Способ получения имидазолов

,05.7 ,02.7 (3 з) И оаудврствениын номит Совета тйиниотрав ССС по делом изобретенийи открытий вейцария етень Ме 43 (53) УДК547,781,2 31 ия,20.03,76 (088.8) 5.11.7 Бал(45) Дата опубликования описан Иностране(72) Автор изобретеви тсо Ильвеспээ(Финляндия) Иностранная фир 4 Циба-Гейги АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛО Ф, илислучае тиэ цил,л или формиетствуюшем миюшем слустности оответст лгруппа в бой группу Фгд 1 равен Й ве йо 1 где к - водороий алкил; ли ни к - водгруппа,иэший алкил утро В -водород2алкил), (ни алкил), (ни ий 20 й алки ий Под низшимиследует понимататомов углерода ши ший алк иэши ил ти аминод или се кисл атомов углерода 3 кидом изш тся, например л прямолиней этил, н-пропил, изо(43) Опубликовано Изобретение относится к,способу получения новых имидаэолов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Основанный на известной реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения в ряду имидаэола способ позволяет получать соединения со свойствами, которые обеспечивают им широкое применение,Описывается получение соединений обшей формулы 1 Т 3 -кил, окси .(ни )-оксл-(низ)-сульфонил-(низший алкил а; одород, низший алкин, оксилкильными остаткамиостатки, имеющие до 7предпочтительно до 4ный или разветвленный, связанный в любом положении бутил, пентил, гексил,гептил или пгедпочтительно метил.Окс-(низшим алкилом) является, например, один иэ указанных низших алкилов,1имеющий оксигруппунапример оксиметил,2-окси-н-пропил, 3-окси-н-пропьл или2-оксиатил, причем могут быть и другиеоксигруппы, например 2,3-диокси-н-пропил,Низшим алкокси-(низшим алкилом) является, в частности, один из указанныхнизших алкилов, имеющий нИзшую алкоксигруппу, причем низшая алкильная частьимеет упомянутые значения, например 2- бметокси-н-пропил, 3-метокси-н-пропилили 2-этоксиатил, 2-метоксиэтил или метоксиметил,Низшим аЛкнлсульфонил( низшим алкилом) является, например, один иэ указанных низших алкилов, имеющий сульфонилгруппу, где низшая алкильная часть имеетупомянутые значения, как метилсульфонилметил, этилсульфонилметил, мзтилсульфонилатил пропилсульфонилметнл пропил- Исульфонилэтил, пропилсульфонилпропил илиэтилсульфонилэтил, в частности 2-этилс ульф онилэтил,Амино- (низшим алкилом) Р является, например, один из указанных низших ЗОалкилов, имеющий аминогруппу, в частности третичную аминогруппу,Третичной аминогруппой является, например, д -(низший алкил) амино-, напримердиметилвмино-, й- метил- ч-этиламино-, диэтиламино-, ди- н-пропиламиноили ди-н-бутиламиногруппа, или низшаяалкиленаминогруппа, причем низшая алкильная часть может быть прервана игетероатомами, такими как оксаалкилена- ,4 Омино-, тиаалкиленамино- или азаалкилаиминогруппв, например, пирролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 2,6-днаметилтиоморфолино, пипераэино, й, -метилпиперазино или И -( /3 -оксиатил)-пипера бзино. Согласно этому амино-(низший алкил),например диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-диметиламиноатил, пирролидинометил, "-пирролидиноэтил, 3-пирролидинопропил, пиперидинонйил, морфолинометил, бО2-морфолиноатил, тиоморфолинометил, пипе-а(раэинометил, 2-пиперазиноатил, И -ме 1тилпиперазинометил, 3 - (-метилпипе 1разино)-пропил и М -( Я -оксиэтил)-пипераэинометил. ббЕсли в остатке 12-имидазолилгруппаЪзамещена амино - (низший алкил) группойи положении 1, то амино-(низший алкил)группа Р имеет такие же значения, каки "., и может, кроме того, обозначать 604 еше вторичную аминогруппу. Амино-(низ - ший алкил)группа Й может также быть вторичной амино-.( низший алкил) группой.Вторичные амино-(низший алкил)группы представляют собой, например, моно- (низший алкил)-амино-(низший алкил) группы, как 2 - метиламиноэтил или 2- этиламино атил,Во всех указанных остатках Й в амино-(низший анкил) группе аминогруппа отделена от имидазольного ядра минимум (и предпочтительно) двумя атомами углерода.Ацил - это, например, алканоил,-в частности низший алканоил, как пропионил, бутирил или ацетил и формил.Низший алкилен - это разветвленный или, в частности, прямолинейный низший алкилен, например, с 2 - 4 атомами углерода в алкиленовой цепи, как 1,2-пропилеи, 1,2-бутилен, 1,2-пентилеи, 1,2- гексилен, 2-метил,2-пропилеи, 2,3-бутилен, 1,3-бутилен, 1,3-пропилеи, 1,4- бутилен или 1,2-этилен.Из всех соединений, описываемых фор мулой 1, наиболее предпочтительными являются 1-ацетил-с ксо- 1 1-метил-нитроимидаэолил-( 2 -тетрагидроимидаэол, 1-формил-оксо-1-метил- нитроимидазолил-(2 -тетрагидроимидазол, 2-оксо- 1-метил-нитроимидаэолил -( 2) тетрагидроиМидазол, 1-ацетил- тиоксо- 1-метил-цитрон мид азолил- (2)1-тетрагидроимидаэол и 1,3-ди- метил-нитроимидаэолил-( 2 )1 -2-оксотетагидроимидаэол, особенно 2-оксо- 1-метил-нитроимида=олил( 2 Ц -тетрагидроимидазол и 1,3-ди- -метил- нитроимидазолил-(2)1 -2-оксотетрагидроимидаэол.Согласно изобретению соединения формулы 1 получают путем взаимодествия мидазола формулы 2 О й ю ХФгде х 1 и 1 2 имеют указанные, эначен я и Х - реакционно-способная оксигрупп , ацилированная органической или неорг нической кислотой (в частност,. Х обозы чает хлор, бром или йод), свободная илн э ерифицированная в простой эфир меркапт группа и.ш оксигруппа, аммониеваягруппа или сульфонильетая груттпа, с соединением формулы 3Нйм-,фа где 1 и ет имеют укаэанные значения. 0Реакционно-способной этерифицированной в сложный эфир оксигруппой Х является, в частности, этерифицированная в слояный эфир сильной неорганической или органической кислотой (прежде всего галоидводородной кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной или йодистоводородной кислотами, далее сернойили органической сульфоновой кислотой,например ароматической сульфоновой кислотой, в частности бенэолсульфоновой,ц-бром-бензолсульфоновой или В -толуолсульфоновой кислотами, или алифатическойсул фоновой кислотой, такой как алкансульфоновая кислота, например метансуль- Ифоновой или этансульфоновой кислотами)гидроксильная группа, Так, Х обозначает,в частности, хлор, бром или чод.Реакционно-способной этерифицированнойв простой эфир оксигруппой является, вчастности, этерифицированная в простойэфир ароматическим или алифатическим,прежде всего низшим алифатическим,спиртом гидроксильная группа, напримерзамешенная в соответствующем случаефеноксигруппа или алкоксиг руппа, преждевсего низшая алкоксигруппа, особеннометокси- и".и этокси-группа,Этерифицированной в простой эфирмеркаптогруппой является, например, замещенная в соответствующем случае фенилмеркапто- или бензилмеркаптогруппа или,в частности, низшая алк.елмеркаптогруппа,как этил- или метилмеркаптогруппа,Аммониевой группой является, в частности, четвертичная аммониевая группа,прежде всего три-низшая алкиламмониеваягруппа, например триметил- или триэтиламмониевая группа или катион ароматического основания азота, например пири- фдиниевая или хинолиниегая группа.оСульфонильной группой является, вчастности, производная от органической сульфоновой кислоты, например от ароматической сульфоновой кислоты сульфонильная группа. Так, Х, в частности, обозначает бенэолсульфонил, е 1 -бромбензолсульфонил, й,-толуолсульфонил или метилсульфонил,Взаимодействие соединений формул 2и 3 осуществляют в среде органическогорастворителя (диметилформам яда, днметилсульфоксида ацетонитрала и т,д. в претсутствии конденсационетого средства основного характера (окиси щелочных или пеелочно-замельных металлй, органические основания) или используют соединение формулы 3 в виде егор -металлпроизводного.В качестве основания можно использоватьизбыток соединения формулы 3 в случае,если к не означает водород.Соединение формулы 1 в соответствиис изобретением можно модифицировать,вводя новые или отшепляя имеющиеся заместители,В зависимости от условий реакции ихарактера исходных веществ целевые продукты получают или в виде солей с органическими или неорганическими кислотами,или в свободном состоянии.В зависимости от числа асимметрических атомов углерода и выбора исходных веществ и режимов работы новыесоединения получают в виде смесей рацематов, рацематов или оптических аеттиподов.П р и м е р 1. К суспензии 1,3,0 г 50 е-ного гидрида натрии в50 мл ди,метилформамида пр:ебавляют по каплям в течение 15 мин при передтешееваетииопри 50 С раствор 37,0 г 1-ацетнл- имидаэолидинона в 300 мл диметилформамида. Затем прибавляют 59,3 г 1-метил-деетилсульфонил-нитроимидазола в 250 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 часа при 100 С.После охлаждения фильтруют реакционную смесь и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 500 мл этиленхлорида и встряхивают 5 ра т со 100 мл воды.Экстракт этиленхлорида сушат сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на 1,5 кг сиикагеля. Элюируют хлороформом, собирая фракции от 750 до 1000 мл. Фракции 13-33 объединяют и упаривают, Остаток растирают с 50 мл метанола, отса сывают на фильтре, промывают метанолом и сушат. После перекристаллизациииэ 30 мл 2-этоксиэтанола получают 1-ацетил-оксо- 1-метил-нитро.тмидазолил) -тетрагидроимидазол с т.пл. 157- 158 С,Остающийся от хроматографии остаток растирают со 100 мл хлороформа, отсасывают на фильтре и перекристаллиэовывают иэ 80 мл ацетонитрила. Получают 1,3-ди-метил-нитроимидазолил-(2 Д49 чП р и м е р 6. 0,42 г 2-оксо-метип-нитроимидаэолип-(2 Ц -тетрагидроимидвзопа нагревают с 10 О мпмуравьиной кислоты и 3,5 мп ангидрида п ф уксусной киспоты в течение 10 час с обратным холодильником. После этого упаривают реакционную смесь досуха а остаток сушат в течение ночи. Поспе двукратной перекристаппизации из небольшого ко 4" пичества 2-этоксиэтанопа получают 1-фюрмип-оксо-(2 ъ-метип-нитроимидазопип)1 -тетрагидроимидвэоп; тлп. 181182П р и м е р 7, 1,5 г 2-о.о- (1 ЬОл етип-нитроимидвзопип-(2 )-тетрвгидроимидазопа и 20 мп ангидрида пропионовой кислоты нагревают в течение 1 часадо кипения. После этого упвриввют реакционную смесь досуха и остаток перекрис 55таппизовыввют из 12 мл изопропанопв.Получают 1-пропионил-оксо-1-летип-нитроимидвзопип-(2 )1 тетрвгидроилидаозоп; т.лл. 144-145 С,Лнапогично предыдушим при" ервл 1 мож 60т- но получить 1-трилетилапетип-оксо-2-оксотетрагидроимидаэоп; т. пп, 2 1 1- 212 С, Полученный при растирании в хпороформе маточный раствор упаривают и остаток хроматографируют. Иэ фракций 38-47 поспе перекристаппиэвции из 125 мп ацетонитрипа попучают еше 1,3-ди- -метип-нитроимидвзопип-(2)1 -2-оксотето рагидроимидаэоп; т.пп, 211-212,С,П р и м е р 2. 13;9 г 1-ацетип- -оксо- (1-метип-нитроимидазопип- -(2 Н-тетрагидроимидвэоп в ЗОО мп 2 н. серной кислоты нагревают " час с обратным хоподипьником. Охлаждают реакционную смесь льдом и прибавпяют го порциям 60 мп 10 н. раствора едкого натра. Щелочную реакционную смесь доводят до рН 4-5 при помоши педяной уксусной кислоты. Выкристаллизовавшийся желтый продукт отсасывают на фильтре, промывают водой и сушат. Попучают 2-оксо- (1-л 1 етип-нитроилщдаэопип-(2 Н -тетрао гидроимидазоп; т.пп. 203-205 С (спабое разпожение).П р и м е р 3, К суспензии 9,6 г 50 о-ного гидрида натрия в 120 мп диметипформамидв прибавляют по каплям в теочение 1 часа при 50 С раствор 28,8 г 1-вцетипимидазопидин-тиона в 180 мп диметипформамида, Перемешивают реакциоонную смесь при 50 С в течение 1 часа и прибавляют по квппям раствор 41,0 г 1-метип-метипсупьфонип-нитроимидазола в 180 мл диметипформамида в твчение 15 мин. Перемешивают еше в теочение 1 часа при 100 . Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 400 мп этипенхпоридв .и встряхивают пять раз с 75 мп воды. Экстракт этипенхпорида сушат сульфатом магния, фильтруют и фипьтрат упариввют. Остаток растирают с 60 м метанола, отсасывают на фипьтре и перекриствппиэовывают иэ 150 мп, а потом из 100 мп ацетонитрипа, После повторной перекристаппизвции из 40 мп 2-метоксиэтанопа попучают 1-ацетип-тиоксо- ( 1-метип-нитроимидвзопип-(2 Ц -тетрао гидроимидаэоп; т.пп, 183-184 С (с раэпожением) .П о и м е р 4, К суспензии 2,4 го50%-ного гидрида натрия в 30 мп диметипформамида прибавляют по каплям зао 20 мин при перемешиввнии при 50 С рвст вор 4,3 г этипенмочевины в 60 мп диметипформамидв, Затем прибавляют 10,3 г 1-метип-ме гипсупьфонип-нитроимидвэола, растворенного в 40 мп дчлетипформамидв, и перемешивают еше в течение 1очаса при 100 С. После охпаждения фипьт руь-т реакционную смесь через дицтомовую землю и фильтрат упвриввют. Остаток рас воняют в 100 мп этипенхпоридв и встряхивают пять раз с 30 мп воды. Экстрактэтипенхпоридв сушат безводным сульфатоммагния, фипьтруют и упариввют. Остатокхромвтографируют на 300 г сипиквгеля.Эпюируют хлороформом, Фракции ск 0,25(хпороформ-метвноп 9:1) объединяют иперекриствппизовывают иэ 40 мп вцетонитрипа. Получают 1,3-ди-метип- 9 нитроимидазопип-(Н -2-оксотетрвгидрооимидаэоп; т.пп. 211-212 С.П ример 5, Ксуспенэии 4,8 г 50%-ногогидрида натрия в 50 мп диметипформвмида прибавпяют по каплям в течение 30 мино5 при перемешивании при 50 С раствор21,1 г 2-оксо- 1-метип-нитроимидазопип-(2 И-тетрагидроимидаэопа в 200 мпдиметипформамида. Затем прибавляют20,5 г 1-метип-метипсупьфонип-нит роимидвзопа, растворенного в 100 мп диметипформвмида, и перемешивают еше вов течение 1 часа при 100 С, Реакционную смесь упаривают, остаток растворяютв 500 мп этипенхпорида и встряхиваютпять раэ со 100 мп воды. Экстракт этипенхлорида сушат безводным сульфатоммагния, фильтруют и фипьтрат упвривают.Остаток хроматографируют на 500 г сипикагепя. Эпюируют хлороформом. фракциис)1 0 1 (хлороформ-ацетон 4:1) объединя 1ют и перекристаппиэовывают из 95 мпацетонитрипа. Получают 1, 3-ди- -метип-нитроимидазопип-(2 ц -2-оксотетрагидороимидазоп; т,пп. 211-212 С. М493068 10 15 где к и И имеют укаэанные значения,с последующим выделением целевогопродукта в виде рацемата или в оптически активной форме, или в виде соли с органическими и неорганическими кислотами.Приоритет по признакам:03. 05.71 ппиД- водород или низший алкил;Ц- водород, низший алкил, окси-(низший алкил), (низший алкил)-окси-(низшийалкил);40 Рз - кислород или сера;Р - водород, низший алкил, окси-(низший алкил), (низший алкил)-окси-(низшийалкил), амино-(низший алкил), ацил;Х - реакционнослособная этерифицирован 46 яая оксигруппа,03,11.71 приИ (низший алкил) сульфонил (низшийцкил), амико(низший алкил)Н.1 - эамещенная 2-имидазолилгруппа;50 08.02.72 приР - формил;Х-реакционноспособная этерифицированнаяв простой эфир оксигруппа, свободная илиэтерифицированная в простой эфир меркап 35 тогруппа, аммониевая группа или сульфонилгруппа. и л; ил), (низ(ниэший ) или амиокси-(ниэси-(низший адил, напзамещенная мидазолилНИИПИ Заказ 72 Тираж 576 филиал Г/Г 1 П "Патент", г. Ужго Подписно д, ул. Гагарина, 1011-метил-нитроимидазолил-(2 Ц -тетрагидроимидаэол, 1-метил-оксо- 11-метил-нитроимидазолил-(2 )1 -тетрагидроимидаэол, 1-метил-оксо-(1-метил -5-нитроимидазолил-(2 Я -тетрагидроимидазол, 1-оксиметилоксо- Ц-метил- -5-нитроимидазолил-(2 Н -тетрагидроимидаэол и 1-(2-оксиэтил)-2-оксо-(1-метил- -5-нитроимидазолил-(2)1 -тетрагидроимидазол.П р и м е р 8. К суспенэии 2,4 г 50%-ного гидрида натрия в 50 мл диме тилформамида прибавляют по каплям в теочение 30 мин при 20-30 С и перемешивании раствор 8,3 г 1 -11-метилимидаэолил-(2-2-оксо-тетрагидроимидазола в 75 мл диметилформамида. Перемешиваоют 1 час при 20-30 С, прибавляют 10,3 г 1-метил-бром-нитроимидаэола, растворенного в 50 мл диметилформамида, ио . перемешивают еше 1 час при 70-80 С. Затем реакционную смесь суспендируют в 100 мл воды, отсасывают на фильтре и промывают водой. Полученный сырой продукт дает после двукратной перекристаллизации из н-бутанола чистый 1- П-метилимидаэолил-(2)1-2-оксо-11-метилФ-нитроимидаэолил-(2)1-тетрагидроимидазол; т.пл. 218-221 С,Предмет изобретения Способ получения имидазолов формулы 1 4где -водород или рчзший алЯ - водород,низший алкил, окси-(низший алший алкил)-окси-(низший алкил,алкил)-сульфонил-(низший алкино-(низший алкил);к - кислород или сера;К- водород, низший алкил,ший алкил), (низший алкил)-окалкил), амино-(низший алкил),Юример ацетил или формил, илив соответствующем случае 2-игруппа,или их солей с неорганически 1 и илиганическими кислотами, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что имидазол формулы 2 2где Я 1 и к имеют указанные значения и Х представляет реакционноспособную ацилированную органической или неорганической кислотой оксигруппу, реакционноспособ,ную этерифицированную в простой эфир оксигруппу, свободную или этерифицированную в простой эфир меркаптогруппу, аммониевую группу, сульфонилгруппу или галоген,подвергают взаимодействию с соединением формулы 3