Способ получения 1-алкил-7-метил-4-оксо-1, 4дигидро-1, 8 нафтиридин-3-карбоновых кислот

(61),оно. интельиы л7 Э 471/О 2,7 ян 3) Приоритет оаудврственный номнтетСовете Мнннс 1 ров СЫРоо делам нэабретеннйн отнрьинйУД 1 547,834.2.07(088.8 у 5) Дата оиубл ИностранцыИштван Хермец, Лелле Вашвари, Агнеш Хорватттли и Аттила Манди) Авторы изобретен лтан МесарошПетер Иностранное предприятие Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термек) Заявитель ьяра РТ СПОСОБ ПОЛУ 1,4 - ДИГ АЛКИЛ - 7 - МЕТИ НАФТИРИДИННИЯ 1РО -1,8КИСЛО 4 - ОКСО- КАРБОНОВЫХ в том, что соединен заключающ формулы 1 г А(йц оследуюоксо - О идро " где Й СН,) - СН,лоалкил,Сфп - СЙоалкил,ческое коэот или т водор -(сф водор (С(ц, гетр трети па, анион одци или2- цикоциклчный ил льцо, с риалкил держаще аминогр ергап редпочтительсредств Вочных средств дроокиси щелий или едмельных меь кальция),карбонаты вляют и лочных ющих щел ваны ги дкий ка лочноэ дрооки кже их О Изобретение относится к улучшенному способу получения 1 - алкил - 7 - метил4 - оксо - 1,4 - дигидро - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбоновых кислот, которые находят применение в медицине.Известен способ получения 1 " алкил - 7 - метил - 4 - оксо - 1,4 - дигилро - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбоновых кислот алкилированием с п щим гидролизом 7 - метил - 4 .3 - алкоксикарбонил - 1,4 - диг 1,8 - нафтиридина.По известному способу выход продукта в результате алкилирования невысокий (27-66) и условия реакции сложные.бЦелью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Для достижения этой цели предлагается способ получения 1 алкил - 7 - метил - 4 - оксо - 1,4 - 20 дигидро - 1,8 - нафтиридина - 3 - кар" боновых кислот общей формулы 1 галогенводородной кислоты,п,п, р - целые числа 0 - 5ют гидролизу.Гидролиэ осущестно в присутствии щекачестве гидролиэумогут быть использолочных (например, екий натрий), или ще еталлов (например ги сили аммони я, или таГидролиз можно также осуществлять внейтральной И 11 ьь гккслой среде,ГИДР 017 ИЭ, кроме ТОГО, мО 5 КНО Осуьрествлять в воднойреле в присутствиитриалкиламкна, С этой целью можно кс 8пользовать низшие триалкиламины, например триметиламин, илк,что 71 елесообразнее, триэткламкн.В соответствии с предпоьтитель нойфорьлой осуществления изобретения соединение общей формулы 1 обрабатываютводно-спиртовым, предпо ьтктельно этанольным раствором едкого патра или едкого калия, Гидролкз можно вести при20-150 предпочтительно 80-120 С,с18Соединение Формулы 1 можно осадитьподкислением реак;гионной смеси, предпочтительно добавлением кислоты, Дляэтой цели могут быть использованы неорганические кислоты, например солянаякислота, или органические, в частности уксусная, муравьиная кислота и т,п,В исходных соединениях ФормулыУ представляет собой предпочтительнопиридиновое, хинолиновое кли алкилзамещенное пиридиноное кольцо, например пиколиновое, но означает также ихинальдиновое, лепидиновое илк другоенизшее алкилзамещенное пиридиновоекольцо. У может также предстанлььтьтриалкиламиногруппу (например, тримеил-, триэтил-, тркпропыл-, 1 Рииэопропиламиногруппу и т.д,), Анион исходного материала может быть галогенидом, например йодидом, бромидом илихлоридоьл, или сульфатом, Фосфатом,перхлоратом и т,д.ккльныеют алкилы с прямой или разветвленнойцепью с 1-6 углеродными атомами, например метил, этил, н.пропил, кзопропил, изобутил и т,д,Под термином алкил 7 ьодразумеваютсн - (СЩ,-СН, например метил,эткл, ы.пропйл, под термином цкклоалкил подРазУмевается в (СН)рцкклоалкил, например циклопентил,цыьслогексил, цкклогексилметил и т.В этих формулахььь,ь 7,р представляютцелые числа 0-5. Циклоалкильная группа может содержать 3-6 углеродных атомов. 51 рил может иметь один или больше заместителей, например галоген,алкил или алкокси. Под термином аралкил подразумевается - (Сф,ь - арил,например бензил, фенилэтил,В качестве исходных соединении Формулы 11 могут быть использованы предпочтительно следующие соединения:Йодистый 1 - этил - 7 - метил - 4 БОоксо - 1,4 - дигидро - 1,8 - нафткридин - 3 - карбонил - метилметилпиридиний),йодистый 1 - этил - 7 - метил - 4" оксо - 1,4 - дигкдро " 1,8 - нафтири-б 5 дин - 3 - карбонил - (77 ропилметилпиридиний),Йодистый 1 - зть 711 - 7 - метилоксо - 1,4 - дигкдро - 1,8 - нафтиридкн - 3 - карбонил - (фенилметилпиридкний),Йодистый 1 - эткл - 7 - метил - 4--зтил - 7 - метил - 3 - пропконкл - 4 оксо - 14 - дигидро - 1,8 - нафткридина, 10 мл пиридина и 1,7 г йодаперемешивают при 100 С, затем реакционную смесь упаривают под вакуумом.Полученный 1 - этил - 7 - метил - 4-оксо - 1,4 - дигидро - 1,8 - нафтиркдин - 3 - карбонкл (метилметклпиридиний) - йодид смешивают с 25 мл 10 Ъ-ного раствора едкого натра и нагреваютдо кипения. Образовавшийся прозрачныйраствор охлакцают, экстрагируют хлороФормом, оснетляют активированным углем и Фильтруют., Фкьгьтрат подкксляютсол 57 нОй кислотОЙВыпавшие кгристаллыотфильтровывают и г:Ромызают водой, Получают 1 - этил - 7 - метил - 4 - оксо - 7,4 " диГидро - 18 - ььаюткркдин - 3 - карбоновую кислоту, т,пл,224-226"С,П р и м е р 2, Смесь 1,29 г 1-оксо - 1,4 - дигидро - 1,8 - нафтиридина, 10 мл кзохкнолкна и 1,27 г йода перемешивают при 1005 С, после чего реакционную смесь угьарквают под ва.куумом. Полученный 1 - этил - 7 - метил - 4 - ОксО - 1,4 - ДиГидро - 1 р 8-нафтиридин - 3 - карбонкл - (зтклметилизохинолинкй) - йолид смешивают с25 мл 10%-77 ого раствора едкого патраи нагревают до кипения. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают. экстРагируют хлороформом, осьзетляют акти.виронанным углем и фильтруют. Фильтратподкисляют соляной кислотой, Выпавшиекристаллы отфильтровынают и промываютводой. Получают 1 - эткл - 7 - метил4 - оксо - 1,4 - дкгидро - 1,8 - нафтиРидкн - 3 - карбоновую кислоту, т.ггл.225-2275 С,.месь упдривают под вакуумом. олученный 1 - атил - 7 - метил - 4 - оксо1,4 - дигидро - 1,8 - наФтиридин - 3карбонил - (пропилметилпиколиний)ЙОднд СЛеИВаЮТ С 25 МЛ 10 Г -НОГО раетвора едкого натра и нагреают до кипе Ония, ОбразовавНийся проэрачный раствор.охлаждают) экстраги 1 уют хлороформом,осветляют актвированным углем и рильтруют, Фильтрат подкисляюг соляной кис)ОтойВып а 1 е г 1 и с с)л;ь: о г 11:.г ь гове ВаЮТ И ПР,1 ааЮТ 13 ОДОЙ, ГЕ.:/1. " Ю,этит - 7 - метил - 4 - Оге) - 1 4игДро 8 н 161111боновую кислоту - н ,1 22)"-,",Р и и е р 4 Е-Глесь 1: 2 Оэтил - 7 - метил - 3 " Феа;ет.локсо - 1,4 - дигидро - 118 - еат)- тир.ДЕна 1 0 .л птиц Га7 7 да 1 ерем - ;:,аот пт 1 106)1 С ИГ.:го 1 еакИОНуо смесь угариеот ",ог Й 5 )аКУУЛО,Г 11 Г. Г: ;,.Г- ; г .МСТИЛ -1 Сг8 - цс,тт 1, 11 н ; . с)Г,ство Ох)1 а)даот Г экстра г;1 ук хлоОгормом) Осветтяк акт иви 1 Оввнне 1 муглем:1 4)илье руот,. .1 ьтрат е,тктсляю 1 сОД я ной кисОтойРыпа БИе гр)сталлы ОттЬ 11 т)ОБ всот и пРОг:-,Г Р,"тГ)ЙПотуко.; .1 - : тил " - г.ео 1Оксо - 1,- ,Гги идтто - ), 8 - н- .:ри -ДИН -- КсрбононуЮ КСЛ",т" Ст.пл. 27-228 С, 6 ОП р и м е р 6. С.всь 1,:,8 - еагтерие",:1 а,0 Г 1.1 т сит ина и1 ПОС Е 1;Го всяХОК, Ю СМЕСЬ уПарИдают тгод 1 аТу лом. Полученный 1эт)-:) - 7 - ме-.л - 4 - оксо- 1, 4)11 дрО - 118 На)т:.1)ИДИН - 3 - Карбснл - (П: кл. "аксстГлетилпиридиний)- й Од,л смеь 1 вают с 2 5 мл 1 0- ногорасгяора едкого натра и нагревают докипен.я, Обраэовав Ийся проэрачныйраствор охла)клают, экстрагируют хлороорло"л) ос. етляют активированным углем) 1)ильту . )Н)ьтрат подкисляютСОЛЯНОЙ КИСОТ,. 1 ВЫПаяЕИЕ КРИСтаЛпы 4)иьтруютс промывают водой. Получают 1 - атил - 7 - метил - 4 - оксо-;4 - Д гд- . 1)Р - на)Тиридин - 3 - , оту, с т,пл. 226-228 С,Г-.сь 1 63 х 1.:,; г --- Нарбонилг г н-иг н:,:. - йодид сме- : О РсСТВСРа ЕДДС К:ПЕНИЯ,г .: . Оа г ируот хлорот Гк вированным уг 1 .: т Г ет подкисляюттилпиридиний) - бромид смешивают с25 мл 10-ного раствора едкого натра,после чего смесь нагревают до кипения,Оставшийся раствор охлажчают, экстрагируют хлороформом, экстракт осзетляют и подкисляют соляной кислотой. Выпавшая 1 - зтил - 7 - метил - 4 - оксо - 1,4 - дигидро - 1,8 - нафтиридин-,-3 - карбоновая кислота плавится при225-226 фС.10П р и м е р 10. Смесь 1,69 г 1-дигидро - 1,8 - нафтиридина и 100 млтризтиламина нагревают до кипения,15после чего реакционную смесь упаривают под вакуумом. Полученный 1 - этил- метил - 4 - оксо - 1,4 - дигидро,8 - нафтиридин - 3 - карбонил - (диметнлметилтриэтиламмоний) - бромидсмешивают с 2 э мл 10 Ъ-ного раствораг Иедкого натра, после чего реакционнуюсмесь нагревают до кипения, Растворохлаждают, экстрагируют хлороформом,осветляют активированным углем, подкисляют разбавленной соляной кислотой. 25Отфильтровывают выпавшую 1 - этил7 - метил - 4 - оксо - 1.,4 - дигидро - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбоновую кислоту, промывают водой и сушат,т.пл. 226-227 С,П р и м е р 11, Смесь 2,11 г 7-нафтиридин - 3 - карбонил - (метилметилпиридиний) - йодида, 4,55 г триэтилфосфата, 0,7 г поташа нагревают Зядо кипения. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 10-ный раствор едкого натра и водную реакционную смесьнагревают до кипения. Раствор охлажда зт, экстрагируют активированньпл углем и Фильтруют. Фильтрат подкисляют20-ной соляной кислотой. Выпавшиекристаллы фильтруют, промывают водойи сушат. Полученная 1 - этил - 7метил - 4 - оксо - 1,4 - дигидро - 1,815нафтиридин - 3 - карбоновая кислотаплавится при 225-227 С.П р и и е р 12. 1 г йодистого 1этил - 7 - метил - 4 - оксо - 1,4дигидро - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбоонилметилпиридиния нагревают при темперагуре кипения в 25 мл 4-ного водно"1го раствора едкого натра, Полученныйраствор подкисляют 20-ной соляной кислотьл. Выпавшую 1 - этил - 7 - метил.4 - оксо - 1,4 - дигидро - 1,8 нафтиридин - 3 - карбоновую кислоту отфильтровываютв Выход 0,5 г (97,5) Т.пле226-227 ОСП р и м е р 13, Повторяют описанную в примере 12 процедуру с тем исключением, что гидролиз осуществляютв смеси 25 мл этанола и 25 мл 4-ногораствора едкого натра, Получают 0,5 г1 - зтил - 7 - метил - 4 - оксо - 1,4-дигидро - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбоновой кислоты, Выход 97,5, Т.пл,227-228 О.Полученная таким образом 1 - этил- метил - 4 - оксо - 1,4 - дигидро1,8 - нафтиридин - 3 - карбоновая кис.лота не обнаруживает снижения температуры плавления с аутентичным образцом соединения,П р и м е р 14, Осторожно нагреваютпри температуре кипения 44 г йодистого 1 - этил - 7 - метил - 4 - оксо 1,4 - дигидро - 1,8 - нафтиридин - 3карбонилметилпиридиния, 50 мл воды и2,8 мл триэтиламина. После охлажденияотфильтровывают выпавший осадок. Температура плавления полученной 1-дигидро - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбоновой кислоты 224-225 С.П р и м е р 15, 1 и йолистого 1этил - 7 - метил - 4 - оксо - 1,4дигидро - 1,8 - нафгиридин - 3 - карбонилметил - альфа . пиколиния нагревают при температуре кипения в 25 мл4 Ъ-ного водного раствора едкого натра. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой. Выпавшая 1 - этил - 7-метил - 4 - оксо - 1,4 - дигидро-1 8 - нафтиридин - 3 - карбоьовая кислота плавится при 227-228 О С.П р и м е р 16. 1 г йодистого 1-дигидро - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбонилметилхинолиния нагревают притемпературе кипения в 30 мл 4-ногораствора едкого натра, Реакционнуюсмесь подкисляют соляной кислотой ивыпавшую 1 - этил - 7 - метил - 4.дигидро - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбонилметилизохинолиния нагревают при температуре кипения в 30 мл 4 Ъ-ного раствора едкого натра, Реакционную смесьподкисляют соляной кислотой. Выпавшую1 - этил - 7 - метил - 4 - оксо - 1,4-дигидро - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбоновую кислоту отфильтровывают, Т.пл.228-229 С.Формула изобретения1, Способ получения 1 - алкил - 7 - метил - 4 - оксо - 1,4 - дигидро 1,8 - нафтиридин - 3 - карбоновых кислот общей Форлулы )580838 10 О 11у+ ю3 0 де Ррил иля 3СН,.) -водо - (СН)- водородарил илигетероце третичнуппа,- анион г оержа мина генводородной ки исла 0-5, подвер и лоы,п,п,гают гид- целыеолизу.особ потем,исутстви,1, о т л и ч а ю то гидролиз осуще гидроокиси, карб ийсют в Составитель Г. МосинаТехред Н,Бабурка Ко актор Т. Девятка ар А. Власенко аказ 3861/7 Тираж 553 рственного комите ам изобретений и а, Ж, РаушскаяПодписноеа Совета Министткрытийнаб с д, 4/5 НИИПИ Гасу по д 13035, МосФилиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. П ная,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, соединение формулы 11 йч 1.д, -(СН) -Сп-(СН,.) -циклоалкил,- - (СН - Сн- (СЩ - циклоалкил,иклическое кольцо,ый азот или триалки ната или ораганического амина, например триалкиламина.3. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что для гидролизаиспользуют гидроокись или карбонат аммония, щелочных или щелочноземельныхметаллов, или триэтиламин.4. Способ по пп, 1-3, о т л и ч аю щ и й с я тем, что процесс проводят при 20-150 ф С, предпочтительно при80-120 ф С.Приоритет по признакам:29, 12. 73. при АСцР- этил, 2 - аннан галогенводородной кислоты, У - гетероциклическое кольцо, содержащее1 гтретичный азот, Р - водород, кводород,16.01.74 при Р и й отличны отводорода (по крайней мере одна иэ .групп);.05,12,74 пр У - триалкиламиногруппа.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизами1. Патент Великобритании 91000892.кл. С 2 С, опубл. 1961,