340154

ь О П И С А НИ"-Е ИЗОБРЕТЕНИЯ 340354 Сова Советскиа Социалистических РеспубликК,ПАТЕНТУ Зависимый от патент Заявлено 21.Х 1970 ( 1486910/23-4 М. Кл. С 07 с 61/32 С 07 с 69/74873603, 8, США риоритет 03, 04,И 11,190 публиковано 1.1969,60 24 Х,19 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР(088,8) Дата опубли исания 7,1 Х.1972 ния вторыобретения Иностранцы Фрэнк Гаррис Линкольн мл. и Джон Эдвард ПайкЗаявитель Иностранная фирма Дзе Апджон Компани(Соединенные Штаты Америк СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ 9 а-ГИДРОКСИКИСЛОТ ИЛИ ИХ ЭФИРО,х- с- с 12-г-сн,-сн,1 д) ть 1- О Й / ,О-йй),аналогов прос чески активнь ксикислот ил пения находят кологии.Известен с тивных или р или их эфиров ее зеркально особ получения оптическими акцемических 9 а-гидрокси кислот , соответствующих формуле или у отображению.Н 0 ению, где Х, т, 2 чения, А - алкил енил; фенил заме- томами фтора или лом атомов углес числом атомов род или % (А)з, , если К 4 - алкил последующим гидом продуктов восображ е зна да, ф умя а с чис ломводо алкил да с ри эт или име с 1 Н 2-У-(СН 2)- С -ОК 2-г Х - С - Н О де Х- тра - Н 2 емому способу кислоту Е) или эфир проста- вращают в силовые проприемами.бе гидроксильные групся в группы 0 - 51(А) ъ ния этого используется о силилирующего агенестных способов, Необе агенты, используемые СН - СН, 2 С К 4 - водород или алк рода, путем восстано ных или рацемическ При этом получают с С целью пренмущес мера Га предлагают в том, что восстановл ски активные или р соответствующие форранс-СН=СН; т и 2 - нс-СН = СН - ; т - иис- СН, - , цис-СН=СН - ; ил с 1 - 4 атомами угле вления оптически активих простагландинов Е. месь изомеров Ра и 1 р, твенного получения изоспособ, заключающийся 25 ению подвергают оптичеацемические соединения муле ее зеркальному отют указанные выш- 4 атомами углерощенный одним или двхлором, или алкиломрода 1 - 4 или аралкиуглерода- 12, Кт -если К 4 - Н, или Кт -с 1 - 4 атомами углероролизом, полученных пстановления,Согласно предлагапростогландина Е(ПГгландина Е(ПГЕ) преизводные известнымиВследствие этого опы ПГЕ, превращаютпричем для достижедостаточное количествта с применением извходи мые си лили р у ющдля этих целей либо известны, либо могут быть приготовлены известными способами.1 В случае, если реагирующим веществом является кислота ПГЕ, излишек силилирующего агента и увеличение времени обработки также превращает группу - СООН в - СОО - 51(А) з Однако этерификация группы - СООН кислоты ПГЕ, - СОО - Я(А)з необязательна.Дисилилированные или трисилилированные промежуточные продукты ПГЕ, а также дисилилированные промежуточные продукты ПГЕ восстанавливаются с получением соответствующих силилированных промежуточных соединений ПГЕ. Это восстановление выполняется путем применения известных способов, служащих восстановлению карбопильной группы кольца известных соединений типа ПГЕ.В качестве восстановителей применяют металлические боргидриды, и особенно боргидриды натрия, калия и цинка,Дисилилированные или трисилилированные промежуточные продукты ПГР и дисилилированные промежуточные продукты ПГР гидролизуют с получением соответствующих соединений: кислот ПГР и эфиров ПГР, соответственно. Этот гидролиз производят известным способом, который пригоден для получения из простых или сложных силиловых эфиров спиртов и карбоновых кислот, соответственно.Смесь воды и достаточного количества органического растворителя, смешивающегося с водой для получения однородной гидролизной реакционной смеси, представляет собой пригодную реакционную среду. Добавление органической или неорганической кислоты в качестве катализатора ускоряет гидролиз. Температура частично определяет время, необход 1 имое для гидролиза. При употреблении смеси воды и метанола при 25 С нескольких часов обычно достаточно для гидролиза, а при 0 С гидролиз требует обычно нескольких дней. Находящиеся в смесях кислота или эфир ПГР а отделяют, если нужно, от кислоты или эфира ПГГ р путем употребления известных способов. Для этого отделения пригодны способы, которые применяются для разделения известных смесей кислот и эфиров ПГРа и ПГР Р, полученных путем прямого восстановления карбонильной группы соответствующих кислот или эфиров ПГЕ. Пример 1. Метиловый эфир прасс т а г л а н д и н а Р, (ПГР 2,),Раствор ПГЕ 2 (0,50 г) в 10 мл дихлорметана смешивают с избытком диазометана в растворе диэтилового эфира. После 20 мин стояния при 25 С реакционную смесь выпаривают досухости, и образовавшийся остаток метилового эфира растворяют в 25 мл безводного тетрагидрофурана, Соблюдая предосторожности против проникновения влаги, добавляют гексаметилдисилазан (5 льг) и триметилхлорсилан (1 мл), и образовавшуюся белую мутную жидкость отстаивают при 25 С в течение 16 час, затем смесь выпаривают при65 частями добавляют раствор боргидрида нат. 50 С при понияенном давлении с целью получения из нее масла и твердого остатка. Затем в смесь дважды добавляют бензол(25 мл), после чего ее выпаривают прои пони 5 женном давлении. После этого остаток растворяют в 135 мл метанола и раствор охлаждают до 0 С,Соблюдая предосторожности против проникновения влаги и продолжая охлаждение10 до 0 С, в течение 2 мин добавляют растворборгидрида натрия (0,50 г) в 25 мл метанола при - 5 С.Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 10 мин при 0 С, затем добавляют 2 мл15 ацетона и смесь перемешивают еще в течение10 мин. Добавляют уксусную кислоту (0,8 мл)и смесь выпаривают при пониженном давлении до объема, равного 10 мл. Эту смесь затем разводят 25 лил насыщенного водного ра 20 створа хлористого натрия и разведеннуюсмесь трижды экстрагируют этилацетатом.Смесь этилацетатных экстрактов высушивают и выпархивают. Остаток растворяют в 25 млметанола и раствор разводят 10 мл воды.25 Смесь оставляют стоять при 25 С в течение16 час и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола.Получившийся остаток экстрагируют трижды этилацетатом. Смесь экстрактов высуши 50 вают и выпаривают и остаток хроматографируют на 50 г силикагеля, последовательноэлюируя 250 мл 50/о-ного этилацетатавсмесиизомеров гексана, 250 мл 75%-ного этилацетата в смеси изомеров гексана 75 мл этилаце 35 тата и 250 мл этилацетата, содержащего 10 о/ометанола. Этилацетатные элюаты выпариваютс получением метилового эфира (0,375% ).Элюаты этилацетатметанола выпаривают сполучением смеси метиловых эфиров проста 40 гландина ПГР 2, и ПГР 2 з, содержащего 20%по весу метилового эфира ПГР 2, .Пример 2, Метиловый эфир ПГР 2.Раствор ПГЕ, (16,0 г) в 150 мл дихлорметана, смешивают с излишком диазометана в45 растворе этилацетата, После 10 мин стоянияпрои 25 С к желтому раствору добавляют несколько капель уксусной кислоты для уничтожения избытка диазометана, Получившийсяраствор выпаривают при пониженном давле 50 нии и остаток метилового эфира растворяют в300 мл безводного тетрагидрофурана. Соблюдая предосторожности для защиты от влаги,добавляют гексаметилдисилазан (50 мл) итриметилхлорсилан (10 мл), и получившуюся55 смесь медленно перемешивают при 25 С в течение 20 час. Затем белую мутную жидкостьвыпаривают при 50 С и пониженном давлениидо сиропной консистенции, В сироп дваждыдобавляют безводный бензол (200 мл), каж 60 дый раз выпаривая при пониженном давлении, Затем остаток растворяют в 2500 млпредварительно охлажденного до 5 С метаноола. Получившийся раствор охлаждают до 0 С,Затем в течение 10 мин прн перемешивании5рия (46 г) в 2500 лгг метанола, охлажденного до - 10 С, при повышении температуры реакционной смеси до 10 С, Потом всю смесь перемешивают еще в течение 10 лгин при 10 С, добавляют 50 лл ацетона и еще раз перемешивают в течение 10 лгин, Затем добавляют 75 мл уксусной кислоты и смесь выпаривают при пониженном давлении в температурном интервале от 40 до 50 С до объема, равного 1000 мл. Добавляют воду (200 мл) и смесь перемешивают при 25 С в течение 3 час. Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления метанола. Образовавшийся остаток четырежды экстрагируют этилацетатом. Смесь экстрактов промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сернокислым магнием и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворятот в небольшом количестве бензола и раствор хроматографируют на 1 кг силикагеля, смоченного 50%-ньтм этилацетатом в смеси изомеров гексана последовательно элюируя (А) 5 л 50/,-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, 5 л 75%-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, (С) 2 л этилацетата, (Р) 1 л этилацетата, (Е) 1 л этилацетата, (Р) 10 л этилацетата, (Ст) 1 л этилацетата, (Н) 1 л 10%-ного метанола в этилацетате, и (1) 4 л 100/о-ного метанола в этилацетате, собирая и выпаривая каждый из соответствующих элюатов при пониженном давлении. Остаток элюата Р является метиловым эфиром ПГР,а, (9,67 г). Остаток элюата Е и смесь остатков элюатов Р и 6 отдельно хроматографируют тем же способом с использованием соответственно меньших количеств силикагеля и растворителей, что в совокупности дает добавочные 1,73 г метилового эфира ПГР. Пользуясь способами, описанными в примерах 1 и 2, но вместо метилового эфира ПГЕз употребляя метиловый эфир дигидро-ПГЕ 1, метиловый эфир ПГЕт, метиловый эфир ПГЕз, получают смесь метилового эфира ПГЕ, содержащую больше метилового эфира дигидро - ПГРг метилового эфира ПГРл, и метилового эфира ПГРз, соответственно.Каждый из этих эфиров ПГР, в свою очередь выделяют из смеси восстановленного продукта так, как это описано в примерах 1 и 2. Используя способы, описанные в примерах 1 и 2, но заменяя метиловый эфир ПГЕз на метиловый эфир рацемического дигидро-ПГЕ метиловый эфир рацемического РГЕт, метиловый эфир рацемического ПГЕз, метиловый эфир рацемического ПГЕз, получают смеси метиловых эфиров рацемического ПГР, содержащие больше метилового эфира рацемического дегидро-ПГРтметилового эфира рацемического ПГРгметилового эфира рацемического ПГРз, и метилового эфира рацемического ПГРз., соответственно.Каждый из этих эфиров ПГР, выделяет из смеси восстановленного продукта так, как это описано в примере 1 и 2. Пользуясь способами, описанными в примерах 1 и 2, из этилового, пропилового, бутилового, изобутилового, вторичного бутилового и третичного бутилового эфира дигидро-ПГЕрацемического ди 5 гидро-ПГЕг, ПГЕ 1,рацемического ПГЕг, ПГЕз,рацемического ПГЕз, ПГЕ, и рацемического ПГЕз получают смеси соответствующих эфиров ПГР, содержащие больше эфира ПГР Каждый из этих эфиров ПГР, выделяют из10 смеси восстановленного продукта так, как этоописано в примерах 1 и 2. Используя способы, описанные в примерах 1 и 2, но применяя дитрифенилсилиловые эфиры и дитрибензилсилиловьте эфиры метиловых, этиловых, про пиловьтх, изопропиловых, бутиловых, изобутиловых, вторичных бутиловых и третичных бутиловых эфиров дигидро-ПГЕ 1, ПГЕрацемического ПГЕ ПГЕз, рацемического ПГЕз, ПГЕз и рацемического ПГЕз, получают смеси 20 соответствующих эфиров ПГГ, содержащиебольше эфиров ПГР Каждый из этих эфиров ПГР, выделяют из смеси восстановленного так, как это описано в примерах 1 и 2.Пользуясь способами, описанными в приме рах 1 и 2, но вместо боргидрида натрия применяя боргидрид калия, или боргидрид цинка, или литий- (3-трет-бутокси) -алюминийгпдрид, или триметоксиборгичрид, нли боргидрид лития, или диизобутилалюмннийгидрид, полу чают смеси метиловых эфиров ПГР, содержащие больше метилового эфира ПГРз, который выделяют из смесей восстановленного продукта так, как это описано в примерах 1 и 2.Пример 3.Гексаметилдисилазан (8 лгл) и триметил.хлорсилан (1,6 лгл) добавляют прн 25 С к раствору ПГРз (0,400 г) в 40 лгл тетрагидрофурана, используя азот для предотвращения по падания влаги в раствор. Образующуюсямутную суспензию перемешивают в азотной атмосфере при 25 С в течение 16 час, а затем выпаривают при пониженттом давлении. Остаток дважды растворяют в толуоле, причем по сле каждого растворения раствор выпариваютпри пониженном давлении при 50 С. Затем к раствооу остатка в 105 лгл метанола, защищенному от проникновения влаги и ттмеющему температуру 0 С, в течение 1 тгн добавляют частями раствор бор гидрида натрия (0,40 г) в 20 лгл метанола при 0 С, Получившуюся смесь выдерживают при 0 С в течение 20 лгин. Затем добавляют 2 лгл апетона. После этого добавляют 0,5 лгл уксусной кислоты и метанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток смешивают с 5 лгл воды, смесь подкисляют до рН, равного 2,3 И соляной кислотой, насыптенной хлористым натрием, и четырежды экстрагируют этилацетатом. Смесь 60 экстрактов промывают насыщенным воднымраствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в 10 лгл метанола, Раствор разводят 3 лгл воды, и смесь выдерживают в течение 100 час при 5 С, За тем смесь выпаривают при пониженном дав.55 60 65 ленин, и водный остаток насыщают хлористым натрием и экстрагируют этилацетатом, Экстракт высушивают и выпаривают с образованием остатка, который хроматографируют на 50 г силикагеля, промытого кислотой, последовательно элюируя 250 лл 50%-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, 250 мл 5%-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, 750,яг этилацетата и 500 ял этилацетата, содержащего 5/о метанола, собирая 50 ял фракции после того, как фронт растворителя достигает дна колонны. Фракции с 16 по 28 смешивают и выпаривают с получением 0,289 г ПГР, . Фракцию 29 выпаривают с получением 0,13 г ПГРсодержащего следы ПГРа:, . Фракции с 30 - 34 смешивают и выпа ривают с получением 0,059 г ПГР; содержащегоо около 15 П ГР;,. Пример 4.К раствору ПГР (10,0 г) в 200 лил безводного тетрагидрофураца, перемешивая, добавляют прц 25 С гексаметилдцзилазан 140 лгл) ц затем триметилхлорсилан 110,ял) Затем смесь предохраняют от проникновения влаги и медленно перемешивают при 25 С в течение 16 час, а затем выпаривают ее до сиропной концентрации при пониженном давлении при 50 С, Потом дважды разводят сироп несколькими объемами бензола, выпаривая раствор после каждого разведения при пониженном давлении и 50 С. Полученный остаток растворяют в 1600 лл метанола, предварительно охлажденного до 10 С, сопровождая это добавление энергичным перемешиванием и охлаждением так, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 5 С. В реакционном сосуде поддерживается азотная атмосфера. Полученную смесь перемешивают еще в течение 10 мин. Затем добавляют 30 мл- ацетона и смесь перемешивают еще в течение 10 мин. Потом добавляют 42 юг уксусной кислоты и нейтральный раствор концентрируют при пониженном давлении и 50 С до объема, равного 700 лгл. Добавляют воду 1130 мл) и смесь выдерживают при 25 С в течение 4 час, После этого ее концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола, Получившийся остаток подкисляют до рН, равного 2, 5 Х соляной кислотой, и затем четырежды экстрагируют.Смесь экстрактов дважды промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сернокислым магнием и выдерживают при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве дихлорметана и раствор хроматографируют на 700 г промытого кислотой сели- кагеля, смоченного 50 О/о-ным этилацетатом в смеси изомеров гексана, последовательно элюируя 3500 лгл 50%-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, 700 мл 75 О/о-ного этилового ацетата в смеси изомеров гексана, 3500 лл этилацетата и 3500 мл 5 О/о-ного метанола в смеси изомеров гексана, собирая 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 700,ил фракции. Фракции с 8 - 16 смешивают и выпаривают с получением кристаллического остатка, который перекристаллизируют с получением 1,3 ПГРаМаточный раствор от этой перекристаллизации выпаривают и остаток смешивают с тем остатком, которыи получен путем выпаривания фракций элюатов с 16 до 20. Смешанные остатки хроматографируют ранее описанным способом, употребляя соответственно меньшие количества силикагеля и растворителей с получением добавочных 1,24 г ПГР Пользуясь способами, описанными в примерах 3, 4, но употребляя кислоту дигидро-ПГЕг, кислоту ПГЕг и кислоту Г 1 ГЕз вместо кислоты ПГЕь получают смеси, содержащие больше дигичро-ПГР, ПГРг, и ПГРзсоответственно, и из смесей выделяют каждое из этих ПГР, так, как это описано в примерах 3, 4, Пользуясь способами, описанными в примерах 3, 4, но применяя рацемический дигидро-ПГЕ, рацемический ПГЕг, рацемический ПГЕг и рацемический ПГЕЗ получают смеси рацемических ПГР, содержащие больше рацемического дигидроПГРг., рацемического ПГРг, рацемического ПГГги рацемического ПГРасоответственно.Каждый из этих соединений выделяют из смеси восстановленного продукта так, как это описано в примерах 3, 4, Пользуясь способами, описанными в примерах 3, 4, но готовя простые или сложные три фенилосилиловые эфиры и простые или сложные трибензилсилиловые эфиры дигидро-ПГЕ рацемического ди гидро-ПГЕг, ПГЕрацемического ПГЕ ПГЕ 9, рацемического ПГЕ, ПГЕ и рацемического ПГЕз получают смеси ПГР, содержащие больше соответствующих ПГР, и каждый из них выделяют из смеси восстановленного продукта так, как это описано в примерах 3, 4. Пользуясь способами, описанными в примерах 3, 4, но вместо боргидрида натрия, применяя боргидрид калия, или боргидрид цинка, или литий-трет-бутокси) -алюминийгидрид, или триметоксиборгидрид натрия, или боргидрид лития, или диизобутилгидрид алюминия, получают смеси ПГР., содержащие больше ПГРкоторый выделяют из смесей восстановленного продукта так, как это описано в примерах 3, 4,Предмет изобретенияСпособ получения оптически активных или рацемических 9 а-гидроксикислот или их эфиров соответствующих формулеН 0 Н 0ГНг- У-(ГНг)з- Г -ОЯ 4Х- Г СНг-Ъ- ГН 2- ГНзон й,/,Н 0 Нили ее зеркальному отображению340154 ОСНт - У- (СН 2)- С - ОВ.1 -Х- С- СН 2 2-СН 2-СН 1 А),81- О Н /.Н 0 - Й 1 А) Составитель Антипова Техред Л, Богданова Редактор Л, Новожилова Корректор Е. Миронова Заказ 2862/19 Изд, Ма 1059 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 9где Х - СНаСНв или транс-СН=СН; У и 2 - СНСН= или Х - транс-СН=СН - ; У - г 4 ис- СН=СН - ; 2 - СН СН, - , иис-СН=СН - ; К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, с применением восстановления и выделением целевых продуктов известными приемами, отличающийся тем, что, с целью повышения содержания изомера 1.а, восстановлению подвергают оптически активные или рацемические соединения, соответствующие фор- муле 10или ее зеркальному отображению, где Х, У, 2 имеют указанные выше значения, А - алкил с 1 - 4 атомами углерода, фенил; фенил, замещенный одним или двумя атомами фтора или 5 хлором, или алкилом с числом атомов углерода 1 - 4 или аралкилом с числом атомов углерода 7 - 12; Кт - водород или Я (А) з, если К 4 - это Н или Й 1 - алкил, если К 4 - алкпл с 1 - 4 атомами углерода, с последующим 10 гидролизом получаемых при этом продуктов.