Способ разделения рацемической смеси (цис-1, 2-

О П И С А Н И Е 289597ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента М Заявлено 12 Х.1969 (Ле 1329393/23-4) МПК С 071 9/38 С 071 940Приоритет 15 Х.1968, М 7 амит зобретеиий и открытий пои Соеете Мииистрое ДК 547.341.273,26118/07 (088.8) публиковано 08.Х 1,1970. Бюллетень М 1 за 1971Дата опубликования описания 7.1.1972 Автор зобретения Иностичард ФериненныеИнострансМерк эндоединенные ранецрис ШуманШтаты Америки)ая фирмаКо, ИнкШтаты Америки) РЗаявите СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОЙ СМЕСИ (ЦИС,2 ЭПОКСИПРОПИЛ)-ФОСФОНОВОЙ (-ТИОФОСФОНОВОЙ) КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ НА ЭНАНТИОМЕРЫИзобретение относится кния рацемических смесей наименно разделения на энанний ( (иис,2-эпоксипро(-тиофосфоновой) кислот илформулы способуэнанти тиомеры пил)-фо и их сол разделеомеры, а соединесфоновой ей общей О Х СН - СН - Р - У2 г е г0СН, - СН - СН - Р -где Х - кислород ОК или ХКК 1; 2 -галоид, 5 К, ОК ил ный или незам радикал (алкилид, БК, К, ОН, мещенродныйцикли сера; Ъ - галоОК, 5 К или 1 чКгде К - зауглеводоа ткинн т и 1 ККщенныйалкенил,д Х - кислород, сера;У и 2 - ОН, катион щелочного или щелочноземельного металла, замещенный аммонпй,( - ) (Цис,2- эпоксипропил) - фосфоновая кислота или ее соли, в отличие от (+) (цис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее солей, являются полезными антимикробными средствами, тормозящими рост как грам-поло жительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Это дает возможность использовать ( в )(иис,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту или ее соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования, Эти соединения эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном производстве.Способ разделения рацемической смеси 2(+-) (т(ис,2-эпокси пропил) -фосфоновой (-тио фосфоновой) кислот или их солей на энантиомеры основан на известном способе, заключающемся в том, что на расщепляемый рацемат действуют оптически активным реактивом. Образованные при этом диастереомеры разделяют, а затем каждый из них переводят в энантиомеры подвергаемого расщеплению вещества.Предлагаемый метод разделения рацемической смеси на энантиомеры позволяет выделить из рацемической смеси () (ттис,2- эпоксипропил) -фосфоновой кислоты или ее солей ( - ) (иис,2-эпоксипропил) -фосфоновую кислоту или ее соли, которые являются ценными антибиотиками.Этот способ заключается в том, что производные (+.)(иис,2-эпоксипропил)- фосфоновой (-тпофосфоновой) кислот общей форылылоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, аралкил, гетероциклическая группа); К и К, - водород, подвергают взаимодействию с оптически активным соединением и полученные диастереомеры разделяют с помощью фракционной кристаллизации с последующим РгсреводоР каждого диастереомера и (+) или ( - ) (г 1 ис,2-эпоксипропил) -фосфоновую (-тиофосфоновучо) кислоту или их соль и выделением целевого продукта известными методами,Диастереомеры производных (-+) (цис,2- эпоксипропил) -фосфоновой (-тиофосфоцовой) кислот вышеприведецг ой формулы содеркат оптРИРескР акиный замесел или заместители, которые могут быть получены из оптически активных спиртов, таких как (+)- или ( - ) -а-фенетиловгяй спирт, 1.-2,2-диметил- оксц-фенил,3-диоксан, ( - ) хинин, ( - ) морфин, метил ( - ) -лактат, ( - ) 2-бутанол, ( в ) ментол, диметил ( в )-оксисукцицат, (+) (2,5-октаметцлен,8-диокси) -бецзиловый спирт, ( - ) 4- (р-оксиэтилиден) -метилциклогексан и др.Эти сложные эфиры могут быть получены, например, при реакции соли амина (цис,2- эпоксипропцл)-фосфоцовой кислоты со спиртом в присутствии подходящего дегидратирующего агента, такого как К,М-дициклогексцлкарбодццмид или М,1 Х 1-дизРетцлкарбодицмид, Получающаяся смесь дцастереомеров може быть затем Отделена От реакциОРпой смеси и индивидуальные диастереомеры получены посредством кристаллизации, хроматографии, цонообмецных смол цли посредством СОГДИПЕЦИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ.Ниже приводятся примеры диастерсомсров, имеющих оптически активные амиды,Днами ы: ХМ-бис-+ ) -а-фенетил)- (Р 1 гсс,2-эпоксипропил) -фосфоцовая и Х,Х-бис- (+ ) -а-фецетил - (г 1 ис,2-эпоксипропил) - тио фосфоновая кислоты; Лзяидьп О-бензил-М(+ ) -фенетил- (ггис,2-эпоксипропил) - фосфоновая Я-метил-Х- (+) -фенетил- (ггис,2-эпоксипропил) -дитиофосфоновая 1 Х 1-метил-Х- (+)- -а-фецетил-этил - (ггис,2 - эпоксипропцл)- тиофосфоновая кислоты и др.Диастсреомерами могут быть также оптически активные соли соединений общей формулыО ХГСН, - СН - СН - Р - Г где Х - кислород или сера;г - ОК 2, ЯК 2 ИлИК 2 К 1,Г - ОКз, Кз или МКзКИ где К 2 - Углеводородная группа, заключающая в себе кислотную функцию, способную к образованию солей с основаниями, Кз - водород, Кг или любая гидрокарбильная группа и К; - водород цли углеводородный радикал,Кислотная функция радикала К 2 может быть кислотной группоц или функцией, способной к образованию солей с основаниями,(Р(ис,2-эпоксипропил) -фосфоЛнгРРдриды б 5 особенно с оптически активными основаниями.Примерами таких кислотных функций являются карбокси-группа, сульфоновая, сульфиновая, фосфоновая кислоты, замещенная фосфо 5 новая кислота ц подобные, Примерами веществ, имеющих кислотную функцию, могутбыть О,О-карбоксцметил-(иис,2-эпоксипропил)-фосфонат; О-гг-сульфофенил, водород(цис,2-эпоксипропил)-фосфонат, бис-(2-суль 10 фоэтил)-(асс,2 - эпоксипропил) - фосфонат,бензил,2 - дикарбоксиэтил-(иис,2 - эпоксипропил)-фосфонат или их соли. Таким образом эти соединения могут реагировать с оптически активными основаниями, образуя соот 15 ветствующие диастереомеры, которые могутбыть затем разделены, например, кристаллизацией по фракциям из подходящих растворителей, таких как низшие алканолы или смеситаких спиртов с другими растворителями, на 20 пример водоц.Применяемыми Основаниями могут быть основания, содержащие азот или их кислотныесоли, такие как ( - ) хинин, ( - ) бруцин, (+)а-фенетиламин, ( - ) а-фенетиламин; 1.- (+)25 лизин, 1.-( - ) тирозцнгидразид, (+) кобальтовый трис-(этилендРРамин) -трийодцд, ( - )ментиламиц, 1.-(+) аргинин, (2,2)-2-амицопарациклофац (+) метилаллилфенилбензиламмоццйбромид, ( - ) метцлаллцлфецилбензил 30 аммоцийбромид, 2,5- (октаметилен,8-диокси)- анцлцц, Д-хлор,4,6-трРгметил-бром-г 1 ис-цицнамоцлгидразид, ( - ) 4- (р-азминоэтилРРден) -метилциклогексап, З-ахРино-гг-фецилен-деканон,(+), ( - ) метилэтилфенацилсульфоний бро.50 мид, (+) метилфенилсульфоксцд и ( - ) метилфенилсульфоксид,Такие кислотнозамец;енные слогкные эфиры,тцоэфиры и амиды могут быть получены изангидридов (ггис,2-эпоксцпропил) -фосфоно 55 вой кислоты при взаимодействии с сильнымикислотами: галоидводородными; серной, сульфиновой, сульфоноьой, фосфоновой, фосфорной, фосфиновой; полцгалоидкарбоксильнымцили другими замегценными кислотами с элек 60 трооттягивающРгмРР или элсктроотрицательными атомами или группами (галоген, сульфо,сульфонил, сульфицил, нитро, карбонил), приреакции со спиртами, тиоспиртами или аминами.новой кислоты могут быть получены при использовании дегидратирующих агентов, таких как карбамиды или ангидриды сильных кислот (трехокись серы, пентаокись фосфора, ангидрида трифторуксусной кислоты).Сложные эфиры могут бьгть получены из солей металлов (иис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты; солей щелочных, щелочцоземельных и переходных металлов и сложных эфиров сильных кислот.Производные замешенной кцслоты могут быть получены из (1 ггс,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты или игелочных солей ее путем конденсации со спиртами, тцоспцртамц или аминами, которые также носят кислотцуго группу или группу, легко превращающуЕося в кислоту. Дегидратируюцгие агенты, такие как карбодиимиды, ангидриды сильных кислот (трехокись серы, пятцокись фосфора, трифторуксусный ангидрид) и другие, катализаторы реакции этерификациц или катализаторы, нужные для образованя амидов, были и ранее известны и использовались в этом методе.Диастереомерные сложные эфиры илц амиды (ггис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, где сложный эфир или амид имеет кислотную функце 1 О, иле ОВОбодную, иле 1 В Виде соли, могут быть превращены в нужные производные (ггис,2-эпоксеЕпропил) -фосфоцовой кислоты, такие как соли, путем гидролиза с водой, с растворами едкого натра, цлц кислоты, при облучении различными видамц света или при обработке металлическими катализа торами в атмосфере водорода.Кроме того, другимц производцыми диастереомеров (ггис,2-эпокснпропегл) -фосфоновой кислоты, которые могут быть разделен 1, являются соединения оптически активных солейформулы где Х - кислород цли сера;- Ой 1, й,. й,й,;Х - ОК;,; 5 К илц ХККЕ, где Я. - группа. включающая в себя основную фуцкцио, способную к образованию солей с оптически активными кислотами; 1(;, - водород, К.Е и Е - водород или углеводородная группа,Примерами соединений, имеющих осцовную функцию, являются бис-аминоэтил- (иис.2- эпоксипропил) -фосфоцат, 3-аминопропилбензил- (гис,2-эпоксегпропЕл) -фосфоиат, амегд К,К-бис - (2-амицоэтил) - (ггггс - 1,2-эпоксипропил) -фосфоновая кислота; О,О-бис-(4-аминобензил) - (ггис,2-эпоксипропил) - фосфонат и дитиоэфир 85-бис- (4-амицофенил) - (11 с,2- эпоксипропил) -фосфоновая кислота. Таким образом, эти основные производные могут реагировать с оптически активной кислотой, образуя диастереомерпые соли, которые могут быть разделены путем кристаллизации по фракциям из подходящих растворителей, та 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ких как низшие алканолы, особенно метанол, этанол, пропанол, цзопропанол, смеси воды ц этих спиртов, или смесец с другцгц подходящими растворителями. ЛОжно применять такие оптически активные кислоты, как винная, глюконовая, манцоновая, молочная, яблочная, клютамицовая, 11 гдальная, сахарная, триоксиглутаровая, гулоцовая, алании, серии, вали И ДР.Рацемцческая (иис,2-эпоксипропцл) -фосфоновая кислота и ее соли могут бь:ть получены гдрогепцзаццей 1-пропцшЛфосфоновои кислоты, а затем эпоксцдцрованцсм полученной (цис-пропенцл) -фосфоцовой кислоты.Натрцевуо соль 1-проппцглфосфоновой кислоты (1,2 г, 0,1 л.оль) ра(творяют в 30 лгл воды, содержащей 1,67 .1 л пиперцдцна, 83 г ацетата цинка и 0,3 г никеля Ренея, и смесь гцдрогепцзцруют. Олин эквивалент водорода поглощается в течение 1 (гс.Катализатор отфильтровывают, фильтрат пропуска:От с 1 Рз колонку, содержащу 10 10 г смолы Рауе 1(св форме Н+, и колонку промывают водой. СоедццецньЕе элюаты нейтрализуют до рН 5,5 гцдратом окиси цатрця ц г;осле удалешя воды В вакууме получают мопонатрцевую соль цис-пропенилфосфоцовой кислоты В Виде амо 1ИОГО Остатка.0,50 г (0,041 л;оль) этой кислоты растворяют в 0,5 еял воды ц раствор нейтрализуют до рН 5,5, осторожно добавляя ечгдрат окиси аммония. Добавляют натриевую соль вольфрамовой кислоты (10 1 г, 0,00034,голь) ц смесь нагревают до 55 С ца Водяной оацс. Г 1 ерскцсь водорода (0,5 Егл) добавляют ц цагревацце продолжиОт в течение 1 - 1,5 пг. Рсакциоц, Ео смесь зате.1 Охлагк 1 еаОт до комнатной температуры ц растворцтель удаляют. Остаток растворяют в 50 лгл метанола, а нерастворимую цеоргаццческую часть отфцльтровывагот. После концентрирования раствора получастся кристаллическая соль аммоц 1 я рацемпесной (иис,2-эпоксипропцл) -фосфоцоьой кислоты. Соль аммошгя, получешую таким образом, можно превратить в другие соли.Лммоццевая соль превращается в рацемический дихлорацгцдрцд (цис,2-эпоксипропцл) -фосфоцовой кислоты следу 1 ощцм образом.К смеси цз 1,88 г (0,01 .голь) аммониевой соли рацемцческоц (ггис,2-эпоксегпропцл)- фосфоновой кислоты, 20 11 л бензола ц 1,6 лг,г пиридцна при 0 С добавляют в теч ние 10 лшн цри псрсмсВшванцц 3,0 г (0,025 11 о.гь) тцонцлхлорида. После перемешцванця прц комнатной температуре в течение 3 ас раствор декацтируот и затем концентрируют в вакууме прц комнатной температуре. Остаток перегоняют в колбу. Рацемическцй дихлорацгидрцд (цис,2-эпоксцпропил) -фосфоновой кислоты перегоняют при 33 С,10,5 л 1 лг рт, ст.П р и м е р 1. Рацемический монобензцламмо. ций- (ггис,2-эпоксцпропеЕЛ) -фосфонат (24,5 г 0,1 лголь) растворяют в 125 лгл метанола при 0 С. Раствор пропускают через 500 лгл си,чьнокислотной полистирольной ионообменной смолы в форме Н+ при скорости 20 млмин.Вытекающий раствор капает в 200 мл пири- дина и затем вымывается еще 500 мл холодного метанола,Полученный раствор концентрируется в вакууме до объема 100 мл. К этому раствору добавляют 100 мл безводного пиридина, затем 200 мл безводного толуола, в котором растворены (И,И-дициклогексилкарбодиимид (20,6 г, 0,1 моль) и ( - ) ментол 15,6 г, 0,1 моль). Получающийся раствор размешивают при комнатной температуре 6 час. Кристаллизующуюся ХИ-дициклогексплмочевину отфильтровывают, промывают 100 мл толуола, а маточный раствор собирают, концентрируют в вакууме досуха при максимальной температуре 40 С. Безводный толуол (300 лл) добавляют в остаток и затем раствор заново концентрируют досуха под вакуумом при максимальной температуре 40 С. 1 л петролейного эфира добавляют по каплям в сильно перемешиваемую маслянистую жидкость и перемешивают около 1 час. Через 1 час образуется твердый гидроскопический осадок, который отфильтровывают и быстро переносят в вакуум-эксикатор, где он сушится при 1 - 5 мм рт. ст. до постоянного веса. Монопиридиниймоно-( в )-ментил ( в )(иис,2-эпоксипропил)-фосфонат плавится при 145 в 1 С с разложением,П р и м е р 2, Монопиридиниймоно- ( - ) ментил ( - ) (цис,2-эпоксипропил) - фосфонат (27,6 г, 0,1 моль) растворяют в 100 мл воды, содержащей триметиламмонийоикарбонат (38,6 г, 0,2 моль). Этот раствор помещают в кварцевый баллон и облучают ультрафиолетовым светом при температуре 25 - 30 С в течение 4 час. Раствор выпаривают до веса 75 г в вакууме и затем к нему добавляют 200 мл изопропанола, Осаждающийся продукт перемешивают 2 час, затем отфильтровывают и промывают 50 мл холодной смеси (4: 1) изопропанола с водой, Продукт бис-(триметиламмоний)- ( - ) (иис,2-эпоксипропил) -фосфон ат используют для получения динатриевой или кальциевой солей.Бис - (триметиламмоний) ( - ) (иис) -1,2-эпоксипропил)-фосфонат (51,2 г, 0,2 моль сухой соли) перемешивают в 250 мл метанола, В этот раствор добавляют 21,6 г метилата натрия, растворенного в 250 мл метанола, Реакционную смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и затем в нее добавляют 500 мл изопропанола. Смесь концентрируют в вакууме до объема 400 мл и фильтруют. Белый продукт, динатрий ( - ) (иис-)-1,2- эпоксипропил) -фосфонат, промывают на фильтре 200 мл изопропанола, а затем сушат до постоянного веса. аЯД, = - 14 (с=5/о, НО). Бис - (триметиламмоний) ( - ) (иис,2-эпоксипропил)-фосфонат (0,2 моль высушенной соли 51,2 г) растворяют в 250 мл воды. В этот раствор добавляют 35,2 кг (0,2 моль) моно 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 гидрата ацетата кальция, растворенного в 250 мл воды. Получающийся осадок фильтруют, промывают 250 мл горячей воды и высушивают. Получают моногидрат ( - ) (иис,2- эпоксипропил)-фосфоната кальция, а 405 ммк 28 С= - 12 (с=57 о, 0,4 М этилендиамин тетрауксусной кислоты при рН 8,8).П р и м е р 3. Рац"мический монобензиламмоний- (цис,2-эпоксипропил) -фосфонат (24,5 г, 0,1 моль) растворяют в 125 мл метанола и пропускают со скоростью 10 мл/мин через 50 мл сильно кислотной ионообменной смолы полистирольного типа в форме Н+ при 0 С. Вытекающий раствор собирают в 200 цл безводного пиридина. Колонка с ионообменной смолой промывается 350 мл холодного метанола и все это соединяется с раствором пири- дина. Метанол полностью удаляют в вакууме и добавляют этиленимин (8,6 г, 0,2 моль). Реакционную смесь перемешивают 3 час при 50 С, охлаждают и пиридин отгоняют в вакууме досуха до образования оранжевого масла. К нему добавляют 200 мл толуола и раствор снова выпаривают под вакуумом в атмосфере азота для того, чтобы высушить и отогнать оставшийся пиридин из маслянистого продукта, который представляет собой рацемический бис - (2-аминоэтил) - (иис,2 - эпоксипропил) - фосфонат.При мер 4. Рацемический бис-(2-аминоэтил) - (иис,2-эпоксипропил) - фосфонат (22,6 г, 0,1 моль) добавляют в смесь (4: 1) изопропанола с водой (240 мл), содержащую растворенную (+) винную кислоту (15,0 г, 0,1 моль), при 70 С,Раствор охлаждают до 0 С и выпавший в осадок ( - ) (иис,2-эпоксипропил) -фосфонил- О,О-бис-этиламмоний (+) тартрат фильтруют из него и промывают 60 мл холодной смеси (4:1) изопропанола с водой. Отфильтрованный продукт перекристаллизовывают из 100 мл смеси (4:1) изопропанола с водой, фильтруют, промывают 50 мл такой же смеси и затем высушивают. Получается чистый ( - ) (иис,2. эпоксипропил)-фосфонил-О,О - 2 - этиламмоний( +)тартрат.Раствор нитрита натрия (20,7 г, 0,3 моль) и кобальтонитрита натрия (80,8 г, 0,2,моль) в 155 мл воды приготовляют при комнатной температуре, К нему добавляют 200 мл бензола, а затем твердый ( в )(иис,2-эпоксипропил) -фосфонил-О,О-бис - 2-этиламмоний (+) тартрат (,01 моль). Смесь перемешивают 2 час и бензольпый слой, включающий в сеоя нужный продукт, отделяют, затем промывают водой и выпаривают досуха в вакууме для получения бис-(2-нитроэтпл)( в )(иис,2-эпоксипропил)-фосфоната в виде масла. Метоксид натрия (10,8 г, 0,2 моль) растворяют в 100 мл этанола, В этот раствор добавляют раствор бис- (2-нитроэтил)( в )(цис - 1,2 - эпоксипропил)-фосфоната (28,4 г. 0,1 моль) в 150 мл этанола. Получающуюся смесь перемешивают 3 час. Белый продукт - динатрий ( - ) (иис,2-эпоксипропил) -фосфонат отфильтровывают, промывают 100 ял этапола и сушат в вакууме при 60 С.П р и м е р 5. Рацемический дипатрий (иьс,2-эпоксипропил) -фосфонат (18,2 г, 0,1 .поль) добавляют в смесь трет-бутилхлорядетятя (37;6 г, 0,025 поль) и мелко растертого карбоната натрия (2 г) в 100 лл сухого бензола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, перемешивая 5 час, а затем отфильтровывают от карбоната натрия и хлорида натрия. Фильтрат выпаривают в вакууме. Остающееся оранхкевое масло является рацемическим ди- (трет-бутоксикарбонилметил)- (цис,2-эпоксииропил) -фосфонатом, из которого извлекают остаток трет-бутилхлорацетата под вакуумом при 40 С и давлении 1 - 4 лм рт, ст.П р и м е р 6. Рацемический ди-трет-бутил(цис,2-эпоксипропил) - фосфонил-0-днацетат (36,7 г, 0,1,ноль) растворяют в 250 лл изопропанола, В этот раствор добавляют ( - ) а-фенетиламин (24,2 г, 0,2 ноль) и одну каплю серной кислоты. Получающийся раствор кипятят с обратным холодильником 4 час и охлаждают до комнатной температуры. Пасто- образную смесь фильтруют. Бслыи продукт промывают 200 ял изопропанола, а затем кристаллизуют из 300 ил горячего 70,Ь-ного водного раствора изопропанола. Получающуюся смесь охлаждают до 0 С, фильтруют, промывают 100 ял 80%-ного водного раствора холодного изопропанола и сушат в вакууме при 40 С. Продукт является ди-(+)-а-фенетиламмоний ( - ) (цис,2-эпоксипропил)- фосфонил-О,О-диацетатом.49,7 г (0,1 лоль) этого соединения помещают в 400 ял 80%-ного водного раствора изопропанола с 1 г 104-ного палладия на угле. Пастообразную смесь помещают под давлением водорода 6,4 атм в автоклав с мешалкой и энергично перемешивяот до тех пор, пока н= израсходуется 0,2 ноль водорода. Продукт вынимают из автоклава, пягрегаот до 75 С до полного растворения и отфильтровывают от палладиевого катализатора. Маточныи раствор охлаждают до 0 С и фильтруют. Осажденный белый продукт является моно- (+)-афенетила ммони й ( - ) ( 1 ис,2 - эпоксипропил)- фосфонатом, который зятем сушат в вакууме при 40 С. Т. пл. 135 - 137 С (с разложением).Я 8 в;с, = - 2,6 (с = 5 М, Н,О).Эта соль может быть затем превращена в динатриевую или кальциевую соли методами, описанными в примере 2.Объединенные фильтряты, получ нные как описано выше, концентрируют в вакууме до 150 мл. Изопропанол (600 мл) добавляют в эти 150 мл и вновь концентрируют до 150 .ял в вакууме. Осажденный белый твердыи осадок фильтруют, промывают 100 .чл изопропанолч и высушивают под вакуумом при 40 С, Получают ди-(+) -а-фенетиламмоний (-;) (иис,2-эпоксипропил) -фосфонил,0 - диацстат.П р им яр 7. В раствор 36,7 г (0,1 лоль) ра 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 цемического ди-трет-бутил- (цнс,2-эпоксппропил) -фосфонил,0-диацетата в 250,цл изопропанола, добавля.от 24, г (0,2 поль) ( - )- а-феиетиламппа и одну каплю серной кислоты. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником 4 чпс, охлаждают до комнатной температуры и пястообразную массу фильтруют. Отфильтрованный белый продукт промывают 200,пл изопропянола, затем растворяют в 300 лг горячего водного раствора 70 дЬ-ного изопропянола и получающийся раствор охлаждают до 0 С, Выпадает ди- ( - ) -афенетиляммоний ( ) (нпс,2-эпоксипропил)- фосфопил,0-дияцетат, Продукт заново отфпльтровываот. промывают на фильтре 100 л.г холодного 90 д 4-ного водного раствора изопропапола и выс шивя 1 от под паО чмом при 40 С.Ди- ( - )-с;-фенетиламмоний (+) (нис - 1,2- эпоксипропил) -фосфонил,0-диацетат превращается в моно- ( - ) -а-фенетиламмоний ( - ) (г 1 пс,2-эпоксипропил) -фосфонат в виде моногидрата или соли кальция пли натрия в соответствии с процессами, описанными в примере 6.П р и м е р 8. Смешанные маточные растворы, полученные в примере 7, концентрируют в вакууме до 150 лл. К этому раствору добавляют 600 лл изопропаполя и концентрир.ют в вакууме до 150 ил. Затем добавляют 600 лл изопропянола и раствор вновь концентрируют в вакууме до 150 нл. Высаженное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают 100 пл изопропянола и высушивают в вакууме при 40 С. Полчают ди-( - )-афенетиламмоний( - ) (гпс - 1,2-эпоксипропил)- фосфонил,0-дияцетат. Этот продукт превращают в ( - ) -а-фенетпламмониевую соль кальция или динатриевую соль по методикам, описанным в примере 6.П р и м е р 9. Ряцемический дпхлорангидрид (ппс,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (О, .коль) в 400, г бензоля обрабатывают М- метилморфолином (20.2 г, 0,2,поль) и (+)-афепетилямином (12,1 г, 0,1 ноль). Смесь перемешивают при 25 С в течение 2 час, а затем в нее добавляют бензоплхлорид (14,1 г, 0,1 поль). Смесь перемешивают дополнительно 2 чпс, Х-метилморфолин гидрохлорид извлекают фильтрацией, а маточные растворы концентрируют до 50,ял, Добавляют 50 1 гл изопропяиола и твердь 1 е вещества перекристяллизов.1 вают из горя гей смеси. Белый прод кт - хлор ангидрид-, амид-М-бензоил-К- ( )- а-фенетил ( - ) (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты отфильтровываот, промывают бензолом и высуишвают в вакууме при комнатной температуре.Хлорянгидрид, амид-М-бензоил-М- (+ ) -а фенетил ( - ) (ипс-,2-эпоксипропил) - фосфоно. вой кислоты (36,4 г, 0,1 лоль) помещают в раствор из 50 лл воды, 50 ил уксусной кислоть 1 и 50 .ял пиридина. Смесь нагревают при 60 С в течениечас, зятем добавляют 400 лил пиридина. Раствор упаривают до 100 лил в вакууме. Добавляют 300 мл воды и смесь экстрагируют три раза по 125 мл метиленхлорида, Водный слой с помощью гпдрата окиси натрия доводят до рН 8,8. Моногидрат ацетата кальция (17,6 г, 0,1 моль) в 10 мл воды добавляют в реакцию. Осакденный продукт, моногидрат ( - ) (цис,2-эпоксипропил) -фосфоната кальция, отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 60 С.П р и м е р 10. Маточные растворы при выделении хлорангидридамид-К-бензоил-И- (+) - а-фенетил ( в )(цис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты концентрируют досуха, а концентрат затем перекристаллизовывают из 100 мл горячего бензола. Белый продукт - хлорангидрид, амид-К-бензоил-М- (+) -а-фенетил (+) (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, отфильтровывают, промывают бензолом и высушивают на воздухе, По методике примера 9 этот продукт превращают в кальциевую соль моногидрата (+) (цис,2-эпоксипропил) -фосфоната.П р и мер 11. Рацемический дихлорангидрид (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,1 моль) в 400 мл бензола обрабатывают И-метилморфолином (20,2 г, 0,2 леоль) и (4-) -а-фепетиламином (24,2 г, 0,2 моль). Смесь перемешивают при 60 С в т чение 5 час. Ч-метилморфолин гидрохлорид отфильтровывают из горячей смеси, бензол удаляют в вакууме. Твердый продукт растворяют в 200 мл горячего метанола, раствор охлаждают до 0 С и белый прод.кт, диамид М,М-бис- Г (+) -а-фенетил ( - ) (цис,2 - эпоксипропил)- фосфоновой кислоты, отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают при 40 С в вакууме.33,9 г (0,1 люль) этого соединения перемешивают с 200 мл пириднна и добавляют уксусный ангидрид (22,4 г, 0,22 моль). Смесь перемешивают в течение 20 мин при 25 С, охлакдая баней со льдом. Добавляют воду (50 мл) п уксусного кислоту (50 мл) и смесь нагревают при 60 С в течение 1 час для того, чтобгя гидролизовать промемоточный диамид К,К-диацетилЖИ-бис- Г (+) -а-фепетил ( - ) (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты. Добавляют еще 400 мл пиридина и раствор упаривают до 100 мл в вакууме, Затем добавляют воду (300 мл) и смесь экстрагируют три раза по 125 мл метиленхлорида. Водный слой с помощью гидрата окиси натрия доводят до рН 8,8. Моногидрат ацетата кальция (17,6 г, 0.1 моль) в 100 мл воды добавляют в реакцию. Осажденный продукт, моногидрат ( - ) (цис,2-эпоксипропил) -фосфоната кальция отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 60 С.П р и м е р 12. Рацемический дихлорангидрид (иис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,1 моль) в 400 лл бепзола обрабатывают К-метилморфолином (10,1 г, 0,1 моль) и М-метил- (+ ) -а-фенетиламином (13,6 г, 0,1 моль). Смесь перемешивают при 25 С в течение 2 час, Гилрохлорид М-метилморфолина 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 отфильтровывают и фильтрат перемешивают всю ночь с тонко измельченным этилтиоатом калия (13,3 г, 0,13 люль), Реакционную смесь экстрагируют пятью порциями по 200 мл дистиллированной воды и органический слой концентрируют в вакууме до 50 мл. Добавляют 50 мл изопропанола и твердые вещества перекристаллизовывают из горячей смеси. Белый продукт, амид К-метил-М-(+) -а-фенетил-Я-этил ( в )(цис,2-эпоксипропил)-тиофосфоновой кислоты, отфильтровывают, промывают бензолом и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Этот продукт (26,8 г, 0,1 моль) растворяют в 400 мл бензола н перемешивают в течение 18 час с 300/,-ной перекисью водорода (40,8 мл, 0,4 моль). Реакционную смесь, содерхкащую амид, К-метил-К- (+ ) -а-фенетил-Я-этил ( - ) (цис,2- эпоксипропил) - тиофосфонат-Х,Я,Я-триоксид, перемешивают в течение 36 час с 250 мл воды и взвешенной окисью кальция (5,6 г,0,1 моль). Получающийся моногидрат (цис,2-эпоксипропил)-фосфонат кальция отфильтровывают, промывают водой и высушивают.Динатриевую соль получают аналогично кальциевой, за исключением того, что использлот гидрат окиси натрия (8,0 г, 0,2 моль). После перемешивания при 25 С в течение 36 час водный слой отделяют, промывают бензолом и упаривают досуха в вакууме, Образуется динатрий ( - ) (цис,2-эпоксипропил)- фосфонат.П р и м е р 13. Рацемический монобензиламмоннй - (цис,2 - эпоксипропил) - фосфонат (24,5 г, 0,1 моль) растворяют в 125 мл метанола и пропускают со скоростью 10 млмин через 175 мл сильно кислотной ионообменной смолы типа полистирола в форме Н+ при 0 С. Поток собирают в 200 мл безводного пиридина. Колонка промывается 350 мл холодного метанола, который после этого соединяется с раствором пиридина. Метанол полностью удаляют в вакууме и добавляют Я-окись этилена (12,0 г, 0,1 люль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 25 С в течение 18 час. Пиридин удаляется почти полностью в вакууме, остается оранжевое масло. К нему добавляют толуол (200 мл) и раствор вновь упаривают досуха в вакууме в атмосфере азота для удаления оставшегося пиридина из маслянистого продукта, рацемического бис- (2-тиогидроксиэтил) - (цис,2 - эпоксипропил) - фосфоната.Рацемпческий бис-(2-тиогидроксиэтил)- (цис,2-эпоксипропил)-фосфонат (25,8 г, 0,1 моль) добавляют к раствору перекиси водорода (20,2 г, 0,6 моль) и бикарбоната нат рия (16,8 г, 0,2 моль) в 500 мл водьь Смесь перемешивают в течение 18 час при 0 - 5 С. Реакционную смесь концентрируют до 250 мл. Образуется раствор, содержащий рацемический динатрий- (цис,2-эпоксипропил) -фосфонил-О,О-бис- (2-этилсульфонат) .Раствор 0,1 моль этого соединения в 250 мл водного раствора обрабатывают (+)-а-фенетиламингидрохлоридом (31,5 г, 0,2 моль). Получающуюся жидкую массу нагревают до 80 С и горячей отфильтровывают. Образуется бис- (+ ) -сь - фенетил ам м они й (+ ) ( - ) (ссис,2- эпоксипропил) - фосфонил,0 - бис- (2-этилсульфонат),После охлаждения горячего водного филь- трата до 0 С и фильтрации получают бис(+) - а-фенетиламмоний (+) (ссис,2-эпоксипропил) - фосфонил,0-бис - (2-этилсульфонат),Бис(+) -сс-фенетиламмоний ( - ) (ссис,2- эпоксипропил) -фосфонил - 0,0-бис - (2-этилсульфонат) (59,7 г, 0,1 моль) смешивают с раствором 1 л воды, содержащим окись кальция (10,9 г, 0,195 моль), и перемешивают в течение 72 час при 25 С. Осажденный моногидрат (ссис,2-эпоксипропил) -фосфоната кальция отфильтровывают, промывают водой, перемешивают в течение 1 час в 500 мл метанола, отфильтровывают и твердый продукт промывают метанолом и высушивают,П р и м е р 14. Рацемический динатрий-(ссис,2-эпоксипропил) -фосфонат (18,2 г, 0,1 люль) растворяют в 500 мл сухого метанола при 5 С. К холодному раствору добавляют бензилбромид (17,1 г, 0,1 лсоль). Раствор перемешивают в течение 18 час при 5 С. Полученный раствор содержит рацемическую смесь натрий бензил(ссис,2-эпоксипропил) -фосфонатов. Добавляют а-(+) -фенетиламин гидрохлорид (15,7 г, 0,1 моль) и метанол полностью удаляют в вакууме при температуре ниже 35 С в атмосфере азота. Образуется рацемический моно-(+)- а-фенетиламмонийбензил - (ссис,2-эпоксипропил) -фосфонат, смешанный с хлоридом натрия и бромидом натрия. Добавляют изопропанол (125 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником, а затем фильтруют в горячем виде.Фильтрат охлаждают до 25 С и продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и высушивают на воздухе при 25 С. Образуется моно- (+) -сс-фенетиламмонийбензил ( - ) (ссссс,2-эпоксипропил) -фосфонат, имеющий высокую степень оптической чистоты.Диастереомер моно- (+) -сс-фенетиламхОни 1- бензил- (+ ) - (ссис,2 - эпоксипропил) - фосфонат, получают путем концентрирования маточных растворов до постоянного веса (40 г), фильтрования кристаллического осадка и промывания его 10 мл очень холодного изопропанола.П р и м е р 15. 1 АОно-(+) -а-фенетиламмонийбензил - (ссис,2-эпоксипропил) -фосфонат (34,7 г, 0,1 моль) растворяют в 600 мл воды. В раствор добавляют 3 г порошкообразного 10% -ного палладия на угле. Встряхивают смесь при давлении водорода в 4,16 атлс, После этого палладиевый катализатор удаляют фильтрацией и раствор моно-(+) -сл-фенетиламмоний ( - ) (ссис,2-эпоксипропил) -фосфоната перемешивают в течение 2 час с окисью магния (8,0 г, 0,2 моль) при 0 - 5 С. Избыток окиси магния отфильтровывают, а маточные 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 растворы концентрируют в вакууме до веса 100 г. После добавления 0,1 мл метанола добавляют по каплям холодный этанол (800 мл) в течение 3 лсин. Температуру поддерж 1 вают 0 - 5 С. Твердый продукт отфильтровывают и промывают 200 лсл этанола. Продукт высушивают на воздухе до постоянного веса прп 25 С. Получают 15,7 г дпгидрата ( - ) (ссссс,2-эпоксипропил) -фосфоната магния.П р и м е р 16, Рацемическпй моноб=нзиламмоний - (ссис,2 - эпоксипроппл) - фосфонат (24,5 г, 0,1 моль) растворяют в 250 мл воды прп 5 С. Этот раствор пропускают через 165 мл сильно кислотной катионообменной смолы типа полистирола в форме Н+ при скорости 15 - 20 лслсс 1 сссн. Вещество и промывные ьоды (350 м.г) собирают в колбу, температуру в которой поддерживают 0 - 2 С. Этот холодный водный раствор, содержащий рацемическую (цис,2-эпоксипропил) -фосфо 11 овую кислоту, перемешивают с диазометаном (приблизительно 9,24 г, 0,22 люль), полученным из К- метил-нптрозомо 11 евины в 300 лсл эфира, в течессие 1 час прп 0 - 5 С. Эфирный слой удаляют и добавляют пдрат окиси натрия (4,0 г, 0,1 моль) к водному раствору рацемического диметпл -(ссис,2-эпоксипропил) - фосфоната, который перемешивают в течение 12 час при комнатной температуре. К полученному раствору рацемпческого метилнатрий-(ссссс,2- эпоксипропил) -фосфоната добавляют ж-(+)- фенетплампн в виде п 1 драта (15,7 г, 0,1 моль).Полученный раствор концентрируется в вакууме досуха с образованием сырого рацемпческого метилхОно-ю- ( - ;) - фенетиламмонпй(ссис,2-эпоксппропил) -фосфоната. Эту соль растворяют в 125 м.г горячего изопропанола, раствор охлаждают и продукт отфильтровывают, промывают холодным изопропанолом и сушат на воздухе. Образуется мет 11 лмоно-и( - ) -фенетпламмошсй ( - ) (ссссс,2-эпоксипропил) -фосфонат, имеющий высокую степень чистоты.П р и м е р 17, Рацемически 1 дихлорангпдрид (ссссс,2-эпокспропил) -фосфоновой кислоты (0,1 люль) в 400 лсл бензола обрабатывают 15,8 г пиридина и 6,82 г этиленгликоля, Смесь перемешивают прп 40 С в течение 18 час. Остаток хлорп 1 драта пиридпна удаляют фильтрованием, а фильтрат, содержащий рацемический 0,0-этилен- (ссссс,2-эпоксипропил) -фосфонат, нагревают с обратным холодильником в течение 2 час с М,Х-дметил-ж(+)-фенетиламином (0,1 лсогь), Осажденный рацемическпй моно-(Х,Х-д 1 мет 1 л-и-(+ )- фенетпламмонпй) этил (ссссс,2-эпоксипропил) -фосфонат отфильтровывают и высушивают на возд хе.Высушенную соль (10 г) растворяют в 20 мл горячего 85 ооо -ного водного изопропапола раствор затем Охлажда 10 т до ком 1 атпой тем пературы. Осадок отфильтровывают, промывают холод 1 м 85%-ныл изопропаполом и высушивают на воздухе до постоянного веса. Ооразуется моно-(2- (Х,Х-диметил-а- (+) -фене.289597 15 Корректоры: Т. Китаева и А, Васильева Редактор Е. Поздняк Заказ 3632719 Подписное Тираж 473 11 зл. М 1450 Сапунова, 2 Типография,пр. тиламмоний) этил ( - ) (г 1 ис - 1,2 - эпоксипропил)-фосфонат,Фильтрат и раствор после промывания соединяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток выкристаллизовывается из 75 ч. горячегоизопропанола, образуя моно- (М,М-дггггстилсо-(+) -фенетиламмоний) этггл (+) (ггис,2 эпоксипропил) -фосфонат,Твердый моно- (г,1-дихгетил-сз- (+ ) -фспзтиламмоний) этил ( - ) (иис,2 эпоксипропил) -фосфонат (33,3 г) добавляют к растворуиз 5,4 г метилата натрия в 83,2 мл метанола.Смесь перемешивают до тех пор, пока всетвердые вещества не растворятся. К полученному раствору добавляют раствор из 5,4 г метилата натрия в 83,2 ягл метанола, а затем83,2 мл абсолютного этанола. После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре осажденную динатриевую соль( - ) (г 1 ис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты удаляют фильтрацией, промывают холодным метанолом, чтобы удалить диметилвинил 2-(+)-фенетиламмонийметоксид, и высушивают до постоянного веса при 50 С в вакууме.Для полученного продукта4405 оюк= 14 (с=5 /о, НО)П р и м е р 18. Рацемический монобензиламмоний-(иис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат(24,5 г, 0,1 моль) растворяют в 125 мл метанола и пропускают ч рсз 500 мл сильно кислотной катионообменной смолы в форме Н+ при0 С со скоростью 10 мл/мин, Поток собираютв 200 мл безводного пиридина. Колонку промывают 350 мл холодного метанола и растворпосле промывания соединяют с пиридиновымраствором. Метанол удаляют в вакууме и костатку добавляют этиленимин (4,3 г,0,1 моль). Реакционную смесь перемшиваютпри 25 С в течение 3 час, а затем пиридинудаляют почти досуха в вакууме, Добавляготтолуол (200 мл) и раствор вновь упарпвают ввакууме в атмосфере азота для удаления всехследов растворителя из кристаллического продукта - рацемического 2-амипоэтил- (иис,2 эпокснпропил) -фосфоната.Раствор этого соединения (9,05 г,0,015 яголь)в 100 мл холодной воды пропускают черезстеклянную колонку, снабженную рубашкойс внутренним диаметром 5 сл и содержащую800 мл (100 - 300 меш) сульфированной по.листирольпой смолы, которая содержит( - ) фенилаланин в его изоэлектрической точкепри рН 5,5, связанный через сульфонамидныемостики. Колонку затем промывают 3 л водысо скоростью 30 лл/лин, Первые 1,5 л потокасобирают отдельно, вымораживают и высушивают в замороженном виде при давлении 0,1 -0,25 мл рт. ст, Остаток представляет собой 2 аминоэтил( - ) (цис,2-эпогесггпропил) - фосфонат,Другие 1,5 л потока обрабатывают так ж-. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Образуется 2-амипоэтил (+) (иис,2-эпоксипропил) -фосфонат.Каждую фракцию пропускают через колонку с ионообменной смолой. Лиофилизация первых 1,5 л потока с 2-аминоэтил( - ) (иис,2-эпоксипропил) -фосфонатом через колонку дает продукт с высокой степенью чистоты, В результате прохождения чрез колонку второй фракции образуется (+) -эпантиомерный эфир - продукт с высокой степенью чистоты,В раствор из 10,35 г нитрита натрия и 40,4 г натрийкобальтнитрита в 80 мл волы при комнатной температуре добавляют 0,1 люль 2- аминоэтил ( - ) (иис,2-эпоксипропил) - фосфоната и 200 лл бензола. Смесь перемешивают в течение 2 час и бензольный слой отделяют. Водный слой экстрагируют четьгрыгя порциями по 100 лл бензола, Соединенные бензольные экстракты высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Образуется натрий-нитроэтил( в )(иис,2 - эпоксипропил)- ср осфо н ат.Метилат натрия (5,4 г) растворяют в 100 мл этанола. К этому раствору добавляют раствор из натрий-нитроэтил ( - ) (г(ис,2-эпоксипропил)-фосфоната (0,1 моль) в 150 мл этанола, Получающуюся смесь перемешивают в течение 3 час. Белый продукт, динатрий ( - ) (цис,2-эпоксипропил) -фосфонат, отфильтровывавают, промывают этанолом (100 лл) и высушивают в вакууме при 60 С, Продукт имеет вращениеа ос=- - 14 (с=5 /о, НаО) Предмет изобретенияСггособ разделения рацемической смеси (иис,2-эпоксипропил) - фосфоновой (-тиофосфоновой) кислот илп их солей на энантиомеры, отличагоигийся тем, что, с целью получения ценных антибиотиков, производные (+) (иис,2-эпоксипропггл) - фосфоновой (-тиофосфоновой) кислот общей формулы.ХСН, - СН - СН - Р - Угде Х - кислород или сера; г - галоид, БК, ОК или ХККг; Х - ОК, ЯК, 1 чККг, ОН, 8 К, ОК, ХКК галоид, где К - замещенный или незамсщ нный углеводородный радикал (алкил, алкенил, алкинпл, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, аралкил, гетеро- циклическая группа); К и К, - водород; подвергают взаимодействию с оптически активным соединением и полученные при этом диастереомеры разделяют с помощью фракционной кристаллизации с последующим переводом каждого днастереомера в (+) или ( - ) (ггис,2-эпоксипроггггл) -фосфоновую (-тиофосфоновую) кислоту или пх соль и выделением целевого продукта известными методами.