Способ получения 2-диэтиламино-2, 6 -ацетксилидида

(для синтеза пр - повышение вых ается лот, амин дукт уч ндида епара ода ц и без ведут левого пропасности : ацетнлнроваполного, и,дукта при упрощени) процесса. Последними ннем 2,6-.ксилиднна сью Изобретени енствованным диэтиламинокоторый являе синтеза препа Цель изобр хода целевого цесса и повьшдостигаетсяПриме ),2 мОля) мон ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ11 О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬПИЯЫПРИ ГННТ СССР ПИСАНИЕ ИЗОБ А ВТОРСИОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ДИЭТИЛ2,6 -АЦЕТКСИЛИДИДА е относится к усоверспособам получения 2,6 -ацетксилплида ,тся полупродуктом дарата лидокаина,етения - повышение выпродукта, упрощение. проение его безопасности. -,а счет ацилирования,р 1, Нагревают 89 гхлоруксусиой кислоты,н,смешанного ангидрида (его получают реакцией уксусного ангидрида и монохлоруксусной кислоты при молярном соотношении 1:(2-2,2) и температуре% 90-95 С при молярном соотношении указанных реагентов (0,58-0,75) 1: : 2-2,2) и температуре 20-75 С. Затем проводят обработку полученного 2-хлор,б -ацетксилндида диэтиламнном прн молярном соотношении 1:(1,5- 3) в водной среде, при 50-90 С, При этом очистку целевого продукта проводят после или до его выделения путем об" работки реакционной массы сначала НС 1, затем активированым углем. После фильтрации от угля фильтрат подщелачива" й ют щелочным агентомдо рН 9-10, Зтн условия позволяют повысить выход целевого продукта с 61,6 до 78,82% при. упрощении приемов его выделения и С очистки (исключение перегонки в вакууме) без использования токсичного .хлорангидрида монохлоруксусной кислоты и органических растворителей, 2 табл.Ф 102 г (1 моль) уксусного ангидрида1,5 ч при 90 С, затем реакционную массу упаривают в вакууме (температура в парах 84"88 С, разрежение 45- 55 мм рт.ст.). К остатку прибавляют И, г (0,67 моля) 2,6-ксилидина (11) при 20"75 С (начинают прибавлять соединение 11 при 20 С, но температура реакционной массы очень быстро поднимается до 70-75 С) и дают выдержку при 70-75 С в течение 15 мин. )Кидкуюреакционную массу, содержащую 2 хлор,б-ацетксилидид (ТП) с темпеоратурой 10"75 С, выливают при перемешивации в 900 мл поды, нагретой доо70 С, затем охлаждают. Выпавший ввиде кристаллического осадка 2-хлор 2 с,б -ацетксилцднд фильтруют и промывают водой;Получают 112,9 г соединения ТТТ 0. с влагой 35,1 .,Выход соединения ПТ в пересчетена сухое вещество 112,2 г, что составляет 84,79 , считая на исходное сое"динецие П, т,пл. высушеснного образ" 5Иа 142-143 С.. Суспецзию иэ 72,9 г влажного соединения ТТТ (12,2 г 0,568 моль впересчете ца сухое вещество) в850 мл воды, 62,2 г (0,852 моля) диэтиламина и 22,72 г (0,568 моль) ед"кого натра нагревают 2,5 ч при температуре 50 С и отгоняют избыток диэтиламица в виде водного раствора вколичестве 20,1 мл с содержанием 250,653 г/мл, что составляет 13,14 г0,18 моля диэтиламина. Реакционную массу подкисляют соляной кислотой4 о рН 4, прибавляют уголь и фильтруют. Фильтрат, содержащий целевой . 30опродукт 1, охлаждают до 8-13 С и пос тепенно прибавляют к нему водный раствор едкого натра до рН 9,5.2-Диэтиламино,6 -ацетксилидид,выделившийся в виде белого мелкокристаллического осадка, отфильтро"вывают, промывают водой и сушат,т.пл. 64-67 С.Получают 117, г или 88,2 целево-го продукта 1, считая на 2-хлор,6 "40ацетксилидид.Выход соединения 1, считая на исходное соединение,ТТ, составляет74,7П р и и е р 2, К остатку, полученному путем упаривация при 84-88 С/4555 мм рт.ст, реакционной массы (обра зовавшейся прц взаимодействии 207,9 г(0,67 моль) 2,6-кснлидина(ТТ) при20-75 С с последующей выдержкой прн70-75 С в течение 15 мин. Обраэовавсшийся промежУточцый продукт 2-хлор"2 556 -ацетксилидид (ТТТ) выделяют, .каксуказано в примере 1,с сПолучают 156,8 г 2-хлор,6 ацетксипидида (ТП) с влагой 24,8 Ж т,пл. образца после высушивания )45147 С (в пересчете ца сухое вещество,выход соединения ТТТ 117,9 г 89,1%)Суспензию влажного соединения ТП156,8 г (0,597 моля) в воде обрабатывают диэтиламицом 130,7 г (1,791 моля)прц соотношении соединений ТП и диэтайоламица ДЭА 12, прц 90 С, через1 ч прибавляют 23,88 г (0,597 моля)едкого пятра и отгоняют избытокди"этнламина в виде водного раствора вколичестве 120,5 мл с содержанием0,68 г/мл, что составляет 81,93 г(1,122 моля) диэтиламица.Дальнейшую обработку и выделениецелевого продукта проводят в условияхпримера 1,Получают 126 г 2-диэтиламино Ф,6 -ацетксилидида (Т) и виде белогокристаллического вещества с т.пл.66-68 С.Выход соединения Т, считая ца 2 хлор,бс-ацетксилидид (ТТТ), составляет 90,2Выход соединения Т, считая на ис-.ходное соединение ТТ, составляет.80,4 Ж.П р и и е р 3. К остатку, полученному путем уцарцвация при 84-88 С/45 о55 мм рт,ст. реакциониой массы, образовавшейся при взаимодействии 207,9 г(2,2 молей) монохлоруксусной кислотыи 102 г (1 моля) уксусного ангидридаопри 95 С, прибавляют 81, г (0,67 мооля) 2,2 ксилидица (ТТ) при 20-75 С споследующей выдержкой при 70"75 С втечение 15 мин, Образовавшийся промежуточный продукт 2"хлор,6 ;ацетксилидид (ТП) выделяют, как указанов примере 1,сПолучают 163,3 г 2-хлор,6 -ацетксилидида (ТТТ) с влагой 26,2 , т.пл.ообразца после высушивацця 145-147 С,Выход соединения ТТТ в пересчете цасухое вещество 120,5 г (91,1%).Суспензцю влаяного соединения ТТТ163,3 г (0,61 люля) в воде обрабатывают диэтиламцном 11,3 г (1,525 люлей)при соотношении соединений ТТТ :иДЭА 1:2,5, при 73-76 С, черезчприбавляют 24,4 г (0,61 моля) едкогонатра.и отгоняют избыток диэтиламинав виде водного раствора в количестве113,6 мл с содержанием 0,59 г/мл,что составляет 66,8 г (0,915 моля)диэтиламина. Дальнейшую обработку ивыделение целевого продукта проводятв условиях примера 1./Получают 127,9 г 2-днзтпламино 6 -ацетксцлидида (Т) в виде белогоквисталлического порошка, т.пл. 6668 оС.Выход соединения 1, считая на 25хлор,6 -ацетксилидид (111), сос-;тавляет 89,6%, выход соединения Г,считая ца исходное соединение 11,составляет 81,67.,10В условиях примера 3 получают1171,2 г 2-хлор,6 -ацетксилидидас влагой 30,27 с т.пл. после высушивания 145-147 С. Выход соединения1 П в пересчете ца сухое вещество19,5 г (90,3 ).Суспепзию влажного соедицеция 111171,2 г (0,605 моля) в воде обрабатывают диэтиламицом 10,4 г (1,512 моля)при соотношении соединении 111 и 20ДЭИ 1:2,5, при 73-76 оС в течение 1 ч,отгоняют избыток диэтиламина в видеводного раствора в количестве 28,1 мла содержанием 57,2 г/мп, что составляет 1 б,д 6 г (0,22 молл) дпэтилампца. 25Дальнейшую обработку и выделение це"левого продукта проводят в условияхпримера 1Получают 125,4 г 2-диэтиламцца 2,6 -ацетксилидида (1) с т,пл. 65- 3067 оС,Выход соедицеция Т, считая на 2-.хлор,6 -ацетксилидид (111), состав"ляет 88,67.; выход соединения 1, счи-тая ца исходное соединение 11, составляет 80,07.,Взаимодействие уксусного ацгидри"да и моцохлоруксусцой кислоты, прова"дят при 65-95 С. Отклонение от этоготемпературного интервала в сторону 40оснижения температуры (60 С) приводитк уменьшению выхода как промежуточного соединения (до 747), так и це"левого продукта (до 66,37).Повышение температуры (100-120 С) 45нецелессобразно - вЬ 1 ход как проме. жуточного (91 ) так и целевого продукта (81,0%) остается без изменения.Ацилцрование исходного 2,6-ксилидица (11) начинают при комнатнойтемпературе, цо поскольку оно сопровождается повышением температуры, тово избежание осмоления.и выброса реакционной массы температуру про., цесса це следует поднимать выше 7075 С.Влияние соотношения уксусного ан",гидрида и монохлоруксусной кислоты 64 Ь(ИХУК) на качество 2-хлор,6-ацет.- ксилидида (ПТ) (температура реакции 95 С) приведено в табл,1,Как видно из табл. использованиереагентов в эквимолярцых количествах(опыт 3) значительно ухудшает качество2-хлор,6 в . ацетксилидида (содержание107 примеси 2,6-ацетксилидида) . 11 зме.нение соотношения в сторону увеличе-ния количества монохлоруксуснойкислоты практически не влияет накачество и выход соединения 1 П,излияние соотношения 2,6-кснлидица и ацилирующего агента (уксусцыйангидрид,моцохлоруксусцая кислота)0,67:1:(2-2,2) цли 1:1,5.(3-.3,5) (впрототипе 2,6-ксилидин - ацилррующий агент ф 1,1) иллюстрируетсятабл,2,Проведение реакции взаимодействия2"хлор,6 -ацетксилидида .(1 П) сдиэтцламицом при температуре нижео50 С требует увеличения длительности процесса до 2,5 ч вместо 1 ч.Повышение температуры выше 90 С неожелательно из"за больших потерь ди-.этиламина, вследствие его летучесоти (температура кипения 55,5 С).С целью предотвращения потерь диэтиламина, которые могли иметь местопрц реакции взаимодействия промежуточного соединения 111 с диэтиламином, целесообразно реакционнуюмассу,.содержащую целевой продукти образовавшийся побочный гцдрохлорид диэтцламина, обрабатывать эквимолярцым количеством щелочи, образуиццийся прц этом диэтиламин отгоняют и вновь возвращают в процесс (си.примеры 1-3),Прц выделении щелочью целевогопродукта " 2-дпэтиламино,6 -ацетгксилцдида иэ водного раствора егогидрохлорида необходимо придерживатьося температуры 8-3 С, так как при,бо 4лее высокой температуре соединение 1выделяется частично в виде масла, чтоухудшает его качество,Снижение температуры ниже 8 С неосказывается на качестве .продукта,Таким образом, заявленный способпозволяет:повысить выход промежуточного 2 хлор,6 "ацетксилидида (111), считая на исходнее соединение 11, на17-207в заявленном способе 88-9 И5579 б 4 Таблица 2 Ацнлир ующий агент Опыт УксусНыйангидРид умоль ихук,ольРйаавве 81,6 66-68 74,4 65-66 69,9 63-65 82,4 66-68 824 66-68 61,6. 65-67 ае ав Мюваф Составитель В. МякушеваТехред Л,Олийнык Корректор М. Самборская Редактор М. Самерханова юнее аве еФ авае е е ее еюв ю юпеев тираа Подписноекомитета,по иэобретещян и открытиям при ГИЯТ СССР Москва, Ж, Раувская наб., д. 4/5 Заказ 2827 ВНИИПИ Государственного 113035, Проиэводственно-нэдательский комбинат "Патентф, г,уагород, ул. Гагарина,01 1 5 6 7 8 Про, тотип Исходный2,6 ксилидинмоль 0,67 0,75д,80,580,5,2,2 2,2 2,2 Выход 2-хлор2 ,6 -ацетксилндида (111) в пересчете на сухое ве- щество, Х 91, 1 83 78 ф 92 92 Выход целевого продукта,считая ка исходное соединенией Колнче ст"во целевого продухта