Способ получения тиазоло 4, 5-с хинолина или его кислотно аддитивных солей

/425,ОБРЕТЕНИ писаи Н ПАТЕН ег дей сте и,риеллтер 8)о 1 дпе .Йгоху 1957,4,5-сТИВНЦХ Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых химических соединенийтиазоло 4,5-с 1 хинолина или его кис" лотно-аддитивных солей, обладающих депрессивным действием на центральну нервную систему, которые могут найти применение в медицине.Целью изобретения является получение тиазоло 4,5-схинолина или его кислотно-аддитивных солей, обладающи новым для этой гетероциклической сис темы биологическим действием.Получение тиазоло 4, 5-с 1 хинолина и его кислотно-аддитивных солей. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР(72) Йожеф Кнолл, Эдит БеренКаталин Будаи, Берта Кнолл,Жужа фюртш, Юлиа Тимар, Габла, Илдико Никлиа, Луиза Пеи Аттила Ианди (1 П 1)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДСОЛЕЙ(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения тиазоло 4,5-с 1 хинолина или осолей, обладающих депрессивнымствием на центральную нервную симу, что может быть использовано вмедицине. Цель - создание нового, сдругим видом активности, соединенияуказанного класса. Синтез ведут реак"цией 3-амино-меркаптохинолина смуравьиной кислотой или ее реакционноспособным производным. Выделениецелевого продукта .ведут в виде свободного основания или кислотно-аддитивной солиТ,пл. основания 114116 С, его этансульфоната 155-157 С,его гидрохлорида 231-232 С. Токсичность солей 1.Р = 290 мг/кг и350 мг/кг (орально) . Эффективная доза Е 0= 8 мг/кг и 75 мг/кг (подкожно), 1 табл. П р и м е р 1. Смесь 17.,62 г (0,1 моль) 3-амино-меркаптохинолина, 150 мл 1003-ной муравьиной кисло ты и 1,5 г пиросульфита натрия нагре вают 3 ч до кипения. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют смесью 800 мл воды и 40 мл концентрированной соляной кислоты, подщелачивают при помощи раствора гидроокиси натрия до рН 10 и трижды экстрагируют бензолом, каждый раз по 200 мл, Посл упаривания бензольной фазы получают 15,0 г тиазоло 4,5-схинолина, выход 80, температура плавления 114-116 СПолученное основание растворяютв ацетоне и добавляют эквимолярноеколичество этансульфокислоты. Полученный тиазоло 14, 5-с хинолин-этансульфонат имеет температуру плавления 155-157 С,П р и и е р 2, Смесь 17,62 г(0,1 моль) 3-амино-меркаптохинолина и 500 мл триэтилового эфира орто муравьиной кислоты нагревают при непрерывной отгонке образованного в ходе реакции этанола при 120-140 С.После удаления последних следов этанола реакционную смесь охлаждают,разбавляют бензолом и подкисляют солянокислым этанолом до рН 1. Осажденные кристаллы Фильтруют. Получают21,5 г тиазоло 145-,схинолин-гидрохлорида, выход 961, температура,плавления 231-232 С.Полученный таким путем гидрохлоридпереводят обработкой гидроокисью натрив в тиазоло 1,5-с хннолин; основание имеет температуру плавления 114- 25116 С.Изучение биологического действия,ТиазолоЬ,5 схинолин и его рармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли имеют депрессивное действие на центральную нервную систему,которое отличается от депрессивногодействия известных эффективныхсредств. В противоположность большин.ству транквилизаторов эти соединенияне тормозят неспецифические процессыактивирования и делают возможным бегство животных в опыте с врожденнымреФлексом и при высокой дозе. Извест.ные транквилизаторы уже в минимальньх дозах вызывают полное торможение 40этой реакции,Тиазоло 4,5-сниневии и его кислотно-аддитивные соли не проявляютспазмолитического действия, но оказывают более сильное депрессивное действие на центральную нервную систему,чем бензодиазепины, и не связываютсяс бензодиазепиновыми рецепторами.Фармацевтическая активность тиазоло 1,5-схинолина и его Фармацевти- Очески пригодных кислотно-аддитивныхсолей подтверждается следующими опытами.П р и м е р 3. Острая токсичность.55Острую токсичность определяли наСГУ-крысах (вес тела 100"160 г). Каждая группа состояла из 10 животных.Контрольные соединения назначали орально (1 О мг/кг) и подкожно (5 мл//кг) . Перед оральным введением крыс16 ч морили голодом. В каждой группеживотных было 501 крыс мужского полаи 504 крыс женского пола. Регистрировали смертельные случаи наступившие в течение 48 ч. ЬВ вычисленона основании графического метода1,1 сЬГе 1 Й и И 1 сохоп. При введениитиазоло 4,5-схинолин-гидрохлоридаЬ 0составило 55 мг/кг внутривенно,260 мг/кг подкожно, 350 мг/кг орально, При введении тиазоло 4 5-с )хинолин-этансульфоната ЬВ = 51 мг/кгвнутривенно, 280 мг/кг подкожно,290 мг/кг орально.П р и м е р 4. Метод "Носр 1 асе"(нагревательная пластина для фиксирования препаратов сухим жаром) .Действие каждой дозы испытываемыхсоединений определяли на грУппах,состоящих каждая из 10 крыс. Опытыпроводили на нагретых до 56 С металлических пластинках. Латентный периодболевых реакций определяли за 1 ч ичерез 1 ч после назначения испытываемого соединения, 2,5-кратное удлинение контрольной величины рассматривали как 1001-ное действие. При введении тиазоло 45-с 1 хинолин-гидрохлорида ЕП = 7,5 мг/кг подкожно,60 мг/кг через рот. При введении тиазоло 45-схинолин-этансульфонатаЕР = 8 мг/кг подкожно, 72 мг/кг,через рот,П р и м е р 5. Альголитическое действие.Сущность опыта состоит в том, что доза морфина 10 мг/кг, введенная внутривенно или подкожно, вызывает у крыс полное обезболивание, так что лапаратомию можно проводить таким образом, что животные даже не показывают самых незначительных признаков боли или напряжения и не появляется никакого постоперативного истощения. Чувство боли необработанных животных принимали за "100", а полное обезболивание - за "0 нв Е 100 и Е 11 с - количества испытываемых соединений, которые полностью устраняют чувство боли или снижают число пункций на 50. В этом тесте эффективными оказались исключительно наркотические болеутоляющие средства, Испытываемые соли тиазоло 45-схинолина вообще не оказывают никакого влияния на хирургическое чувство боли.а обеабх 100болеутолящее действие, о -юг 1 гМпВ контрольн. 1544П р и м е р 6. Ъг 1 гп 1 пр"-тест.Каждую дозу испытываемых соединений назначали группам состоящим иэ 10 мышей, и через 20 мин после назначения впрыскивали 0,6;-ный раствор уксусной кислоты в дозе 60 мг/кг внутрибрюшинно. Под действием химического раздражения брюшины (Рег 1 На основании контрольных опытов определяли знаменатель как 903,Сравнение с определенными по методу "Ногр 1 аге" результатами показывает, что испытываемые соединения при "ЫгхгЬгщ"-тесте показывают меньшую активность, Отсюда можно сделать вывод о том, цто при "Ногр 1 аге"-тесте, который для анальгетического действия не так селективен, измеряли другие неспецифические действия на центральную нервную систему, которые также приводили к удлинению времени реакции.Были получены следующие рез льтаты: при введении тиаэоло 4,5-с хинолин-гидрохлорида ЕРО = 32 мг кг под" кожно, 82 мг/кг через рот, При введении тиазоло 4,5-с хинолин-этансульфо" на та ЬР о - 56 мг/кг подкожное 70 мг/кг через рот. 35П р и м е р 7. Усиливающее наркоз действие.Время сна определяли у СЕу-крыс мужского пола (вес тела 150-200 г) . Каждая группа состояла из 10 живот-. 40 ных. В хвостовую вену впрыскивали инактин в дозе 35 мг/кг. Регистрировали моменты, в течение которых животные теряют или восстанавливают рефлекс выпрямления. Время сна конт рольных животных 425,49 + 34,2 с ( = 120),Оба испытываемых соединения значительно удлиняли время наркоза контрольного барбитурата. При введении 50 тиаэоло 4, 5-с хинолин-. гидрохлорида ЕР оо = 22 подкожно, 22 через рот, При введении тивволо 4,р-онинолинэтансульфоната ЕР 5 ОО = 22 подкожно, 32 через рот, 55П р и м е р 8. МодиФицированный тест с прыжками.Этот тест служит для выявленияпсихоактивного действия. Аппарат сос 190 6гопеив) наблюдали характерный "Иг- гЬпд у 904 контрольных животных.10 обработанных животных после внутрибрюшинного введения уксусной кис- . лоты в течение 20 мин подвергались наблюдению. Болеутоляющее действие отдельных доз выражали в процентах по следующему уравнению; таит из нагретой до 45 фС металлической пластинки и открытого сверху иснизу стеклянного цилиндра, Животныхставили под стеклянным цилиндром на пластину и заставляли делать одинскачок. Регистрировали латентный период между установкой животных искачком. Необходимое для бегства(скачка) время рассматривали как показатель раздражимости центральнойнервной системы и выражали в единицах от 0 до 10. Оба испытуемых соединения оказались неэффективными вмодифицированном тесте с прыжком,П р и м е р 9. Тест с "экранированием",Этот тест служит для изучения способности обучения и удерживания крысво время кондиционирования устройства,Во время кондиционирования обучаликрыс под действием направленных налапу электрических ударов (110 В)прыгать на крышку стеклянного цилиндра. Реакция бегства (врожденный рефлекс) сопровождалась звонком как обусловленным раздражителем. Была посттавлена задача, чтобы животные показывали приобретенный рефлекс десятьраэ с паузами 10 с без усиления.Удерживание приобретенного рефлексарассматривали как положительное втом случае, если через 24 ч послеопыта этот эффект сохранялся. В этихопытах животные на основании способности обучения классифицировались начетыре группы:нет способности к обучению, еслив течение 20 следующих друг за другомопытов не появлялся врожденный рефлекс,слабая способность к обучению, если врожденный рефлекс хотя и появлял 154 Й 190ся но не было приобретенного рефлекса,посредственная способность к обучению, если приобретенный рефлекспоявлялся через несколько дополнительных сочетаний;отличная способность к обучению,если приобретенный рефлекс появлялсядесять раз сразу после сочетания,Оба испытываемых соединения тормовили в этом тесте образование приоб,ретенного рефлекса, При дозе 25 мг/кгиспытываемые соединения вызывали полное и при дозе 1 б мг/кг сильное торможение.Галоперидол вызывал при небольшойдозе (0,025 мг/кг) сильное торможениеобразования приобретенного рефлекса,Хлордиазепоксид при такой же дозе неоказывал никакого действия на образование приобретенного рефлекса,П р и м е р 1 О. "БЬц 11 еВох".Приобретение условного рефлексаотклонения по двум направлениям (САР) 25анализировали в "БЬиС 1:1 е-Вох" в течение 5 дней подряд.Аппарат состоял из шести камеркоторые были отделены друг от другаперегородками с небольшим отверстием 30в середине каждой перегородки. Иивотных обучали пересекать отверстие вовремя условного раздражителя (световой сигнал, СБ) . Если животные не достигали этой задачи, их наказывалинаправленным на лапу электрическимшоком (1,3 мА, 11 Б ультразвук) . Животные подвергались этому опыту еже,дневно сто раз. Каждый опыт состоялиз паузы 15 с, за которой следовали 4015 с СБ. Последние 5 с СБ перекрывалавнахлестку первая секунда 11 Б (ультразвука) . Во время этого периода обучения считали число САР и подсигнальных реакций (12) автоматически и оценивали при помощи многостороннеговариантного анализа (АИОЧА). Оба испытываемых соединения при дозе 5025 мг/кг сильно тормозили приобретение условного рефлекса в "Бйцс 1 еВох". Число положительных реакций(Р) по-видимому, значительно ниже,чем у контрольных животных, начинаяс первого дня опыта,При дозе 25 мг/кг число отрицательных реакций (-К) было высоким.55Число подсигнальных реакций (1 К)показало небольшое уменьшение. Хлордиазепоксид не оказывал влияния наП р и м е р 12. Для определения связи с бензодиазепиновыми рецепторами применяли сырой препарат оболочки коры головного мозга крысы. 2 смол ЗН-диазепама инкубировали при помощи 1омембраны 1 ч при 0 С в трис-цитратбуферном растворе (рН 6,8). Специфическую связь определяли в присутствии 10 смол диазепама; в опытах с вытеснением в качестве контрольного лекарственного средства применяли хлордиазепоксид,Установлено, цто хлордиазепоксид при определенных концентрациях ветеснял из рецепторов зН-диазепам. Напротив, соединение А не изменяло специфическую связь ЗН-диазепама и при высокой концентрации.Приготовление лекарственных составов. П р и и е р 13. Изготовляют таблетки следующего состава, мг:Тиазоло 1 5-схинолин-этансульфонатКукурузный крахмалПоливинилпирродидонСтеарат магния 25,0 97,0 175,03,0 Общий вес 300,0 приобретение условного рефлекса придозе 10 и 5 мг/кг причем это вещество - эталон при дозе 10 мг/кг - повышало число отрицательных реакцийХП р и м е р 11. Определение подвижности в "БЬцТС 1 е-Вох".Для определения подвижности животных применяли описанный в "БЬисс 1 еВох"-тесте аппарат, При опыте на подвижность исключали все раздражители,животные должны были двигаться свободно из одной камеры в другую. Среднее число пересечений определяли втечение периода наблюдения 30 мин.Значение вычисляли при помощи исследовательского 1-теста для двух средних величин,В этом месте испытываемые соединения показали незначительное действие, снижающее подвижность.Результаты действия тиазоло 1 5-с 1 хинолин-этансульфоната (соединение А)на приобретение условного рефлексав опыте "БЬий 1 е-Вох" при подкожнойобработке (эталон - хлордиазепоксид)приведены в таблице,10 1544190 Формула изобретения Способ полуиенил тиааоло С 4,5-сДхи ноли на формулы8 О или его кислотно-аддитивных солей, о т л и ч. а ю щ и й с я тем, что 3-амино-меркаптохинолин формулы 20,0 60,0 17,0 2,0 1,0 щий вес 100,0 вещества мож пределах: е 20-1000 мг/к ьная доза 5 дитивную соль под"вию с муравьиной но-аддейсе ре с или ег вергаю Доза активного меняться в широки ная оральная доза дневная парентера 250 мг/кг. т изедневежевза ционноспособным ют целевой прого основания или кислото произво л ыде иде с дуктки сло соли аддитивн емя с начала эксперимента,мг кг 2 3 Хлористый натриСоединение А 25,3 8-,9 8,23,5 9,7 19,9 23,144,8 54,4 50 25 14,0 30,8 66,8 20,0 35,6 41,1 15,5 65,1 21,4 41,2 50,8 ордиазепоксид 8,0 72,8 61,3 10,3 66,8 70,3 17,2 740 Хлористыи на Соединение Я 50 1 О 25 10 61 2 59,8 40,8 13,0 Хлордиазепоо 32,11,8 Хлористый нат Соединение А,3 50 25 0,0 0,0 8,2 4,0 6,3 6,0 рдиазепоксид 6,3 4,еста для вательског ци исс Составитель ЗаЛатыпоТехред Л.Олийнык Корректор И.Муска актор МЦиткин аказ 410 НИИПИ Го дписное открытиям , .д. 4/5 и ГКНТ СССР обр Рауш т с я я на еедательский комбинат "П тент", г, Ужгород, ул.Гагарина,101 Производстве Смесь активного вещества и кукурузного крахмала увлажняют 10-151-нымводным ра створом поли ви нилпи рролидона, гранулируют и сушат при 40-45 оС.Полученные гранулы тщательно сушат,смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетки,П р и м е р 14, Получают капсулыследующего состава, мг:Тиаеоло ,б-с хинолин-гидрохлоридМолочный сахарКукурузный крахмалТалькСтеарат магния Испытываемое соединение До Значение вычисляли при помсредних величин,Тираж 336 рственного комитета по 113035, Москва, Н