Способ получения амидов

.ЯО 5441 Е А 51) 7 Р 239/93, 217/24 1 К 31/505,ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н ПАТЕНТ с и евого разделе- перевовыделением цел де рацемата или нантиомеры, или имую соль кисло отоксичны и акт 0,003-0,117 ммоледующим кта В в В нием его н Новые фны приь. 1 табл. ео дом вещества мал онцентра игодными а и. становятся прованию в качестве Изобретение отно олучения новых ами инолина, изохиноли ся к способу ксиолитически ых производных хиназолина и горных тояний противо чения с восудорожных репаратов и длязванных иммунод на талина ессией,я являетсобладающих лью изобретесоединений,активно ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(72) Хесус Бенавид (ББ), 11 ари-Кристин,Дюбрек, Жерар Ле Фюр и Кристиан Рено(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕШЬЧ АИЩОВ(57) Изобретение касается замещенныхамидов кислот, в частности получениясоединений общей формулыХ - СНВ -(:огде А или В - азот или СН, У - Н, СЕ по отношению к В находится в о- илп-положении и представляет фенил илигруппу Соединения по изобретению и их соли способны соединяться с акцепторами бензодиазепинов переферического тиХ-СНК-С(0)-И(К,), К-С-С-алкил, С -С- алкенил при условии, что двойная смесь не находится в положении 1,2 по отношению к атому азота или (К) М образует тиоморфолин; К -Н или С 1-С -алкил; Х - кислород или сера, за исключением соединений, где А -СН; В - И; Х - 0; Х в положении по отношению к В, или рацематов, или энантио меров, или кислотных солей, которые обладают анксиолитическим, противосудорожным и противоангорным действием, что может быть использовано для лечения иммунодепрессий, Цель - созда ние новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут реакцией соединений общих ф-л галоген-СНК-С(0) -И(К) иЯлностью, не характерной для данногоряда соединений,П р и м е р 1, К перемешиваемойсуспензии 4 42 г 4-фенил-хинолиноЭ5ла, 5,52 г карбоната калия и 0,95 гйодида меди в 200 см 2-бутанона прибавляют 3,3 г М,М-диэтилхлорацетамида, Нагревают в течение 21 ч при кипячении с обратным холодильником.Затем реакционную смесь охлаждают докомнатной температуры (примерно 20 С),фильтруют нерастворимую часть и выпаривают ее насухо при пониженном давлении, 15Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесьциклогексан-этилацетат (50-50 пообъему) в качестве элюента, Получают3,9 г М,М-диэтил-(4-фенил-хинолил)- 20-оксиацетамида, т.пл,100 С (перекристаллизован из простого изопропилового эфира),П р и м е р 2, Смесь 4,45 г 2-фенол-хиназолинола, 3,3 г М,М-диэтилхлорацетамида, 4,25 г карбоната натрия и 1 г иодида меди выдерживаютпри кипячении в течение 22 ч в70 см 2-бутанона. Растворитель выпаривают при пониженном давлении,прибавляют 100 см воды, подщелачиваютреакционную смесь раствором гидроокиси аммония и экстрагируют воцную фаЭзу трижды 100 см метиленхлорида.Органическую Фазу сушат на сульфатемагния, после чего ее выпаривают насухо при пониженном давлении, Остаток хроматографируют на силикагеле,используя в качестве элюента смесьциклогексан-этилацетат (1-1 по объ 40ему). После кристаллизации из простого изопропилового эфира получают4 г М М-диэтил-(2-фенил-хиназолиронил)-оксиацетамида, т.пл, 113 С.П р и м е р 3, Действуют аналогично примеру 2, используя в качествеисходных продуктов 4,45 г 4-фенил-хинолинола, 6,6 г М,М-диэтилхлорацетамида, 4,25 г карбоната натрияи 1 г иодида меди в 70 см 2-бутано 50на.После хроматографии на силикагелепри использовании в качестве элюентаэтилацетата и рекристаллизации впростом иэопропиловом эфире получают1 г М М-диэтил-(4-фенил-хиназоли 551Онил)-оксиацетамида, т.пл. 88 С.П р и м е р 4, Действуют аналогично примеру 2, используя в качестве исходных продуктов 5,1 г 3-Фенил-изохинолинола, 3,8 г М,М-диэтилхлорацетамида, 4,8 г карбоната натЭрия и 1,15 г иодида меди в 100 см2-бутанона, После двукратной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента хлороформаи кристаллизации продукта из петролейного эфира получают 0,5 г М,М-диэтил-(3-фенил-изохинолил)-оксиоацетамида, т,пл. 102 Г,.П р и м е р 5. Действуют аналогично примеру 2, используя в качествеисходных продуктов 4,4 г 1-фенил-изохинолинола, 3,3 г М,М-диэтил-хлорацетамида, 4,25 г карбоната натрия и 1 г иодида меди в 90 см 2-буЭтанона. После хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюентасмесь хлороформ-метанол (98-2 по объему), и рекристаллизации полученноговещества из простого изопропиловогоэфира получают 2,6 г М,М-диэтил --(1 фенил 3 изохинолил) оксиацетамида, т.пл, 105 С,П р и м е р 6. Выдерживают в течение 9 ч при кипении смесь 4,45 г 2-фенил-хиназолинола, 4,2 г М,М-диэтил-бромпропанамида и 4 24 г карбона 1та натрия в 50 см 2-бутанона. Послеохлаждения осуществляют фильтрованиеи фильтрат выпаривают насухо при пониженном давлении, Остаток экстрагируют 50 см смеси циклогексан-этилацеЭтат (7-3 по объему) при 60 С, послечего отфильтровывают нерастворимоевещество и выпаривают фильтрат насухопри пониженном давлении, Твердый остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесьциклогексан-этилацетат (7-3 по объему) . После трехкратной рекристаллизации из смеси этанол-вода (2-1 пообъему) получают 0,96 г М,М-диэтил- (2-ранил-й-хинанолинил 1-охси -лропанамида, т,пл. 160 С,П р и м е р 7, Разделение знантиомеров осуществляют, используя 1 гМ,М-диэтил-1(2-фенил-хиназоли нил)-окси-пропанамида полученногопо примеру 6.ХроматограФию "НРХС осуществлялина колонке ЭМБРС ковалентной (динитробензоил Фенилглицин) Фирмы 1,Т.Ва-,Ьег при использовании в качестве элюента смеси гексан-изопропиловый спирт5 1544После выпаривания наилучших фракций и кристаллизации в водном 80 -ном этаноле получают 200 мг М,М-диэтил- -2- (2-фенил-хиназолинил)-окси-пропанамида правовращающего, т.пл,160 С,о 5 1.0 =+48,7 (0,5 в МНС 1), и 200 мг М,М-диэтил-(2-фенил-хиназолинил)- -окси-пропанамида левовращающего,о о плавящегося при 160 С, Ю=-52,0 (0,5 в МНС 1).П р и м е р 8. К раствору 3,3 г М,М-диэтил-бромацетамида в 120 см3 метилэтилкетона прибавляют 4,65 г карбоната калия, а затем 4 г 4-фенил б -2-хинолинтиола, Реагенты перемешивают в течение 10 мин при температу-. .ре окружающей среды (примерно 20 С), затем кипятят с обратным холодильником. Минеральные соли удаляют фильтрованием и последующей промывкой 3 ра 3за 10 см метилэтилкетона. Фильтраты собирают, выпаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют 200 см диэтилового эфира, органичес3з кую Фазу дважды промывают 50 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении,Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и перекристаллизации из этанола получают 2,6 г хлоргидрата М,М-диэтил- (4-фенил-хинолил)-тио 1 - -ацетамида.35П р и м е р 9, К перемешиваемой суспензии 5,2 г 3-Фенил-нафтола и 6,6 г карбоната калия в 150 см 2-буз танона прибавляют 4,65 г М,М-диэтилбромацетамида, Реакционную смесь 4 О кипятят в течение 2 ч,. затем охлаждают до температуры окружающей среды (примерно 20 С), удаляют нераствориомое вещество фильтрованием и выпаривают растворитель при пониженном дав ленни;После хроматографии остатка на силикагеле при использовании в качестве элюента сначала метиленхлорида, затем смеси метиленхлорид-этилацетат (98-2 по объему) и перекристаллизации полученного остатка из про) .стого изопропилового эфира получают 2 г М М-диэтил-(3-Фенил-нафтил)- Эо-оксиацетамида, т,пл, 82 С.П р и м е р 1 О, Действуют аналогично примеру 9, используя в качестве исходных веществ 3 г 3-фенил- -нафтола, 3,75 г карбоката калия и 186 62,83 г М,М-диэтил-бромпропанамида в 90 см 2-бутанона, прибавляя 2,2 г иодида калия по истечении 8 ч кипячения, а затем 0,56 г М,М-диэтил- -бромпропанамида прибавляют в конце 10 ч кипячения,После перекристаллиэации остатка в простом изопропиловом эфире получают 3,7 М,М-диэтил-(3-фенил-нафтил)- -2-оксипропанамида, т,пл, 109 С.оП р и м е р 11. Действуют аналогично примеру 6, используя в качестве исходных веществ 6 г 2-Фенил- -трифторметил-хинолинола, 4,76 г М,М-диэтил-бромпропанамида, 6 г карбоната калия в 400 см метилэтилкетона. После рекристаллизации остатка,проведенной из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир (1-4 по объему), получают 3 г М,М-диэтил- (2-Фенил-триФторметил-хинолил)-окси-пропанамида, т.пл. 146 С.2-Фенил- трифторметил-оксихинолин (т,пл. 136 оС) получают при 140 Сиз этилбензоилацетата (О, 12 моль)и 2-трифторметиланилина (0,12 моль) вприсутствии полифосфорной кислоты(86 г).П р и м е р 12, Исходя из 2-фенил-хинолинола по методике примера 6получают М,М-диэтил-(2-вменил-хинолил)-окси -пропанамид, Т,пл,130 С,П р и м е р 13. По методике примера 6, исходя из 3-фенил-изохинолинола, получают М,М-диэтил- (3-Фенил-изохинолил)-окси-пропанамид,т,пл. 117 С.П р и м е р 14, По методике примера 8, исходя из 2-Фенил-хинолил-тиола, получают хлоргидрат М,М-диэтил- (2-Фенил-хинолил)-тио-ацетоамид,т.пл. 150 СГ р и м е р 15. По методике примера 6, исходя из 2-фенил-хинолил-тиола, получают хлоргидрат М,М-диэтил-(2-Фенил-хинолил)-тио-пропанамид, т,пл, 155 С.П р и м е р 16, По методике примера 6, исходя из 2-фенил-хинолинола,получают М,М-дипропен-ил(2-фенил-хинолил)-окси-пропанамид,т.пл,110 С,П р и м е р 17. По методике примера 6, исходя из 2-вменил-хинолинола,получают 2- (2-фенил-хинолинол)-окоси 1-4-пропионил-тиоморфолин; т,пл. 198 С.,рацематовсоединенищ и й с ящей формуль На 1-СН-СОВ(К,) где К указанные.значе 5 подв ниемединеили изобр Способ получформулы1 бщей ния амидо Сродство соединений изобретения к акцепторам бензодиазепинов периферического типа было определено на почечных мембранах крысы при использова 5 нии в качестве лиганд Н РК 11195 (И-метил-И-(1-метилпропил)-1-(2-хлорфенил)-3-изохинолинкарбоксамид)аЭтот аРффинитет составляет от 0,001 до 1,5 И.10родство измеряется по способности соединений смещать Н РК 11195 со свого места связи и выражается значеием К;, которое рассчитывается по ормуле 15 в которой С означает концентрацию используемого Н РК 11195, К; означает константу сродства Н РК 11195и 1 С о - концентрация соединения, необходимого для 50%-ного торможениябРазоваяия связи Н РК 11195(см.таблицу),К диазепама в тесте на сродствок рецепторам бензодиазепинов периферического типа составляет 0,05 рМ,Соединения по изобретению имеютнизкую токсичность, ПЬ более200 мг/кг при оральном введении мышам. Значение Поэзо рассчитывалось поистечении 3 дней наблюдений по кумулятивному методу,Для использования в медицинскихцелях можно применять соединения изобретения в том; виде, как они есть,в виде солей с фармацевтическиприемлемыми сильными кислотами,где А - азот или группа СН;В - азот или группа СН;У - водород или трифторметилзЕ находится в о- или п-положении по отношению к В ипредставляет собой фенил,цепочка -Х-СН(Е) -СО-Б(К,) находится в о- или п-положении по отноше,нию к В;К - С ;С,б-алкил С -С - алкеР Ъ бнил при условии, что двойная связь не находится вположении 1,2 по отношениюк азоту, или Е, вместе сазотом, к которому присоединен, образует тиоморфолин;К - водород или С-С -алкилХ - кислород или сера за исключением соединений, в которых А - группа СН, В - азот,Х - кислород, К - водород,Е находится в о-положениипо отношению к В,энантиомеров или солей прикислотой, о т л и ч а юм, что. соединение оби К принимаютния;а 1 - галоген,ргают взаимодействиюобщей формулы где А,В,У,Х и Е имеют указанные значения,выделяют целевой продукт в виде рацемата или разделяют .на энантиомеры,или переводят в соль присоединения,с кислотой.1 О 1544186 Соединения по примеру Соединения по примеру Составитель А.СвиридоваТехред Л.Олийнык Корректор И.Иуска Редактор А, Лежнина Заказ 410 Тираж 326 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 1 3 4 5 6 7 8 9 0,0760,0030,1400,0060,0500,0030,002 и 1,092 0,1170,035 10 11 12 13 14 15 16 17 0,015 0,018 0,003 0,019 0,042 0,008 0,011 О, 019