Способ получения амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХГОЦИАЛИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИК ИЗО НИ ПИСАНПАТЕНТУ дов я со разые1С-С -ал 3(находитнии по от ил, пиридил - . или дивые или галоген Еин и гдеазоткилСН, ЧС-С -алорто- иию к В) кокси, СЕ и пара-полож - фенил, тие мещенный мон ся внош енил, з зобретение отно ой химии, а име чения амидов фо ится к органино к способумулы где- одинаковые ные азот и ли различ группа СН 1 огенС-С-алорметил;орто- или ии по отно- представля - водород, галС -С -анкил кокси, триф находится в пара-положе шенню к В и 1) ф ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ .ГННТ СССР(72) Хесус Бенавид, Мари-КристинДюбрек, Жерар Ле Фюр и КристианРено (РК)(54) СПОГОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ, ИХДИАСТЕРЕОМЕРОВ, РАЦЕМАТОВ, ЭНАНТИОМЕРОВ ИЛИ ИХ АДДИТИВННХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается амкислот, в частности получени единений общей ф-лы 1:Х СИ)п (СНЮпС(0) Х 81 В еА(51)5 С 07 С 235/04, 235/32, 323/32, С 07 Л 215/20, 239/88 С-Г-ллкилом, С-С-алкоксилом, ГГ, МО, С 1; группа - в (СН) в (СНК ).; С(О)-ИК К находится в орто- или пара-положении по отношению к В; К НС -С -алкил К и К в одинаков э ф г.или разные н- или разветвленный С-С -алкил, С-Са-циклоалкил, фенил С -С -алкенил при условии что двой бУная связь не находится в положении 1, 2 к атому азота, или ИКК - цикл пиперидина, пирролидина, морфолина или тиоморфолина Х - СНКпри К= = С-Г-алкил, Н и в = 0 или 1, и = - 0-2, или Х) О й 1 и 8 и и = 1, и =0-2, за исключением веществ, где А = В- Х, а 7. - в пара-положении к В и Х = СНК, когда А - СН и В-Х, а Е - в орто-положении к В, Х ) О, К - Н и (ш + и) = 0-3, или их диастереомеров, раиематов или аддитивных солей, пригодных для лечения иммунодепрессивных состояний, Синтез ведут из соединений ф-лы 1, где вмес то МК Кгруппа Е-С-С -алкокси- или С -С,1.-алкоксикарбонилоксигруппа, и амина ф-лы 11:ИНКК с последующим выделением или разделением энантиомеров или переводом в нужную соль. Новые вещества малотоксичны (ЛД200 мг/кг). 1 табл.1614759 19вОды, ТетрагидроАуран удаляют выпариванием при пониженном давлении; оСтавшуюся реакционную смесь разбавляют 500 см воды, трижды экстрагируют 400 смпростого этилоно э эфиЗфирсодержащую Аазу промывают н дой и концентрируют при пониженном давлении.Полученный остаток растворяют 5 0 см концентрированного раствора с ляной кислоты и 500 см ледянойсусной кислоты. Нагревание провоят в течение 30 мин при реАлюксе.аксимально выпаривают кислоты при пониженном давлении а остаток раст-,Фноряют в 1000 см води, затем растор подщелачивают до рН 10 концентированным раствором гидроокиси амь ония, вводят 300 см простого этигоного эАира и оставляют при переменинании н течение 15 мин, Органическую Аазу декантируют, днажды промывают 200 см воды, Водную Аазу дважды промывают 300 см простого этилового эАира. Водные Аазы собирают, 1 одкисляют при перемешивании до рН 4-5 ледяной уксусной кислотой, перемешивают еще час, по:ле чего от 1мают осадок и получают 47,6 г-метил-Аенил-хинолинпропаноной Кислоты, плавящейся при 211 С.П р и м е р 20, 1 ействуют по приМеру 19, используя 3 г ОС-метил- фенил-хинолинпропановой кислоты левовращающей в 30 см хлороАорма, 0,97 см тионилхлорида и 3,2 см диэтиламина в 5 см хлороАорма.Остаток выделяют, растворяют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислоты в этилоном эАире, рекристаллизации в смеси этанол-простой этиловый эАир (1:3 лообъему) и двух последующих рекристаллизаций в смеси этанол-простой эти-,ловый эАир (1:2 по объему) выделяют2 г хлоргидрата И,И-диэтил-М-метил 2-фенил-хинолинпропанамида лево"овращающегося, плавящегося при 175 С.При 0,57. в РОН при 21 С О= -85,5 ф 20 -Метил-Фенил-хинолинпропановую левовращающую кислоту можно получить путем разделения 0 -метил 2-Аенил-хинолинпропановой рацемической кислоты, действуя следующим образом.1. Получение И-/ 1-Аенил-.2-оксиэтил/0 С -метил-Фенил-хинолинпропанамидов диастеромерон. В течение часа нагреваю при рефлюксе 42,5 г р -иетил-Аенилхинолинпропановой кслоты и 13,8 смтионилхлорида в 450 см хлороАориа.сРастворитель выпаривают прй пониженном давлении, остаток растворяют вхлороАорме, который снова выпаривают.К перемешиваемому раствору 20 г10/-/0-Аенилглицинола в 200 см хлороФорма добавляют 41 см триэтиламина,после чего н течение 1,5 ч вводятраствор хлорида кислоты, полученнойвыше, взятый в 400 см хлороАорма,Смесь перемешивают н течение 2 ч притемпературе окружающей среды (примерно 20 С), затем выпаривают хлороформпри пониженном давлении, остатокрастворяют н 500 см воды и 300 смэтилацетата. Органическую Аазу декантируют, водную Аазу экстрагируют100 см этилацетата, ОрганическиеФазы собирают, проминают водой, сушат на сульАате магния и выпаривают25 при пониженном давлении. 10 г полученного.остатка хроматограАируют насиликагеле, используя н качестве элюанта смесь хлороАорм-этилацетат(50:50 по объему).Таким образом получают 4,6 г И/ 1-Фенил-оксиэтил/-;метил-Фенил 4-хинолинпропанамида, Аорма А, плавящегося при 134 С, который вымываютпервым, и 4,6 г И-/1-Анил-оксиэтил/б(-метил-Аенил-хинолинпропанамида,35 Форма В; который вымывают после формыА и который имеет точку плавления,равную 158 С.11. Получение О -метил-Фенил 4-хинолинпропановой левовращающей40 кислоты.Нагревают при рефлюксе в течение1,5 ч 5,5 г Б/-Женил-оксиэтил/Ф-метил-Фенил-хинолинпропанаиида(Аорма А) в 27 см ледяной уксуснойкислоты и 27 см концентрированногораствора соляной кислоты,Кислбты выпаривают при пониженномдавлении, остаток растворяют в50120 см воды раствор подщелачиваютФдо рН 10 концентрированным растноромгидроокиси аммония, промывают воднуюАазу в 250 см простого этиловогозАира. Водную Аазу подкисляют до рН5 кристаллической уксусной кислотойи трижды экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую Фазу промываютводой, сушат на сульАате магния иконцентрируют при пониженном давлении.После рекристаллизации в этанолеполучают 2,6 г оС -метил-Аенилхинолинпропановой левовращающей кислоты, плавящейся при 185 С,При 0,5% в ледяной уксусной кислоте с = -37,7+2 при 22 СП р и м е р 21. Действуют по примеру 19, используя в качестве исходных продуктов 3,4 г Ы -метил-Аенил 4-хинолинпропановой правовращающейкислоты в 34 см хлороАорма, 1, 1 смтионнлхлорида и 3,6 смз диэтиламинав 5 см хлороформа. Остаток выделяют,растворяют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислотыв простом этиловом эАире, рекристаллиэации в смеси этанол-простой этиловый эАир (1:3 по объему) и последующей рекристаллизации в смеси этанолпростой этиловнй эАир (1:2 по объему)выделяют 2,55 г хлоргидрата И,И-диэтилметил-вменил-хинолинпропанамида правовращающего, плавящегося при 175 С.25При 0,5% в ЕЮН при 21 С Од =+81,6 2.0-Метил-Женил-хинолинпропановую правовращающую кислоту можно получить, как и ее энантиомер левовращающий по примеру 20, используя в качестве исходных продуктов 6,6 г И-/1 Аенил-окаиэтил/-О-метил-Аенилхинолинпропанамид-Аорма В (пример 20),33 см концентрированного раствора 35соляной кислоты и 33 см уксуснойкислотыПолученный остаток рекристаллизуютв этаноле.Получают 3,9 г о -метил-фенил4-хинолинпропановой правовращающей,кислоты, плавящейся при 186 С. При 0,5% в ледяной уксусной кислоте при 24 С 0, = +33,3+2 О,45П р и м е р 22, Действуют по примеру 19, используя в качестве исходныхпродуктов 2,03 г 0 -метил-Аенилхинолинпропановой кислоты в 20 смхлороАорма,. 0,67 см тионилхлоридаи 7 см 3 М раствора диметиламина втолуоле. Остаток растворяют в этано-.ле и после присоединения раствора со ляной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в смеси этанол- .простой этиловый эАир (1:2 по объему).выделяют 1,4 г хлоргидрата М,Х-диметил,метил-фенил-хинолинпропан. амида, плавящегося при 160 С.о ГГ р и м е р 23. К раствору 3,7, г2-Фенил-хинолинбутановой кислотыв 60 смз хлороАорма добавляют.1,02 смтионилхлорида, после чего смесь нагревают в течение 15 мин при реАлюксе.Растворители выпаривают при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в 40 смз хлороформа. К этомураствору медленно добавляют в течение 20 мин 6 см диэтиламина. Смесьперемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды (примерно20 С), а затем добавляют 40 смэ воды.Органическую Аазу декантируют, промывают в 40 смэ воды, сушат на сульфатемагния и выпаривают при пониженномдавлении,Остаток хроматограАируют на силикагеле, используя в качестве элюантасмесь циклогексан-этилацетат (50 ф 50по объему).Таким образом получают3,3 г И,И-диэтил-Аенил-хинолинбутанамида, которнй превращают в среде ацетона в монохлоргидрат, которыйплавится при 130 С.2-вменил-хинолинбутановую кислотуможно получить следующим образом.1. Получение-оксо-Аенилхинолинбутаноатэтила,К 500 см сухого тетрагидрофурана в атмосАере азота медленно добавляют 84 см 20%-ной суспензии гидрида калия в масле. Затем при перемешивании вводят 4 г 2-Аенилхинолин-карбоксилатэтила и медленно в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С) - раствор 24,4 г этилсукцината в 250 смэ тетрагидроАурана. После этого в смесь вводят 80 см этанола и 800 смз воды. Удаляют тетрагидроАуран путем выпаривания, водную Аазу дважды экстрагируют 200 см простого этилового эАира, после чего реакционную массу подкисляют до рН 4,5 путем введения в нее ледяной уксусной кислоты и, наконец, проводят трехкратное экстрагирование 200 си простого этилового эАира. ЭАирсодержащую Аазу промывают водой, сушат на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении.Остаток растворяют в 600 смз 6 н. раствора соляной кислоты и нагревают при рейлюксе в течение 6 ч. После концентрирования при пониженном давлении получают 57,4 г смеси, содержащей 2-Аенил-хинолинкарбоновую кис 1614759лоту и -оксо-фенин-хинолинбутановую кислоту.Смесь растворяют в 600 смз абсолютного этанола и 60 см концентрирован 5 ной серной кислоты, после чего ее нагревают в течение ночи при релюксе. Э анол удаляют путем выпаривания при и ниженном давлении, а остаток вылив, т в 600 см ледяной воды и 220 см к нцентрированного раствора гидроо иси аммония. Водную Аазу трижды э страгируют 700 смэ простого этилов го эАира, а органическую Аазу промывают водой, сушат на сульАате маги я и выпаривают при пониженном давл нии. Остаток хроматограАируют на сликагеле, используя в качестве элюата смесь циклогексан-этилацетат ( О;10 по объему). Таким образом получают 24,4 г-оксо-Аенил-хино. лгнбутаноатэтила, плавящегося при 66 С1 Т, Получение 2-фенил-хинолинбутановой кислоты,15ОНагревают до 150 С в течение 1 мин 5 г -оксо-фенил-хинолинбтаноатэтила и 2,25 см 987-ного гдразингидрата в 15 см диэтиленглик 6 ля. Смесь охлаждают до 120 С, после30 чего вводят в нее в течение 15 мин 2,5 г гидроокиси калия в виде частиц, а затем нагревают до 150 С в течение полутора часов,Реакционную смесь разбавляют 300 см воды, трижды экстрагируют 8 О см простого этилового эАира.,Эфирсс 1 держащую Аазу промывают 10 смэ водг, водную Аазу собирают, подкисляют до рН 4,6 путем введения уксусной кислоты и трижды экстрагируют 100 см" 0 простого этилового эАира. Эфирсодержащую фазу промывают в воде, сушат на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении. Получают 3,7 г 2 Аенил-хинолинбутановой кислоты,45 плавящейся при 1250 С.П р и м е р 24Лействуют по примеру 23, используя, однако, в качестве исходных продуктов 1,7 г хлор гидрата 0(,-этил-Женил-хинолинбутановой кислоты в 85 см хлороАорма, ,0,38 см тионилхлорида и 2,2 см диэтиламина. После хроматограАии остатка на силикагеле с использованием ,в качестве элюанта смеси цикдогексан 55 этилацетат (80:20 по объему) и кристаллизации в петролейном эфире (40- 60 С) получают 1,1 г И,И-диэтил-Мэтил-фенил-хинолинбутапамида, плавящегося при 81 С.ф;Этил-Женил-хинолинбутановая кислота получена путем гидролиза соответствующего сложного этилового эАира, осуществляемого с. помощью 6 н, раствора соляной кислоты.Я,-Этил-Женил-хинолинбутаноатэтил получен следующим образом.К 30 см сухого тетрагидрофурана, помещенного в атмосАеру азота, добавляют 2,96 см диизопропиламина. Раствор перемешивают и охлаждают до минус ОС. Затем в течение 15 мин вводят 11,3 см 1,6 М раствора бутиллития в гексане. После стабилизации температуры на значении минус 70 С в реакционную смесь вводят в течение 5 мин раствор 3,8 г 2-Аенил-хинолинбутаноатэтила в 30, смз тетрагидроАурана. Осуществляет перемешивание в течение 30.мин при минус 70 С, после чего вводят в течение 5 мин 1,15 см этилиодида и 0,8 см гексаметилАосАорамида в 20 см тетрагидроАурана. Смесь перемешивают в тео чение 7 ч при температуре минус 70 С. Вводят в нее 7 см этанола, а затем 2 смз уксусной кислоты. Оставляют смесь до установления температуры окружающей среды (примерно 20 С), разбавляют реакционную смесь 300 см воды и дважды экстрагируют 100 см простого этилового эАира. ЭАирсодержащую фазу промывают водой, сушат на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматограАируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан-.этилацетат (90:10 по объему). Таким образом выделяют 1,8 г 0 Й-, этил-Аенил-хинолинбутаноатэтила, плавящегося при 76 С.2-Фенил-хинолинбутаноатэтил получают путем этерификации .соответствующей кислоты получение которой описано в примере 23, с помощью этанола в присутствии серной кислоты.П р и м е р 25. Лействуют по примеру 23, используя при этом в качестве исходных продуктов 4 г 2-Аенил- хинолинпентановой кислоты в 80 см хлороАорма, 1,05 см тионилхлорида и б см диэтиламина.Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). Таким образом выделяют 2, г Я,М-диэтил -2-Ае 16147нил-хинолинпентанамида в виде желтого масла. Гпектр ЯМР протона вдейтерийсодержащем хлороАорме имеетследующие характеристики:Аг -СН -СН, 3,13 ррш;8; 2,32 ррт;Н, о: 7 68 ррш;АгСНг-СН -СНг-СНг-СОИ о: 1,84 ррш2-вменил-хинолинпентановую кисло 1 Оту можно получить следующим образом.1. Получение О -оксо-Аенилхинолинпентановой кислоты.К суспензии этилата натрия (полученной из 0,92 г натрия и 2,34 смэтанола) в 200 см толуола добавляютпри 100 С в течение 5 мин растворо-оксо-Аенил-хинолинпропионатэтила в 50 см толуола, Осуществляютнагрев в течение часа при 100 С по-осле чего добавляют 4,4 см этилакрилата; осуществляют нагрев в течение3 ч 30 мин при 100 Г, после чего добавляют 2,2 смэ этилацетата и перемешивают реакционную смесь при 100 Содну ночь. Доводят смесь до темпераотуры окружающей среды (примерно 20 С),добавляют в нее 35 см уксусной кислоты, затем 150 см воды и 50 см простого этилового эАира,Органическую Аазу декантируют, про"30мывают водой, сушат на сульФате магния и выпаривают при пониженном давлении, Полученный остаток хроматограФируют на силикагеле, используя смесьциклогексан-этилацетат (9010 по объему) в качестве элюанта. Таким образом получают 6,6 г Д -кетоэАира, который растворяют в 130 см 6 н. раствора соляной кислоты, а затем нагреваютпри реФлюксе в течение ночи, Охлаждают раствор до 0 С, подщелачивают дорН 9 с помощью 60 см концентрированного раствора гидроокиси аммония, азатем падкисляют до рН 4 ледяной ук сусной кислотой.Водную Аазу трижды экстрагируют150 см простого этилового эФира,а органическую Аазу сушат на сульАате магния и выпаривают при пониженномдавлении. Таким образом получают 504,7 г о -оксо-Фенил-хинолинпентановой кислоты, плавящейся при 136 ОС,11. Получение 2-Ьенил-хинолинпентановой кислоты,55Действуют как при получении 2-Фенил-хинолинбутановой кислоты, описанном в примере 23, однако в качестве исходных продуктов используют 59 264,6 г 3 -оксо-Аенил-хинолинлентановой кислоты, 2,15 г гилразингидрата 983-ного, 2,4 г гидроокиси калия в вице твердых частиц и 14 см диэтиленгликоля. Таким образом получают 4 г 2-Фенил-хинолинпентановой кислоты, ЯИР спектр которой по протону в дейтерийсодержащем хлороАорме имеет следующие характеристикиАг -СН 3,16 ррш; -СН -СООН, О: 2,37 ррвц Аг -СН -;Н -СН -СН -СООН ; 1,83 ррш; Н ,Р: 7 59 РршеП р и м е р 26, К суспензии 2,5 г 2-Аенил-хинолинпропановой кислоты в 100 смз хлороФорма добавляют 3,78 см триэтиламина, а после охлаждения до 10 С вводят в атмосАеире азота 1,24 г этилхлорФормиата. Смесь перемешивают в течение 40 мин при температуре окружающей среды (примерно 20 ОС). после чего вводят небольшими количествами 1,05 г хлоргидрата И-метил-бутанамина. Смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С)После выпаривания растворителя при пониженном давлении полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают органическую Фазу насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушат ее на сульФате магния. Полученный остаток после выпаривания растворителя при пониженном давлении подвергают хроматограФии под давлением на силикагеле, причем в первый раз хроматограАируют с использованием смеси циклогнксан-толуол-диэтиламин (80;15:5 по объему)второй раз - с использованием смеси циклогексан-толуол-диэтиламин (90; :7,5:2,5 по объему) и третий раз смеси гексан-этилацетат (50:50 по объему). Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эФире получают вещество в виде неочищенного хлоргидрата. Этот продуктрекристаллизуют в смеси изопропанолпростой изопропиловый эАир. Послевосстановления основности продуктас помощью 2 н. гидроокиси натрия,экстрагирования в этилацетате и выпаривания при пониженном давленииполучают 0,45 г И-метил-И-метилпропил-Аенил-хинолинпропанамидав виде масла, ЯМР спектр которого по протону в дейтерийсодержащем хлороФорме имеет следующие хараятеристики;50 П р и м е р 28, В течение 3 ч нагревают при рейлюксе 1,1 г 4-2/- вменил-хинолил/-окси-бутановой кислоты и 0,53 см тионилхпорида в М -СН -СН , 8: 3,52 ррш; -("Н-СО-И, 3: 2,78 ррах; И-СЙ, 3; 2,65-2,78 рршр НР: 7,73 ррах.П р и м е р 27, В течение 8 ч 3 мин нагревают при рейлюксе 2,93 г 2/2-йенил-хинолил/-.окси 1-пропион вой кислоты и 2,2 см тионилхлорида в 75 см хлоройорма. Растворители у аляют при пониженном давлении, а и лученный остаток добавляют в течение 15 мин к предварительно охлажденввму до 5 С раствору (10,3 см) двэ иламина в 100 см метиленхлорида., Втечение 1 ч 30 мин при 5-10 С осуществляют перемешивание, после чего органическую йазу шестикратно промывают 100 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при понижен ном давлении, .Полученный остаток хоматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклгексан-этилацетат (50:50 по объему),Полученный остаток рекристаллизую в простом изопропиловом эфире. Так м образом извлекают 2,09 г М,М-диэ ил/2-йенил-хинолил/-окси о и опанамида, плавящегося при 130 С.2- /2-Фенил-хинолил/-.окси -про пноновую кислоту получают путем омыления соответствующего сложного этилового эйира с помощью нормального раствора гидроокиси натрияПолученнре вещество имеет точку плавления 35 1246 С,2- /2-вменил-хинолил/-окси -пропионатэтил получают следующим образом,К перемешиваемой суспензии бр 63 г 4 п 2-фенил-хинолинола и 8,3 г карбоната калия в 200 см метилэтилкетона добавляют по каплям 4,3 см 2-бромпропионатэтила. Смесь нагревают в течение 3 ч при рефлюксе. Поводят 15 .с 1 месь до температуры окружающей среды (примерно 20 оС), отжимают нерастворимое вещество, растворители удаляют при пониженном давлении, Остаток растворяют в 100 см петролейного эФира (40-70 С) и отжимают, Таким образом получают 9,2 г 2-/2- фенил-хинолил/-окси-пропионатэтила, плавящегося при 80 С.о 20 смэ хлоройорма. Удаляют раетворители при пониженном давлении, Затемдобавляют к остатку 20 см хлоройорма и по каплям вводят при леремешивании 2,2 см диэтиламина. Перемешивание осуществляют в течение 2 ч притемпературе окружающей среды (примерно 20 С), затем выпаривают растворитель при пониженном давлении; а остаток растворяют в 50 смз воды и50 см этилацетата. Водную йазу трижды экстрагируют 20 смэ этилацетата.Органические йазы собирают, промывают 50 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток хроматограйируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). Полученныйостаток растворяют в ацетоне и послеприсоединения раствора соляной кислоты, взятой в простом этиловом эйире,получают 0,47 г хлоргидрата М,И-диэтил-1/2-Фенил-хинолил/-оксибутанамида, плавящегося при .140 С.4-/2-Фенил-хинолил/-окси-бутановую кислоту получают следующимобразом,.1. Получение 4-/2-йенил-хинолил/-окси-бутанола. К 30 см метанола добавляют при перемешивании О,13 г натрия в виде мелких частиц. Проводят перемешивание в течение 10 мин при температуре окружающей среды (примерно 20 С), после чего вводят 24,8 смз 1,4-бутандиола. Осуществляют нагрев для удаления метанола путем дистилляции до 160 С и подцерживают эту температуру в течение 15 мин. Смесь охлаждают до 100 С и в атмосйере азота добавляют 30 мг меди в виде порошка. Затем реагенты перемешивают и добавляют к ним небольшими порциями 7 г 4-бром-йенилхинолина в течение 30 мин. Затем осуществляют нагрев в течение 2 ч при 160 СПосле охлаждения до температуры окружающей среды (примерно 20 С) реакционную среду растворяют в воде, затем удаляют медь путем Фильтрования, а Фильтрат экстрагируют в хлоройорме. Органическую йазу промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. После двух рекристаллизаций в смеси циклогексанэтилацетат (70:30 по объему) получают 2,83 г/2-йенил-хинолил/-4окси-бутанола, плавящегося при112 оС.1, Получение 4- /2-Аенил- хинолил/-окси 1-бутацояой кислотыК охлажденному до 5 С раствору 2,25 г хромового ангидрида в 5 см 907-ной уксусной кислоты медленно добавляют раствор 2,20 г /2-Аенил-хинолил/-4-окси бутанола в 10 см 10 ледяной уксусной кислоты. Температуру смеси повышают примерно до 20 С, после чего. перемешивают реагенты в течение часа при этой температуре.Добавляют 50 см этанола, после чего 15 осуществляют выпаривание растворителей при пониженном давлении, а образовавшийся остаток раствбряют в 100 см воды,. отжимают нераствори-. мое вещество и промывают его несколь ко раз в воде, В нерастворимое вещество вводят 15 см нормального раст" вора гидроокиси натрия и нагревают реагенты при реАлюксе в течение. 2 ч.Нерастворимое вещество удаляют путем Аильтрования, а Аильтрат подкисляют, используя ледяную уксусную кислоту.Образовавшийся осадок отжимают, Получают 0,740 г 4- /2-Фенил-хинолил/- окси-бутановой кислоты, плавящейся 30 при 264 ОС.П р и м е р 29. Действуют по примеру 28, используя в качестве исходных продуктов 1,25 г 3-1 /2-вменил-хинолил/-окси-пропановой кислотыр 35 1,25 смз тионилхлорида в 100 смхлороАорма и 2,66 см диэтиламина, После хроматограАии остатка, осуществленной на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (50:50 по объему),.выделяют 0,43 г И,.-диэтил-1/2-Женил-хинолил/-оксида-пропанамида,плавящегося при 94 ОС.3- /2-Фенил-хинолил/-окси -пропановая кислота, имеющая точку плавления 172 С, может быть получена путемокисления /2-Женил-хинолил/-окси пропанола, полученного в результатереакции 4-бром-Аенилхинолина с моносолью натрия 1,3-пропандиола описан"ными в примере 28 способами полученияГ /2-Женил-хинолил/-4-окси 1-бутановой кислоты.П р и м е р 30, Действуют по примеру 6, используя в качестве исходныхпродуктов 0 78 г 2-1- /З-Аенилизохи-.иолил/-осси-приисковой кислоты,0,52 г карбонилдиимидазола и 0,82 см диэтиламина в 20 см безводного тетрагидроАурана.После хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (1: 1 по объему) и рекристаллизации в простом изопропиловом эАире получают 0,53 г И,И-диэтил-/3-Фенилизохинолил/- оксида в пропанамида, плавящегося при 117 ОС.2- 1-/3-Фенилизохинолил/-окси- нропановую кислоту получают следующим образом.Выдерживают при кипении в течение 96 ч смесь 2,42 г 3-Аенил-изохинолинола, 8 смз О -бромпропионатэтила и 5,4 г карбоната натрия в 20 смз 2-бутанона.Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют 50 см воды и экстрагируют водную Аазу трижды 50 см хлороАорма, Органическую Аазу сушат на сульАате магния и выпаривают растворитель при пониженном давлении, Остаток хроматограАируют на силикагеле, используя в качестве элнанта,смесь циклогексан-этилацетат (1:1 по объему). Первые Аракции после выпаривания дают 1 г вещества, которое обрабатывают в течение часа 2 см щелока (гидроокиси натрия) и 20 см этанола при температуре окружающей среды (примерно 20 С). Удаляют.этанол при пониженном давлении, добавляют 50 см воды, промытую 50 смс простого этилового эАира водную Аязу подкисляют концентрированной соляной кислотой и трижды экстрагируют 50 см хлороАорма. Органическую Аазу сушат на сульАате магния, отАильтровывают ее ,и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получают 0,78 г 2- /3-Аенил 1-изохинолил/-окси -пропановой кислоП р и м е р 31, К суспензии 2,4 г/2-фенил-хинолил/-тио -уксусной кислоты в 24 см хлороформа добавляют 0,65 см тионилхлорида, после чего перемешивают в течение 2 ч при тем - пературе окружающей среды (примерно 20 С). Реакционную смесь охлаждаютоодо 5 С, после чего при перемешивании добавляют в нее 2,5 смэ диэтиламина. Перемешивают еще в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20 ОС), выпаривают растворители при пониженном давлении, а в остаток вводят 50 см воды и 50 см1614759 34 метанола,протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики:8-СН , 8: 3.,42 рргп;-СН;СООН, 3: 2,8 С рргп;Н, О: 7 62 рргп;н 8 рргпП р и м е р 34, В течение 3 ч нагревают при реАлюксе 2,5 г /2-фенил 4-хинолил/-2-оксипропановой кислоты 10и 1,85 см тионилхлорида в 50 смхлороформа, Растворитель удаляют припониженном давлении, а полученный остаток переводят н состояние суспензии В 40 см хлороформа15К полученной суспензии медленнодобавляют при перемешинании 1,05 смэдиаллиламина и 2,63 см триэтиламинав 75 см хлороАорма, поддерживая температуру на уровне 10(.;, Реагенты 20перемешивают в течение 15 мин притемпературе окружающей среды (примерно 20 С), выпаривают растворитель припониженном давлении и растворяют остаток в 50 см этилацетата и 20 смводы, Органическую фазу декантируют,дважды промывают 10 см воды, затем10 см нормального раствора солянойкислоты и, наконец, 10 см воды,После выпаривания растворителя 30при пониженном давлении остаток растворяют в ацетонитриле и кристаллизуют путем медленного добавления простого изопропилового эфира. После рекристаллизации полученного остаткав простом изопропиловом эАире в присутствии актиниронанной сажи получают 1,9 г М,И-дипропен-ил-/2-фенил-хинолил/-окси -пропанамида;т.пл. = 110 С.40П р и м е р 35., Действуют но примеру 19, используя н качестве исходных продуктов 1,8 г С(,-метил-фенил 4-хинолин-пропановой кислоты в 20 смхлороАорма, 0,58 см тионилхлорнда,0,81 см И-метилциклогексиламина и1,88 см триэтиламина в 20 см хлороАорма,Полученный остаток рекристаллизуют в этилацетате. Таким образом получают М-циклогексил М-метил-К-метил-фенил-хинолинпропанамида,плавящегося при 1600 С.П р и м е р 36, Действуют по при 55меру 19, используя в качестве исход;ных продуктов 1,8 г О/,-метил-фенил 4-хинолинпропановой кислоты н 20 см1,зхлороАорма, 0,58 см тионилхлорида,1,44 см дигексиламина ц 1,88 см трцэтцламина в 20 см- хларОАОрма,Полученный остаток хроматографцруют на силггкагеле, используя н качестве элюанта смесь циклогексан-этцлацетат (80;20 по объему), Остаток растворяют в ацетоне и после присоедиНЕН 1 Я РЯСТНОРа СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ В ПРОстом этилоном эАире и рекристаллцзаццц неочищенного хлоргидрата, полученного в смеси этанол-простой этиловый зАир (1 ФЗ по о 1 ъему), получают 0,36 г хлоргндрата Х,И-дигексил 0 -метил-Аенил-хинолинпропанамида, плавящегося при 102 Г,П р и м е р 37. Действуют по примеру 19, используя н качестве исходнык прсдуктов 1,1 г с -метил-фенил-нафталинпропаноной кислоты, 0,37 см тионцлхлорцда в 20 см хлороформа и 2 см диэтиламина н 20 см хлороформа.Остаток хроматограАируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (70;30 по Объему), Такцм образом получают 1 г И,К-диэтцл о( -метил в -фенил- наАталинпропанамида, плавящегося при 70 С.г -Кетил-Аенил-наАталцнпропановую кислоту можно получить следуюпп обра. Ом1. Получение 3-Аенцл-наАталцнК перемешинаемому раствору 5,6 г 3-фенил-наАталинкарбоксилатэтила в 80 см трет,бутанола добавляют 1,9 г боргидрата натрия Реагенты выдерживают при рефлюксе, затем в течение 2 ч 10 мин вливают 16 см метанола, Продолжают нагренание при реАлюксе в течение еще 2 ч, затем реакционную массу охлаждают до температуры окружающей среды (примерно 20 С), добавляют 40 смз воды, затем 4 смз уксусной кислоты и проводят вьнгаривание при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 смз хлороформа и 100 см воды. Органическую Аазу декантируют, промывают 100 см воды и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматограАируют на сцлцкагеле, используя в качестве элюанта хлороформ. Собирают Аракции, содержащие 3-фенил-наАталинметанол. После выпаривания, осуществляемого прц пониженном давлении, почучают остаток, который растворяот в метиленхлориле, 1514759промывают раствором гидроокиси аммония. Органическую Аазу сушат на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении,Получают 3,6 г 3-Аенил-наАталин 5танола, спектр ЯМР которого по прону н дейтерийсодержащем хлороформееет следующие характеристикиф)Нммр, 1: 7,45 ррш .3. Фенил-наАталинкарбоксилатэтил можно получить путем этериАикации 3 фенил-нафталинкарбоновой кислоты с;помощью этанола и присутствии сер нФй кислоты.11. Получение 1-хлорметил-фенилнбфталина,К перемешинаемому раствору 1 г 3 фенил-наАталинметанола н 20 см 25 х 4 ороАорма, предварительно охлажденного до ОоС, добавляют в течение 10 мин 0,78 см тионилхлорида, после чего реагент оставляют для повышения температуры до температуры окружающей 30 с 1 еды (примерно 20 С). При этой тем " пературе осуществляют перемешивание реагентов в течение 15 ч, затем рстноритель выпаривают при понижен.нфм давлении. Получают 1 1 г 1-хлор 35 матил-З-АенилнаАталина, спектр ЯМР кОторого по протону н дейтерийсодержащем хлороАорме имеет следующие ха." рактеристики: А."-г,Н С 1, НаАталиновые протоны Н, 7,65 рршН 8 7 78 ррш Феннлоные протоны Нммр, 3: 7,44 ррш45111. Получение 0 -метил-Аенил-наАталинпропановой кислоты.К 15 смэ сухого тетрагидрофурана н атмосйере азота медленно добавляют 062 г гидрида натрия в виде 60%-ной50 дисперсии в масле. Затем по каплям вводят раствор 2,69 г метилмалонатдиэ 1 ила в 15 смэ тетрагидроАурана, а затем в течение 50 мин - раствор 195 г 1-хлорметил-фенилнаАталина н 30 смэ тетрагидроАурана, Перемеши 55 нание ведут в течение часа при темпе ратуре окружающей среды (примерноо20 С), а затем и течение 3 ч приОстаток подверна силикагеле, исэлюанта последоварид, затем смесьацетат (95:5 по о0,7 г 4-2-/2-Фепропионил 1-тиоморпри 198 С. гают хроматографии пользуя .в качестве тельно метиленхло- метиленхлорид-этилбъему) . Получают нил-хинолил/-окси- Аолина, плавящегося рефлюксе тетрагидроАурана,. Восстанавливают температуру окружающей среды (примерно 20 С) и добавляют по каплям 2 см ледяной уксусной кислоты, Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в 100 см воды и дважды экстрагируют 50 смэ простого этилового эАира. ЗАирсодержащую Аазу промывают н воде, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 25 смэ концентрированного раствора соляной кислоты и 25 см ледяной уксусной кислоты.Реакционную смесь нагревают в течение 4 ч при реАлюксе, после чего до максимума выпаривают кислоты при пониженном давлении, остаток растворяют н 100 см воды, полученный раствор подщелачивают до рН 10 концентрированным раствором гидроокиси аммония, после чего дважды экстрагируют 50 см 3 простого этилового эфира.Водную Аазу подкисляют до рН 6 уксусной кислотой и дважды экстрагируют 50 см этилацетата. Органическую Аазу сушат на сульфате магния и выпаривают при .пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь хлороформ- уксусная кислота (91 по объему). Выделяют 1 г О 6 -метил-Фенил-нафталинпропановой кислоты, спектр ЯМР которой по протону н дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристикиАроматические протоны, Р: 7,3-8,2 ррш Аг-СН, Аг-СН -СН-, 1: 2,7-3,5 ррш Аг-СН/СН/ в , 1: 1,2 рршП р и м е р 38. Действуют по примеру 19, используя в качестве исходных продуктов 1,2 г 2-1 /2-Фенил-хинолил/-окси-пропановой кислоты н 40 смэ хлороАорма, 0,89 см тионилхлорида, 0,4 1 г тиоморАолина и1,15 см 3 триэтиламина в 20 см хлороФорма.45 П р и м е р 39. К перемешиваемому .раствору 2 г 0 -метил-фенил-хиназолинпропановой правоврашающей кислоты в 20 см тетрагпдроФурана добавляют 1,65 г карбонилдиимидазола. Перемешивание ведут в течение 20 мин допрекращения газовыделения, после. чего еще 1 ч, затем добавляют 1,05 смдиэ".иламина. Перемешивают в течение5 дней при температур окружаюией сре,ды (примерно 20"С), после чего осуществляют нагрев в течение 2 ч приреАлюксе. Растворитель выпаривают припониженном давлении и полученный остаток растворяют в 100 см простогоэтилового эАира. Органическую Аазу промывают 2 раза 10 см воды, затем 2 раза 5 смз нормального раствора соляной кислоты, а затем 2 раза 5 смнормального раствора гидроокиси натрия и, наконец, 2 раза 5 см воды,Органическую Фазу сушат на сульфатемагния и выпаривают при пониженномдавлении. Остаток дважлы рекристаллизуют в простом изопропиловом эфире.Таким образом получают 1,1 г И,И-диэтил -метил-Фенйлхиназолин 4-пропана:ида левовращающего, плавящегосяптэи 93,5 С, при 0,5% н ВОН при/ 23 ОСО = - 17,9+20-Метил-Аенил-хиназолинпропановую правовращающую кислоту можнополучить путем разделения М, -метилАенил-хиназолинпропановой рацемической кислоты, действуя следующимобразом,1, Получение И-/1-Женил-окспэтил/О(;метил-фенил-,хиназолинпропанамидов диастереомеров.1 40В атмосАере азота к перемешиваемому раствору 59,1 г 0(,-метил-фенил 4-хиназолинпропановой кислоты в1800 смэ метиленхлорида добавляют44,5 г 2,2 -дигиридилдисульАида и27 г /-/ Ы-АенилглицинолаСмесьреагентов охлаждают до 0 С, послеочего в течение 15 мин шпателем вводят 53 г триАенилАосАина. Реагентыперемешивают в течение 21 ч при температуре окружающей среды (примерно20 С). после чего удаляют раствори, тель при пониженном давлении, а остаток растворяют в 1800 см этилацетата. Органическую Аазу последова 55тельно промывают 450 см, затем200 смз и затем 100 см нормальногораствора гидроокиси натрия, послечего 2 раза 100 см воды и, наконец,200 см 10%-ного раствора гидросуль - Апта натрия, 100 смэ воды и 100 см насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую Фазу окончательно высушивают на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении, Остаток роматограАируют под давлением на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь хлороформ-точуолдиэтилампн (50:44:б по объемуПосле рекристалл ации двух амидовдиастереомеровв ацетонитриле получают 18,1 г И-/ 1-Фенил-оксиэтил/0-метил-Женил-хиназолинпропанамида-Форма А, плавящегося при 199 С,который вымывают первым, а затем,15,4 г И-/1-вменил-оксиэтил/о(,-метил 2-Фенпл-хиназолинпропанамида-формаВ, который вымывают вторым и которыйимеет точку плавлсния, равную 204 "С.1. Получение Ы -метил-денилхиназолинпропановой кислоты правовращаюшей.Нагревают при реАлюксе в течение1 ч 30 мин 19 г И-/ 1-Аенил- оксиэтил/1-метил-Аенил-хиназолин-пропанамида-Аорма Л в 90 см- ледяной уксусной кислоты и 90 см концентрированного раствора соляной кислоты.Кислоты выпаривают при пониженномдавлении, остаток растворяют в 600 смзводы, подщелачивают до рН 10 концентрированным раствором гидроокиси аммония и промывают 100 см.простого этилового эАпра, Водную Аязу подкисляютдо рН 5 кристаллизующейся уксуснойкислотой, Осадок отдпиьтровывают, промывают водой и сушатТаким образомполучают 13,5 г Ы-метил-фенилхиназолинпропановой правовращающейкислоты, плавящейся при 179,1 Г;при 0,5% в ледяной уксусной кислотепри 21 С 0( = 4+2 О,П р и м е р 40. Лействуют по примеру 39, используя в качестве исходных веществ 2 г оС -метил-фенпл- хиназолин-пропановой левовращаюшей кислоты в 20 см тетрагидродп рана, 1,65 г карбонилдиимидазола и 1,05 см диэтиламина. После двух рекристаллиэаций, осуществленных в прс том изопропиловом эАире, выделяют 1,3 г И,И-диэтил-(-метил-Аенпл-хиназо - линпропанамида прановрашаюшс, плавящегося при 93.8" С.При 0,5% в ВОН при 23 Сг = +17,82ет собой Аенил, тиенилпиридил или Аенил, замещенный одним или двумязаместителями, выбранными из группы С,-с-алкил,С -С+-алкокси, трифторметил, нитро;Цепочка Х-(СН) -(СНК);СО-Ж 1 К10аходится в орто- или пара-положениио отношению к В;К - водород, С 1-С -алкил;Ки К - одинаковые или различные 11-С-алкил линейный или иазветвленый, С -С -циклоалкил, Аенил, С -Г-. алке 15ил прй условии, что двойная связь не йаходится в положении 1,2 по отношеипо к азоту, или К. и К могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, цикл пирро- лидина, пиперидина, морАолина или тиоморАолина;Х - группа СН-К, щ = 0,1 и =0,1 или 2, либо Х - кислород или ера, тогда щ = 1, и = 0,1 или 2, за исключением соединений, где А и В - каждый азот, а Х находится в Положении пара по отнонению к В и Х - фруппа СН-К, при А - группа СН, В - азот; Е находится в положении орто по отношению к В, Х - кислород и К -ЗО Водород, а сумма щ + и = 0,2 или 3, Или их диастереомеров, рацематов,нантиомеров или кислотно-аддитивНых солей, которые могут быть использованы в медицине для лечения иммуно- З 5депрессий Цель изобретения - разработка доступного способа получения соединений Аормулы 1, которые обладают высокими анксиолитическимн, противосудорожными свойствами,Изобретение иллюстрируется следуЮщими примерами. 45П р и м е р 1. Смесь 4,3 г 2-Фенил-хиназолинпропионатэтила и 30 смдиэтиламина нагревают при 250 С втечение 40 ч. После охлаждения избыток диэтиламина выпаривают. Остаток подвергают хроматограАированиюна силикагеле с использованием смесициклогексан-этилацетат (12 по объ- .ему), взятой в качестве элюанта, Рекуперируют 3,2 г соединения, котороерекристаллизуют в простом изопропи 55ловом эФире, Получают 2,2 г И,И-диэтил-фенил-хиназолинпропанамида,плавящегося .при 103 С. 2-Фенил-хиназолинпропионатэтилполучен путем этериАикапии соответствующей кислоты с помощью этанола вприсутствии серной кислоты,П р и м е р 2. Лействия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 1,2 г 2-(З-метоксиАенил)-4-,хиназолинпропионатэтила и 30 см ди 1этиламина. После хроматограАирования1осуществленного на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат, взятой в соотношении 11 пообъему в качестве элюанта, и кристаллизации в простом изопропиловом спирте получают 0,36 г И,И-диэтил-(3 метоксифенил)-4-хиназолинпропанамида1плавящегося при 87 С.2-(3-МетоксиАенил)-4-хиназолинпропионатэтил получен следующим способомВ течение 17 ч перемешивают притемпературе окружающей среды (примерноо0 С) 26,7 г 3-.(2-аминобензоил)-пропионовой кислоты и 25 см концентрированной серной кислоты в 250 см абсолютного этанола. Этанол выпариваютпри пониженном давлении, добавляют200 см воды, 200 см этилацетата икарбоната калия до рН 8. Затем Фильтруют, декантируют, снова экстрагируют водную Аазу двукратно в 100 смээтилацетата. Органическую фазу сушатна сульфате магния, Аильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 24,8 г 3-(2-аминобензоил)-пропионатэтила в виде масла.Спектр ЯМР протона в хлороформе,содержащем дейтерий, показывает следующие характеристикифСН-СНэ, : 1,2 ррщ;СН -СНЗ : 4,2 ррахАг-СО-СН-, 8 . ЗрЗ ррщ 3ИН, о: 5 7 ррахСН СООСН , 82,8 ррщН, , 8: 7 ф 9 Ррще7,3 ррш:Н и Н, 8: 6,7 ррщ.К 2,21 г 3-(2-аминобензоил)-пропионат/этила и 4,2 см триэтиламинав 25 см хлороформа добавляют при5 С 2,81 см 3-метоксибензоилхлориода. Смесь оставляют на 1 ч при температуре окружающей среды (примерно20 ОС), затем добавляют 25 см водыи декантируют. При пониженном давлении выпаривают органическую Фазу,а остаток растворяют в 17 г ацетатаф;Метил-Аенил-хиназолинпропанвую левовращающую кислоту можно пОлучить по аналогии с ее энантиомером правовращающим (описано впримЮре 39), но с использованием в качстве исходных веществ 16,4 г И- /)-фенил-оксиэтил/ О, -метил-Аешл-хиназолинпропанамида в Аорме. В 1 полученного согласно примеру 39, 8 см ледяной уксусной кислоты и 8 смз концентрированного раствора соляной кислоты. 10 ПРи 0,5 в ЕОН пРи 23 оС Оэ-12, 1+2 7. 45П р и м е р 42. Действуют по примеру 41, используя в качестве исходных веществ 2 г Ы -метил-фенилхиназолинпропановой левовращающейкислоты в 20 см тетрагидрофурана,1,65 г карбонилимидазола и 1,03 смМ-метилизопропиламина.После двух рекристаллизаций в ацетонитриле получают 1,1 г И-изопропил-И-метил.ц(-метил-фенил-хиназолин-пропанамида правовращающего,55плавящегося при 17 1,0 С,При 0,57. в ЕОН при 23 С О,р= +16,.32 иПолучают 11,4 г Ы-метил-Женил 4+хиназолинпропановой левовращающейокислоты, плавящейся при 179,3 С.При 0,57. в ледяной кислоте 0 7 = = -4 ф.2 о при 21 С.П р и м е р 41. К перемешиваемо му раствору 2 г.М,-метил-Аенил- х 17 назолинпропановой правовращающей кислоты в 20 смз тетрагидроАурана добавляют 1,65 г карбонилдиимидазола. Премешивание реагентов проводят в 25 . течение часа при температуре окружаюЩей среды (до окончания газовыделения), после чего добавляют 1,03 см И метилизопропиламина. Перемешивают в течение трех дней при температуре окружающей среды (прнмерно 20 С), затЕм нагревают при реАлюксе в течение 6 ч и добавляют 1,03 см 17-метилизопропиламина, после чего нагревают еще 12 ч при рейшоксе. Последующая обработка аналогична описанной в примере 39. После двух рекристаллизаций, осуществленных в ацетонитриле, выделяют 19 г И-изопропил-И-метил М -метил-фенилхиназолин-пропанамида40 левовращдющего, плавящегося при 171,2 С. Соблюдая тот же порядок действийи исходя из соединений формулы 111,получают следующие соединения.П р и м е р 43. И,М-диэтил-/3 триАторметилфенил/-4-хиназолин-пропанамид; т, пл, = 115 С.где С 40 К -1 С 45 50 51 52 К, (Р 1) Соединения Пример:1 2 3 4 5 6 7 8 53 54 55 56 57 58 59 60 0,005 0,0090,210 0,015 0,005 0,003 0,004 0,017 Диаэепам П р и м е р 60. Х,М-диэтил-альфаметилФенил-хинолеин-ацетамид;теплв = 132 С,Соединения Формулы (1)+ смесь их5стереомеров, соль этих соединенийили смеси в сочетании с любым другим Фрамацевтически приемлемым веществом могут быть использованы вфармацевтических композициях. Лекарст ва на их основе можно вводить орально, парентерально, ректально илитопически,Соединения формулы (1) и их сслиобладают интересными фармакологическими свойствами. С акцепторами бензодиазепинов периферического типа этисоединения пригодны к использованиюв качестве анксиолитических, проти-.восудорожных, нротивоангорных препаратов и для лечения состояний, вызванных иммунодепрессией,АФФинитет соединений Формулы (Е)к акцепторам бензодиазепинов периферического типа определен на почечных 25мембранах крысы при использованиив качестве лиганлы Н-РК 11195 И-ме 3тил М-/1-метилпропил/-1-/2-х:;орфенил/-3-изохинолинкарбоксамид 1 и составляет от 0,001 до 1,5 рИСродство определяется по способ 30ности соединений смещать Н РК 11195 со своего места связи и выражается значением К, которое рассчитывается поФформуле концентрация используемого Н РК 11195ФЪ константа сродства Н РК 11195;концентрация соединения, необхолимого для 507-ного торможения образования связи Н РК 11195 (см,таблицу),910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 0,170 0,006 0,073 0,196 0,011 0,062 О, 140.1,500 0,056 1,000 0,015 0,007 1,500 0,182 1,000 0,114 0,182 0,100 0,003 0,378 0,032 0,019 0,042 0,008 О, 140 0,011 0,032 0,078 0,039 0,019 0,004 0,062 0,007 О, 168 0,008 0,008 0,210 0,103 0,003 0,076 0,003 О, 140 0,009 0, 050 0,003 0,002 1,092 0,117 0,035 0,015 0,018 0,028 005Соединения, полученные по изобретению, имеют низкую токсичность. ;Л, ) 200 мг/кг при оральном введении мышам (значение Р рассчитыо далось по истечении 3 дней наблюдеНий по кумулятивному методу).Для использования в медицинских целях можно применять соединения формулы (1) в том виде, как они есть, йли в.виде солей с фармацевтически приемлемыми сильными кислотами, если ти соли существуют.Таким образом, предложенный спобоб позволяет получить соединения формулы (1), которые обладают низкой токсичностью и ярко выраженными ан"- Ксиолитическими и противосудорожными свойствами.Формула изобретения Способ получения амиров формулы х-(сн,)-(сн),-со-н-М Бгде А и В - одинаковые или различ"ные, азот или группа СН,Ч и Ы - водород, галоген,С-Салкил С -С-алф " 3кокси, трифторметил;Е находится в положенииорто или пара- по отношению к В и представ "ляет собой фенил, тыенил, пиридил или фенилзамещенный одним илидвумя заместителями,выбранными из группыС 1-С-алкил, С 1-С -алкокси трифторметил, нитРо 3Цепочка Х- (СН )-(СНК)-СО-ИК,Кнаходится в положении орто или пара по отношению к ВК - водород, С -С-алкил;К иК - одинаковые или различныеС-С 6-алкил, линейныйили разветвленный, С-С, - ,циклоалкил, фенил, С,-С -алкенил, при условии,что двойная связь не находится в положении 1,2по.отношению к азоту,или Ки К могут обра 5зовывать вместе с атомомазота, к которому ониприкреплены, цикл пирролидина, пиперидина, морфолина или тиоморфолина;Х - группа СН-К 5, в = 0,1,и = 0,1 или 2, или Хкислород или сера тогдав=1,п=0,1 или 2, заисключением .соединений,15 где А и В - каждый азот,а Е находится в положении пара по отношению кВ и Х - группа СН-К."при А - группа СН, В -20 азот, Е находится в положении орто по отношению к В, Х - кислороди К - водород, а в+и == 0 2 или 3,25 или их диастереомеров, рацематов,энантиомеров или их аддитивных солей,о т л и ч а ю щ и й ся тем, чтосоединение общей формулы /135 где Е - С 1 -Сл-алкокси С -С -алкоксиф 1 Фкарбонилокси,И -имидазолильный остаток;Х, А, В, 7, М, Е, К, в, и имеютуказанные значения, 40 подвергают взаимодействию с аминомобщей формулы/цщК2где Ки К- имеют укаэанные значения с последующим выделением целевого продукта, или разделением энантиомеров, или переводом полученного продукта в аддитивную соль кислоты.5 161аммония. Выдерживают при 1000 в течение 7 ч, после чего выпаривают образовавшуюся уксусную кислоту при пониженном давлении, Остаток выливают на 100 см воды и трижды экстрагируют водяную Аазу 50 смэ этилацетатаЗатем водную Аазу сушат. на сульфате агния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении, Полученный продукт хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (11 по объему), взятой в качестве элюанта, После рекристаллизации в этаноле получают 1,5 г 2-(3-метоксиАенил)-4-хиназолинэтилпропионата, плавящегося при 7(УС.П р и м е р 3. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 4,2 г 1-Аевил-изохинолинэтилпропионата и 20 см диэтиламина.После первой хроматографии на силикагеле с использованием взятой в качестве элюанта смеси циклогексанэтилацетат (1:1 по объему), второйхроматограАии, осуществленной с элюантом этилацетатом, и кристаллизации,проведенной в петролейном эфире, получают 0,6 г М,И-диэтил-вменил-изохинолинпропанамида, плавящегося при70 С.1-Фенил-изохинолинэтилпропионатполучают по следующей технологии.В течение 20 ч выдерживают прикипении смесь 20 г 3-метил-фенилизохинолина, 17,8 г И-бромсукцинимида и 0,2 г перекиси бензоила в 685 смтетрахлорметана. Осуществляют Фильтрование и выпаривание Фильтрата припониженном давлении, Остаток хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан - этилацетат(9 ф 1 по объему), взятой в качествеэлюанта. Рекуперируют 8,7 г 3-бром- метил-Фенилизохинолина, плавящегося при 109 фС.К 3,36 г 803-ного гидрида натрия в масле и 80 смэ безводного тетрагидроАурана добавляют по каплям в атмосфере азота раствор 17,9 г диэтилмалоната в 100 см безводного тетрагидроАурана. После часового перемешивания по каплям вводят раствор 8,3 г 3-бромметил-Аенилизохинолина в 100 см тетрагидрофурана и оставляют, перемешивая, при температуре окружающей среды (примерно 20 С) в течение часа, Затем добавляют 200 см воды и экстрагируют водную 47596Аазу трехкратно 200 см этилацетата.Органическую Фазу сушат на сульАатемагния, Аильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток5хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (4:1 по объему), взятой в качестве элюанта. Рекуперируют 9,6 гмасла, которое растворяют в 95 смконцентрированной соляной кислоты,и выдерживают 20 ч при кипении. Послеохлаждения добавляют 200 см воды,промывают водную Аазу двукратно50 см этилацетата, добавляют щелок(гидроокись калия) до рН 5 и триждыэкстрагируют 50 см хлороАорма. Органическую Аазу сушат на сульАате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получают 2,9 г-: 1-фенил 3-изохинолинпропановой кислоты, плавящейся при 146 С,В течение 20 ч при температуреокружающей среды (примерно 20 С) пео25 ремешивают 2 г 1-Аенил-изохинолинпропановой кислоты и 2 см концентрированной серной кислоты в 20 смабсолютного этанола. Смесь растворяют в 100 см воды, подщелачивают дорН 9 концентрированным растворомгидрата окиси аммония и трижды экст-рагируют 50 смэ метиленхлорида. Органическую Аазу сушат на сульАатемагния, отАильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении.Получают 1,9 г 1-Аенил-изохинолинэтилпропионата в виде масла, имеющегоследующий спектр ЯМР по протону вхлороАорме, содержащем дейтерий:40Н 8, 8 ррахДругие Н ароматические, 3 : 7,3-8 ррщ;Аг-СН, 3,2 ррщ;-СН-СН-,8 : 4,2 ррщ;45 СН,1,2 ррщ П р и м е р 4, Действия аналогичны описанным в примере 1, однако 50 используют 6, 1 г 3-Аенил-изохинолинэтилпропионата и 30 см диэтиламина. Неочищенный продукт подвергаюточистке, осуществляя последовательно (4 раза) хроматограАию н силика геле и используя при этом смесь циклогексан-этилацетат (7;3 по объему)в качестве элюанта, Получают 1,4 гИ,И-диэтил-З-Аенил-изохинолинпроОпанамида, плавящегося при 58 С45В течение 20 ч при 20 ОС перемеши- . вают 6,7 г 3-Аенил-изохинолинпропановой кислоты и 7 см концентированной серной кислоты в 70 см этанола. Полученный раствор выливают в 400 см воды, водную Аазу подщелачивают концентрированным раствором гидрата окиси аммония. Трижды осуществля ют экстрагирование 100 смэ метиленхлорида, затем органическую Аазу сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 6,3 г 3-фенил-изохинолинпропионатэтила, плавящегося при 60 ОС. 5055 3-Ьенил-изохинолинэтилпропионат получают следующим способомВ течение 48 ч выдерживают при кипении смесь 21 г 1-метил-Аенилизохинолина, 30,6 г И-бромсукцинимида5 и 1 г перекиси бензоила в 730 см тетрахлорметана, После охлаждения осуществляют Аильтрование и выпаривание Аильтрата досуха при пониженном ,давлении. Остаток хроматограАируют на,силикагеле, используя смесь толуолметанол (98 ф 2 по объему) в качестве .элюанта. После кристаллизации в простом изопропиловом эАире получают 11 г 1-бромэтил-З-Аенилизохинолина, плавящегося при 84 СВ атмосАеру азота помещают 6,5 г 802-ного гидрида натрия в масле и 160 см тетрагидроАурана, затем по каплям добавляют раствор 34,9 г диэтилмалоната в 200 смэ безводного тетрагидроАурана, После часового пере;мешивания при температуре окружающей. среды (примерно 2 ООС) добавляют раст вор 16,2 г 1-бромметил-Аенилизохинолина в 200 смэ безводного тетрагидроАурана. После 20 ч перемешивания при 20 С добавляют 200 смз воды и экстрагируют водную Аазу с этилацета том, Органическую Аазу сушат и,выпаривают досуха при пониженном давлении, Оставшийся продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь циклогексан-этилацетат (8:2 по об.ьему) в качестве элюанта, Рекуперируют 11,5 г соединения, которое растворяют в 115 смд концентрированной соляной кислоты а затем выдерживают при 1кипении в: течение 20 ч. Добавляютз 40 200 см воды, Аильтруют осадок, про.мывают его водой и ацетоном, Получают 6,7. г 3-Аенил-изохинолинпропановой кислоты, плавящейся при 160 дС. П р и м е р 5. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 3 г 2-Ае:1 ил-хинолинэтилацетата и 60 см диэтиламина.Остаток хроматограАируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). После рекристаллизации в этилацетате выделяют 2,05 г И,И- диэтил-фенил-хинолинацетамида,плавящегося при 86 ОС.2-Фенил-хинолинэтилацетат получают следующим способом,К 40 см сухого тетрагидроАурана в атмосАере азота добавляют 12,9 см диизопропиламина. Раствор перемешивают, затем охлаждают до минус 70 С. В течение 15 мин вводят 46 см 1,6 М раствора бутиллития в гексане. После стабилизации температуры на минус 60 ОС в течение 15 мин вводят 8,1 г 2-Аениллепидина в 20 см тетрагидро 3 урана,после чего восстанавливают температуру окружающей среды (примерно 20 С). Полученный раствор добавляют по каплям в атмосАере азота краствору 9 смэ диэтилкарбоната в50 см тетрагидроАурана, предварительно охлажденному до минус 20 С,По окончании введения названногораствора полученную смесь оставляют,перемешивая при температуре окружающей среды (примерно 20 С) в течениечаса.Затем по каплям добавляют 25 см абсолютного этанола, затем 10 см ледяной уксусной кислоты и, наконец, 100 см воды. Тетрагидройуран выпаривают при пониженном давлении, а водную Аазу растворяют в 200 см простого этилового эАира. ЭАирсодержащуюАазу промывают водой, сушат на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 см толуола, а затем снова выпаривают для удаления уксусной кислоты. Остаток хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему) в качестве элюанта. Получают 7 г 2-Аенил-хинолинэтилацетата в виде желтого масла. Этот. продукт можно растворить в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эАире выделить 5,13 г 2-Аенил-хинолинэтилацетата хлоргидрата, плавящегося при 180 С.20 30 П р и м е р 6. В атмосфере азотадобавляют 3 г карбонилдиимидазолак суспензии 2,67 г р -метил-Аенил 4-хиназолинпропановой кислоты в 30 смбезводного тетрагидроАурана После2 ч перемешивания добавляют 6 смздиэтиламина и перемешивают еще 4 ч,Вводят 150 см воды и 10 см этилацетата. Декантируют, дважды экстрагируют водную Аазу 100 см этилацетата,з10сушат органическую Фазу на сульфатемагния и выпаривают досуха. ОстатокхроматограАируют на силикагеле, используя первый раз смесь циклогексанэтилацетат (1;1 по объему), а второй -смесь циклогексан-этилацетат (8:2 пообъему).После рекристаллизации в простомизопропиловом эАире получают 1 гИ,И-диэтил-;метил-Аенил-хинолинпропанамида, плавящегося при124 О С.1 Х,-Метил-Женил-хинолинпропановую кислоту получают следующим 25образом.В течение 3 ч при 90 С выдерживают смесь 15 г 4-метил-Аенилхиназолина, 13,3 г И-бромсукцинимида и1,65 г перекиси бензоила в 150 смтетрахлорметана, Аильтруют, выпаривают фильтрат и хроматограАируют остаток на силикагеле, используя смесьциклогексан-этилацетат (9,"1 по объему) в качестве элюанта, Получают11 г 4-бромметил-Аенилхинозолина,плавящегося при 110 С,К 4 г 807-ного гидрида натрияв масле и 60 см безводного тетрагидрофурана в атмосАере азота добавляют 40раствор 23 г диэтилметилмалонатав 100 смз безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течениечаса добавляют раствор 9,9 г 4-бромметил-Аенилхинолина в 100 см безводного тетрагидроАурана и перемешивают еще 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 О С). Добавляют 100 см воды и трижды экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую 5 ОФазу сушат на сульАате магния, затемвыпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 смзконцентрированной соляной кислотыи 100 см уксусной кислОты Выдерживают всю смесь при 110 С в течениео24 ч. После охлаждения осадок отАильт,ровывают, промывают его сначала водой, а затем простым изопропиловым.ВэАиром. После высушивания получают 4 г 0 -метил-Фенил-хиназолинпропановой кислоты, плавящейся при 180 С,П р и м е р 7. Действия аналогичны указанным в примере 6, однако в качестве исходных соединений используют 1,95 г 2-Аенил-хиназолинпропановой кислоты, 1,36 г карбонилдиимидазола и 3 см И-метиланилина в 40 смз безводного тетрагидроАурана. После очистки путем хроматограАии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта и последующей рекристаллизации в смеси этилацетат-простой изопропиловый эйир(1:5 по объему) получают 0,63 г И-метил-И-Аенил-Фенил-хиназолинпропанамида, плавящегося при 116 С,2-Фенил-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образом.В атмосАеру азота помещают 5,4 г80 Е-ного гидрида натрия в масле с250 см безводного тетрагидрофурана,затем, охладив смесь до 5 ОС, к нейдобавляют 25,6 г диэтилмалоната,Когда выделение водорода прекращается, к смеси добавляют раствор 23,9 г4-бромметил-Аенилхиназолина в 100 смбезводного тетрагидрофурана, После.перемешивания в течение часа при температуре окружающей среды (примерно20 С) добавляют 25 смз уксусной кислоты, затем выпаривают растворительпри пониженном давлении, а остатокрастворяют в 150 см концентрированной соляной кислоты и 150 см уксусной кислоты. Всю смесь выдерживаютпри 120 С в течение 15 ч, затем снова выпаривают, добавляют 200 см воды,150 см простого этилового эАира иподщелачивают до рН 11, используягидроокись натрия. Органическую Аазу декантируют, водный раствор дважды промывают 100 см простого этилового эАира. Доводят рН водной Фазы до4 и дважды экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую Аазу сушат насульйате магния и выпаривают досухапри пониженномдавлении. Остаток рекристаллизуют в этилацетате,.11 олучают 9 г 2-Аенил-хиназолинпропановойкислоты, плавящейся при 159 С,П р и м е р 8. Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,95 г 2-Женил-хиназолинпропановую кислоту, 1,36 г карбонилдиимпдазола и 1,38 см пиперидина в 40 см тетра1 161475 гип 1 юАурпна, 11 осле;,;оматогрпАпи, осуг 1 ествленной на силикагеле с использон.нием этилацетата в качестве элюан-, та, и рекристаллизации в смеси эпл - ацетат простой изопропилоный ир".1;2 по объему) получают 0,88 г 3-/2-Анипхинион/-роионн 1- пиперидина, плавящегося при 115 С.П р и м е р 9. 1 ействия аналогич 10 цы описанным в примере б, однакокачестве исходных продуктов испольи .уют 2,17 г 2-/2-хлорФенил/-4-хина; олинпропановой кислоты, 1,35 г каронилдиимидазола и 1 5 см диэтиламиФ 15а в 20 см тетрагидроАуранаПосле хроматограАии, осуществлен" Оой на силикагеле с использованием 6 качестве элюанта; этилацетата и сристаллизации в простом изопропилойом эАире получают 1,.5 г И,1-диэтил- -/2-хлорАенил/-4-хиназолинпропанамийа, плавящегося при 90"С,2-/2-ХлорАенил/-4-хиназолинпропа 25 нотную кислоту получают следующим об- фазомо К раствору 3,3 г 3-/2 - аминбензоил/-пропионатэтила и б,3 см триэтиламина в 35 см хлороАорма добавляютОпри 5 С 3,2 смэ ортохлорбензоилхлорида. В течение 20 ч проводят перемешивание при температуре окружающей среды (примерно 20 С 7, после чего растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении Остаток растворяют в 50 см простого этилового эАира, нерастворимую часть отАильтронывают, а Аильтрат выпаривают, Оставшееся вещество смешивают с 15 г ацетата аммония и выдерживают при 110 С в течение 4 ч. После охлаждения добавляют 100 см воды и трижды экстрагируют водную Аазу 50 см хлороАорма. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 смз этанола и 10 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. Раствор выдерживают в течение часа при 80 С,выпаривают этанол, добавляют 100 смэ во-, ды, трижды промывают водную Аазу 50 см простого этилового эфира.Водную Аазу подкисляют до рН 1 и . пятикратно экстрагируют 100 см простого этилоного эАира Органическую Аазу сушат на сульАате магния, Аильтруют, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. 30 35 40 45 50 55 9Получают 4,8 г вещества. которое рекристаллизуют в этаноле, выделяют 2,2 г 2-/2-хпорАенил/-4"хиназолинпролановой кислоты, плавящейся при 175 оП р и м е р 10 о Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестне исходных продуктов используют 1,35 г 2-/4-нитроАенил/-4-хиназолинпропановой кислоты, 0,82 г карбонилдиимидазола и 0,9 см диэтиламина в 20 смз безводного тетрагидроАурана. После хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта и рекристаллизации в этилацетате получают 0,35 г М,И-диэтил-/4-нитроАенил/-4-хиназолинпропанамила, плавящегося при 168 оС.2-/4-НитроАенил/-2-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образом.Выдерживают при реАлюксе н течение 3 ч смесь 3,34 г паранчтробензойной кислоты и 20 см тионилхлорида. Избыток тионилхлорида удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, после чего к оставшемуся веществу добавляют 20 см хлороАорма, 5,5 см триэтиламина и 2,21 г 3-/2-аминобензоил/-этилпропионата, Проводят перемешивание при температуре окружающей среды (примерно 20 С) в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 50 см этилацетата, Аильтруют и концентрируют Аильтрат досуха, Оставшееся вецество соединяют е 20 г ацетата аммония и образовавшуюся смесь выдерживают в течение 6 ч при 150 С.После охлаждения добавляют 250 см воды и четырехкратно экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую Аазу дважды промывают 100 см нормального раствора гидроокиси натрия и 50 смз води. Органическую Аазу сушат на сульАате магния, Аильтруют и.выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,8 г вещества, которое соединяют с 50 см этанола и 2,5 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. По истечении 30 мин при температуре окружающей среди удаляют этанол путем выпаривания при пониженном давлении и добавляют 200 см воды. Водную Аазу трижды промывают 50 см простого этилоного эАира, затем подкисляют13 1614759 до рН 1 и отйильтровывают образовавшийся осадок. После промывания водой в метиленхлориде и сушки получают1,4 г 2-/4-нитроФенил/-4-хиназолин,пропановой кислоты, спектр ЯМР которой по протону в дейтерийсодержащем диметилсульАоксиде имеет следующие характеристики: 3,7 ррттт:3 1 р Аг-ГН-СН;СООН,Н ароматическиев положении мета 3: 0,4 ррш;15 по отношению к 110Н ароматическиев положении ортопо отношению к ИО , ц: 8.9 рртп; Другие Н ароматические 7,7-8,4 ррш.П р и м е р 11, Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,32 г 2-/4-метилАенил/-4-хиназолинпропановой кислоты, 0,88 г карбонилдиимидазола и 0,95 см. диэтиламина в 20 см безводного тетрагидроАурана.После хроматограАии, осуществленной на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта, и рекристаллизации в водном 507-ном этаноле получают 0,75 г И,И-дттэтил-/4-метилАенил/-4-хиназолинпропанамида, плавящегося при 80 Г,2-/4-МетилАенил/-4-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образомВ течение 4 ч выдерживают при кипении смесь 2,72 г 4-метилбензойной кислоты и 20 см тионилхлорида, Избы- ток тионилхлорида удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, а к остатку добавляют 2,21 г 3-/2-аминбензоил/-пропионатэтила, 20 см толуола и 5,5 смз триэтиламина, Смесь перемешивают в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20 оГ), Аильтруют, Аильтрат выпаривают при пониженном давлении. К оставшемуся веществу добавляют 20 г ацетата аммония и выдерживают смесь в течение 7 ч при 110 С, После охлаждеония добавляют 100 см воды и трижды экстрагируют водную Аазу 100 смэ этилацетата. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют к остатку 20 смэ этанола и 3 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. Смесь выдерживают в течение часа при 80 С, затем этанол выпариваютпри пониженном давлении, добавлятот100 смз воды и промытую трехкратно5100 см простого этилового эФира водную Фазу подкисляют до рН 1, твердоевещество экстрагируют три раза 100 смэтилацетата, Органттческую Аазу сушатна сульАате магния, Фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получают 3,1 г соединения, которое рекристаллизуют в абсолютном этаноле, выделяют 1,5 г 2-/4-метилАенил/-4-хиназолинпропановой кислоты,плавящейся при 180 СП р и и е р 12, Действия аналогичны описанным в примере б, однако в качестве исходных продуктов используют1,34 г 2-/2 -пиридил/-4-хиназолинпропановой кислоты, 0,93 г карбонилдиимидазола и 1 смэ диэтиламина в 25 смдиметилАормамида. После хроматограАии на силикагеле с ипользованиемсмеси хлороАорм-метанол (95:5 по объему) в качестве элюанта и кристаллизации в этилацетате получают 0,58 гИ, К-дттэтттл/2-пиридил/-4-хиттазолинпроп;тттаттида, плавящегося при 130 С,о2-/2- Пиридил/-4-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образом,1Р. атмосАеру азота помещают 2,46 г2-пиридилкарбоновой кислоты и 15 смсухого диметилАормамида. Добавляют3,89 г карбонилдиимидазола, перемешивают смесь в течение О мин и добавляют раствор 2,21 г 3-/2-аминбензоил/-пропионатэтила в 1 см сухогодиметилАормамида, Смесь вьтдержтватотв течение 20 ч при 110 С, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют 50 смз воды и проводят четырехкратное экстрагирование50 см простого этилового эАира,Органическую Аазу сушат на сульАате магния, а затем выпаривают досухапри пониженном давлении, Получают3,17 г неочищенного вещества, которое рекристаллизуют в абсолютномэтаноле. Получают 1,7 г 31-2-/2-пиридилкарбоксамт.д/-бен зоил-ттроттттонатэтила, который вводят в контакт с10 г ацетата аммония и 5 см уксусной кислоты. Смесь выдерживают в течение 10 ч при 110 С. После охлаждео,Аазу экстрагируют трехкраттто 50 смзэтилацетата, Растворитель выпариваютттри пониженном давлении, а остаттоте15 161 еся вещество растворяют в 20 см этанола и 2 см концентрированной гидроокиси натрия. Полученное вещество выдерживают при 80 С в течение часа, выпаривают этанол после чего добавляют 25 смэ воды и уксусную кислотуо РН 4. Осадок отАильтровывают, проывают водой, метиленхлоридом и сушат. Получают 0,82 г 2-/2-пиридил/- -хиназолинпропановой кислоты, спектр 1 Р которой по протону в дейтерийодержащем хлороАорме и дейтерийсоержащем диметилсульАоксиде имеет ледующие характеристикиф -СН, - , 3,7 рршу пиридил 3: 8,9 ррш; СНг-СООН Ю: 3 ррв; И - пиридил 7,5 щнп; Другие Н ароматические - от 76 до 8,3 ррщП р и м е р 13. Действия аналоичны описанным в примере 6, однакокачестве исходных продуктов примеяют 8 г 0 -метил-Фенил-изохиноинпропаноной кислоты, 1,62 гкарбоЙилдиимидазола и 5 см диэтиламина в 25 см тетрагидроАурана,После трехкратной хроматограФии На силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (7 фЗ по объему) в качестве элюанта и кристаллизации в простом изопропиловом эФире получают 1,3 г И,К-диметил-ю;метил-З-Фенил-изохинолинпропанамида, плавящегося при 57 ОС,Ы,-Метил-З-Фенил-изохинолинпропановую кислоту получают следующим образом,В атмосАеру азота помещают 2,1 г 607.-ного гидрида натрия в масле и 50 см безводного тетрагидроФурана. Затем по каплям добавляют раствор 9,1 г метилмалонатдиэтила в 50 смэ безводного тетрагидроАурана. Перемешивание ведут в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20 С), затем добавляют раствор 10,4 г 1-бромметил-Аенилизохинолина в 100 см безводного тетрагидро" Аурана. После 20-часового контактиро вания названных реагентов добавляют 200 см воды и трижды экстрагируют водную Фазу 50 см этилацетата После удаления при пониженном давлении растворителей извлекают 19 г .вещества, которое выдерживают при кипениив течение 20 ч в 70 см 3 концентрированной соляной кислоты и 70 см1 б 4759 5 10 50 20 25 30 35 40 45 уксусной кислоты. После ох.;аждениясмесь выливают в 1000 см воды, раствор подщелачивают до рН 10 щелоком(гидроокись натрия), водную Фазу про-мывают 100 см 3 этилоцетата,подкисляютсоляной кислотой и трижды экстрагируют 200 см хпороАорма. Органическую Аазу сушат на сульФате магния,отАильтровывают ее и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 7,4 г с -метил-Аенил-изохинолинпропановой-кислоты, плавящейсяпри 184 С. П р и м е р 14, В течение 90 миннагревают при реАлюксе 3 г 2-Ьенил-.4-хинолинпропановой кислоты в 9 смтионилхлорида, Выпаривают тионилхлорид, остаток растворяют в 100 смтолуола и снова выпаривают. Затемдобавляют к образовавшемуся остатку60 см сухого толуола и вводят покаплям при перемешивании в течение20 мин 10 см диэтиламина Перемешивают в течение часа при температуреокружающей среды (примерно 20 С),а затем растворяют в 60 см воды.Органическую Аазу декантируют, Водную Аазу дважды экстрагируют 30 смэтолуола. Органические Аазы объединяют, сушат на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении,Полученный остаток растворяют вацетоне и после присоединения раство-,ра соляной кислоты в простом этиловом эФире выделяют 2,3 г И,М-диэтил 2-Аенил-хинолинпропанамидхлоргидрата, плавящегося при 126 С,П р и м е р 15. При реФлюксе нагревают в течение ночи 5 г 2-фенил 4-хинолинпропановой кислоты и 1,43 смтионилхлорида в 250 см 3 хлороФорма,Затем действуют по примеру 15, однако используют 5,3 см 3 пиперидина; Остаток перемешивают в течениечаса с 60 г силикагеля в 100 см этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем Аильтрования и 7-кратной промывки 10 см этилацетата, Органические Аазы объединяют и выпаривают при повышенном давлении. После рекристаллизации остатка в этилацетате получают 2 г 1-13-/2-Женил-хинолин/-пропионил-пиперидина, плавящегося при 110 ОС.П р и м е р 16, Действия аналогичны описанным в примере 15, однако в качестве исходных продуктов исполь17 1614759 18 зуют 3 г 2-Аенил-хинолинпропановойкислоты, 0,9 см тионилхлорида в150 см хлороАорма и 2,78 смз морфолина.Остаток перемешивают в течение ча 5са с 35 г силикагеля в 70 см этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем Аильтрования и 7-кратной промывки 10 см этилацетата. ОрганическиеАазы объединяют и выпаривают при пониженном давлении. После рекристаллизации остатка в этилацетате в присутствии животного угля получают 1,5 г4-3-/2-Аенил-хинолил/-пропионил 15морАолина, плавящегося при 140 С,П р и м е р 17, Действия аналогичны описанным в примере 15, но вкачестве исходных продуктов используют 3 г 2-Аенил-хинолинпропановой кислоты, 2,3 смз тионилхлоридав 150 см хлороАорма и 4,4 см дипропиламина. Остаток перемешивают в течение часа с 40 г силикагеля в 80 смээтилацетата. Двуокись кремния удаляютпутем Аильтрования и последующей7-кратной промывки 10 см этилацетата. Органические Аазы объединяют ивыпаривают при пониженном давлении,Полученный остаток растворяютв ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эАире выделяют 2,41 г хлоргидрата М,И-дипропил-Женил-хинолинпропанамида, плавящегося при 130 С,П р и м е р 18 Действия анало- З 5гичны описанным в примере 15, но вкачестве исходных продуктов используют 3 г 2-Аенил-хинолинпропановой кислоты, 2,3 см тионилхлоридав 150 см хлороАорма и 2,7 см пирролидина, Остаток перемешивают втечение 2 ч с 36 г силикагеля в 80 смэтилацетата. Двуокись кремния удаляютпутем Фильтрования и последующей7-кратной промывки 10 см этилацетата. 45Органические Аазы собирают и концентрируют при пониженном давлении. Послекристаллизации остатка в этилацетате. получают 2 г 1-3-/2-фенил-хинолил/пропионил-пирролидина, плавящегосяпри 116 С,П р и ие р 19. Действуют по примеру 15, используя в качестве исходных продуктов 3 г Я -метил-Аенил 4-хинолинпропионовой кислоты в 30 см 55хлороАорма, 0,97 см тионилхлоридаи 3,2 см диэтиленамина в 5 см хлороАорма, сокращая до 30 мин времяполучения хлорида кислоты.,Остаток выделяют и растворяют в этаноле, а после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и рекрцсталлизации в смеси этанол - этиловый эАир (1:3 по объему) выделяют 2,9 г хлоргидрата М,И-диэтил-Ы;метил-Аенил-хинолинпропанамида, плавящегося при 161 С.К-Метил-Аенил-хинолинпропановую кислоту можно получить следующим образом,1, Получение 4-хлорметил-Аенилхинолина.К охлажденной до 10 Г суспензии 45 г 2-Аенил-хинолинметанола в 450 смэ хлороАорма добавляют в течение 45 мин 35 см тионилхлорида, затем проводят перемешивание в течение 4 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в толуоле, после чего толуол выпаривают для удаления тионилхлорида. Остаток растворяют в 1000 см воды, подщелачивают до рН 9 концентрированным раствором гидроокиси аммония. Органическую Аазу трижды экстрагируют 500 см простого этилового эфира, эАирсодержащую Аазу три раза промывают 200 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Маслоподобный остаток растворяют простым изопропиловым эфиром, затем эАир выпаривают йри пониженном давлении. Таким образом получают 45,3 г 4-хлорметил-фенилхинолина,оплавящегося при 79 С.11. Получение О-метил-феиил-хинолинпропионовой кислоты.К 220 см сухого тетрагидроАурана в атмосАере азота медленно добавляют 14,3 г гидрида натрия в виде 60 Х-ной дисперсии в масле, Затем медленно вводят в течение 2 ч раствор 62,5 г диэтилметилмалоната в 220 см тетрагидроАурана, после чего в течение часа - раствор 45,3 г 4- хлорметил-Аенилхинолина в 400 смэ тетрагидроАурана. Леремешивание ведут в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 Г), затем смесь нагревают в течение часа при реАлюксе. Температуру смеси доводят до температуры окружающей среды (примерно 20 С), после чего по каплям добавляют 22 см- ледяной уксусной кислоты, а затем 500 и"