Способ получения 8-хлор-11-4-метилпиперазино-5н-дибензов, е, 1, 4-диазепина

(и)920055 Союз СоветскикСоциалистическимиРеспублик ОП ИСАНИЕИЗОВРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУно деяам изобретений н открытнй(72) Авторы изобретения Новокузнецкий научно-исследовательский химико- Фармацевтический институт0 н Изобретение относится к химико- Фармацевтической промышленности а именно к способу получения Фзрмаколо гически активного 8-хлор-(4-метил 1 пиперазино) -5 Н-дибензо в,е 1 11,диазепина, известного под названием НПревращение лактама 11 в диазепин 1 возможно различными путями.Лучшим способом является обработка 11 аминокомплексом, образующимся из И-метилпиперазИна и эфиратов тетрахлоридов металлов 17 групгы таблицы Менделеева 111.Основными недостатками превращения 11 -+ 1 является необходимость использования большого избытка безводного 2 "лепонекс", широко применяющегося в клинической практике в качестве нейролептика,Известен способ получения 8-хлор 5 -11-(4-метилпиперазино) -5 Н-дибензо- (в,е 1 О, Цдиазепина по схеме-Сй основания И-метилпиперазина по отношению к 11, а также трудоемкость синтеза лактама 11 и его реакционноспособных производных.Наиболее близким к предлагаемому является синтез диазепина 1 внутримо.лекулярной циклизацией И -метилпиперазида И-(2-амино-хлорФенил)антраниливой кислоты 111,та четырехх ного 4 -мет ористоголпирерал)-антрани 5 ч в ксиние нескольльный растемя реактитана и ис зида Х- (2-а ловой кисло мино-хлорфени ты кипятят 3-3в смесь в тече рибавляют ксило амина. Общее вр Зате асов риэти -10 ч лол ких По окончан сс.и этом на 11 испольлекса,я связывания осадок хлор гидокислов титаналевой продуктлольного фильт вдольчуют сход ,5-3 амида 1 инокомп л юще хлоенятьоргаором минераль ода необходимо т.е. более сил ого во ри экстракт подщедукт извлекают риэтил ицеско е 45 и экстракт и ческии продукт ного экстракта лизацией. Выход та очищают Выход технице известному 7 ки 49,8, .пл 3, после очист 83-184 С. 5 пособ Недостатками дан ельност высокий тс цесса и отноход целевого сительно продукта. В качестве циклизующих средств для осуществления превращения Ш-ф 1 применяют эфираты четыреххлористого титана в присутствии органических оснований 121.8-Хлор- 4-метилпиперазино) - -5 Н -дибензо- в,е 1 1,4) -диазепин пол чают внутримол кулярной циклизацией- метиллиперазида К-(2-амино-хлор фенил)-антраниловой кислоты под действием диэфиратов цетыреххлористого титана в среде инертного органического растворителя при 140-150 С в присутствии кислотосвязывающих средств. В качестве растворителяеняют ксилол и процесс проводят кипении реакционной среды.Процесс осуществляют следующим образом.Смесь эфира л процесса циклизациита триэтиламина и отфильтровывают, цекстрагируют из ксиата разбавленным растой кислоты, кислый ачивают, целевой проэтиловым эфиром, эфир- омывают водой и технипосле упаривания эфироцищают перекристалтехнического экстракерекристаллизацией, кого лепонекса по бретения - упрощение ышение выхода целево продукта.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 8-хлор- Я-метилпиперазино) -5 Н- -дибенэо-.в,е1,41-диазепина внутри молекулярной циклизацией 4 -метилпиперазида И-амино-хлорфенил)- -антраниловой кислоты под действием комплексных соединений цетыреххло того титана в среде инертного орг ницеского растворителя при температуре кипения и присутствии триэтиламина, в качестве комплексного соединения цетыреххлористого титана используют комплекс с малоосновными ароматическими аминами типа пиридин 2-метилимидазол,Аминокомпоненты четыреххлористого титана обычно получают непосредственно перед осуществлением процесса циклизации взаимодействием эквимолярных количеств четыреххлористого титана с соответствующими количества. ми органического амина в среде того же инертного органического растворителя, в котором проводится основной процеПр и но амиснование., цем основа применяемые для получения аминокомплекса. Если испольэовать тот же амин, что и для образования аминокомплекса, то выход целевого продукта ниже (50/). Технический целевой продукт выделяют подщелачиванием кислого экстракта иэ Фильтрата после отделения осадка окислов титана и хлоргидрата основания, Выход 80" й, 179-180,5 С, содержание основного вещества 98,5-99,02,Техническии продукт очищают перекристаллизацией иэ водного изопропилового спирта. Выход на стадии пе 5 9200рекристаллизации 90,03, общий выходочищенного целевого продукта на аминоамид 1 П .72,03, Т.пл. 18 ч С.Время реакции ч-ч,5 ч,5П р и м е р 1. К раствору 1,8 мл(0,0225 моль) пиридина в 20 мл хлорбенэола или ксилола при комнатнойтемпературе и перемешивании приливают 2,И 3 мл (0,0225 моль) четыреххлористого титана. В процессе образуется темно-желтый хлопьевидный осадок аминокомплекса. По окончании прилива в реакционную массу добавляют8,5 мл (0,06 моль) триэтиламина и 5смесь нагревают до кипения. К кипящей массе (125-130 С в хлороензоле,135-1 ч 0 С в ксилоле) в течение 1520 мин приливают раствор 5,25 г-(2-амино-ч-хлорфенил)антраниловойкислоты в 30 мл хлорбензола и смеськипятят в течение 3-3,5 ч до исчезновения в массе исходного аминоамида 1 хроматографический контроль на 2 З"511 ыо 1-й)-254" в системе хлороформ.метанол-ный аммиак = 17:3:03)Общее время реакции 3,5-1 ч. Поокончании реакции массу охлаждаютодо 70-80. С и осаждают окислы титанадобавлением к массе 15 мл 853-ногоизопропилового спирта и 10-15 мл концентрированного аммиака. Суспензиюперемешивают 10-15 мин и окислы титана отфильтровывают. Осадок на фильтр35ре промывают горячим ( 50 С) хлорбензолом (3 раза по 10 мл) и промывки объединяют с основным фильтратом, органический слой отделяют, про.мывают водой (2 х 30 мл) и триждыэкстрагируют по 30 мл 104-ной соляной кислотой, охлажденной до 5 С,Экстракт лепонекса в растворе кис"лоты тщательно отделяют от органичес.кого растворителя и приливают приперемешиванйи к ч 0 мл холодного( 5-7 С концентрата аммиака. Выделившийся осадок 8-хлор-1-метилпиперазино) -5 Н-дибензо в. е 1 1Я "ди-аэепина (лепонекса) отфильтровывают,промывают водой (2 х 20 мл) и сушат.Получают 3,95 г 803) кристаллического светло-коричневого вещества ссд 179-180,5 ОС., Содержание основного вещества, определенное спектрофотометрическим методом, 98,5-9935После перекристаллизации из водногоизопропилового спирта с активиро-.,ваннем углем получают 3,51 г (90 5 6на технический продукт) чистого веще- ства в виде светло-.желтого мелкокристаллического порошка с181-18 УС. (литературные данные; 1 18 чС)П р и м е р 2. Получение 8-хлор- -11-(-метилпипераэино)-5 Н-дибензо в,е 1 О,Чдиазепина (лепонекса) осуществляют аналогично примеру 1, одна. ко вместо пиридина используют 1,8 г 0,02 моль) 2-метилимидазола. Получают 3,7 г (753) технического лепонекса с содержанием основного вещества 99 и С, 180 С. После очистки из водного изопропилового спирта с активированным углем получают 3,ч 5 г 904 на технический продукт) чистого вещества с 1 п. 18 чС.П р и м фЬ р 3. Получение 8-хлор- -11-(1-метилпипераэино)-5 Н-дибензо в,е 1 1,ч 1 -диазепина (лепонекса) осуществляют аналогично примеру 1,но с использованием аминокомплекса,полученного из ,10 мл(0,0375 моль)четыреххлористого титана и 3,00 мл(0,0375 моль) пиридина. Получают 3 г (624) технического лепонекса с содержанием основного вещества 99,01. После очистки иэ водного изопропилового спирта с активированным углем получают 2,68 г (90 на технический продукт) чистого вещества с 1 и 18 ч в 1 С.При использовании предлагаемогоспособа увеличивается общий выходцелевого продукта, снижается времяреакции и упрощается выделение иочистка целевого продукта.Формула изобретенияСпособ получения 8-хлор-(Й-ме 1 тилпиперазино)-5 Н-дибензо в,е 1 1 Я- -диазепина внутримолекулярной циклизацией 1-метилпиперазида И-амино- хлорфенил)-антраниловой кислоты под действием комплексных соединений четыреххлористого титана в среде инертного органического растворителя при температуре кипения в присут" ствии триэтиламинао т л и ч а ю - щ и й с я тем, что, с, целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве комплексного соединения четыреххлористого титана используют комплексы с,малоосновными ароматическими аминами типа пиридин, 2-метилимидазол.920055 Составитель Г. КонноваРедактор Н.Киштулинец Техред Т.Маточка Корректор Л, Бокшан Заказ 2262/23 Тираж 448 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 7 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР й 457220,кл, С 07 0 243/14, 197582. Авторское свидетельство СССРпо заявке Мф 25208,8/23-04,кл. С 07 Ь 243/38; А 61 К 31/551977 (прототипЪ