Способ получения r, s-2, 3, 5, 6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2. 1 в-тиазола

ОП ИСАН ИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСочи алистицескихРеспублик(22) Заявле 778 (21) 777021 л 2/23-0 07 О 513 3) Приоритет -6.07.77НРБ Госудерстеенный комнте СССР ее делам нзобретеннй и еткрмтнй(72) Авторы Атанас Георгие изобретения Венцел Георгие о осетров ДзскэяааВеселиновае,л-. нос ДС 71) Заявитель РБивное ,5-2, (2,1- ски а епрествиялидаэлогич относится к методам 2,3,5,6-тетрагидроо(2,1-в)-тиазола, имеизвестного еще тетрамизол, а также огицески переносимых. ническими и органичес Формулы Иэобр полуцениаэо ивных ющего Ф под наз и его Ф интеза тет- образоваоловой сисметодов ще всег солеикими к идазотиа я посред глеродным ым атомом.е. обра о произв ирования формулой ормула 1) т(6) -М (7)Зт ством элинин нии с общейди ологицеские льэуетсяе средстводнее время с к неллу орегулируюго примененых заборамизол имеет Фарма ва, из-за чего исп щное антигельминтно го спектра. В посл ельно возрос интер и с открытием имму ойств препарата и терапии неоплазмен й,с ак м ирок ачи в свя щих св нием в левани обозначает - ОН, С 1 МН 50 С Н СН ь- р ЙН НСОВ; тени К,5мида мулу нием мако еорг отам Описаны антид нергицеское дейс рагидро-Фенили ла и его фармако солей. Известен ряд рамизола, где ча ние тетрагидроим темы производитс ния связи между у ложении б и азотнтвом созда- атомом в повположении ование свядится по- Я в соез 920056 У - чаще всего водород, но може быть и КСО- или алкиловымрадикалом,Метод синтеза исходных соединений - это обычно пятиэтапные синтезы,для которых используются такие реагенты, как стирол, окись стирола,фенацилбромид, этаноламин, азиридин,боргидрид натрия, хлорангидриды неорганических кислот, тиокарбамид, 10производные тиоциановой кислоты и др.Эти методы не имеют преимуществаперед рассматриваемыми до сих пор,так как их более многоэтапная схема получения конечного продукта включа зет и некоторые соединения, которыетруднодоступны. Указанные выше осложнения и раскрытие азиридиновогоцикла в соединении, имеющем Формулузо не только посредством разрывания связи (7)-С(5) (формула ), но и связи (7)-С(6) (формула ), обяс- з няют небольшую ценность этого, синтетического подхода,8 рассмотренных до сих пор двух группах методов тетрагидро-Фенилимидазотиазоловая система создается35 посредством одновременного образования связей й(4)-С(5) и С(6)-й(7)(формула ) при взаимодействии 1-фенил,2-дибромэтана и 2-аминотиазолина.Этот метод не имеет преимущества перед рассмотренными до сих пор изза возможности образования и 5-фенильного производного рассматривае" мой двукольцевой гетероциклической45 системы и низкого выхода целевого продукта.Известен способ построения тетра" гидро-имидазотиазоловой кольцевой системы посредством надстройки первоначально созданной имидазоловой кольцевой системы. Второй гетеро- цикл - тиазолидиновая часть молекулы - получается посредством одновременного создания связей М(1)-С(2) и С(3)- В(4) (формула ) .55Недостатками этой синтетической схемы являются трудная доступность исходного ключевого продукта 4-фе 4нилимидазолидин"2-тиона; дорогойи опасный при работе амид литияконденсирующий агент; низкий выходконечного продукта, особенно прииспользовании карбоната натрия подвидом конденсирующего агента,Описано также с(6 дание тетрагидро-имидазотиазоловой системы посредством циклизации С(3)-И(4) (формула ),Согласно синтетическому способупостроения тетрагидроимидазотиазоловой системы гетероцикл получаетсяпосредством создания связи 5(1)- С(2)(2, 1-в) -тиазола-постороннего продуктапри разделении рацемической смеситетрамизола.Это осуществляется посредствомпревращения физиологически неактивного й 5-(+) -2,3,5,6-тетрагидро-б-Фенилимидазо(2,1-в).-тиазола в рацемический к 5-1- (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тион посредством многостадийной, сложной и технологически трудноосуществимой схемы;под воздействием тионилхлоридаб,5 - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тион снова циклизируют доРрацемической смеси тетрамизола. Выходпри этом процессе 40" теоретического.Ключевым промежуточным продуктомпри получении В 5-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)- тиазола ( 1)является соединение к 5-1-(2-гидроксиэтил)-4 -фенилимидазолидин-тион,Метод почти неприменим в производственных условиях из-за уже указанных причин.Получение соединения к 5-1 в (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона без предварительного синтеза тетрамизола по какой-нибудь из известных схем невозможно. Цель изобретения - создание нового метода получения В, 5-2,3,5,6-тетра- гидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазола (тетрамизола), технологически легко осуществимого, удобного для применения в промышленных условиях и основанного на использовании более доступных исходных веществ (сырья), прежде всего В,В-(2-гидроксиэтиламинометил)-бейзиламина, который получается из основных продуктов органического синтеза.Предлагаемый метод обеспечивает экономически эффективный и легко осуществимый способ синтеза ключевого промежуточного продукта 85-1 - -(2-гидроксиэтил)-4-Фенилимидазолидин-тиона Ч по сравнению с известным. Температура плавленияо предлагаемого соединения на 10 С выше, что объясняет и количественный выход тетрамизола, а также и его очень высокие качественные показатели (отпадает необходимость применения специальных методов очистки целевого продукта).Предлагаемый метод представляет новый рентабельный способ превращения В 5- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона У в тетрамизол. Посредством его осуществляется целостная и экономически выгодная схема синтеза Р, 5-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазолэ 1.П р и м е р 1, В,З-И-.2- (2-гидроксиэтиламино -1-Фенил-этил) -амид дитиоугольной кислоты Ча.При механическом перемешивании смешивают 18 г (0,10 моля) В,В-А - - (2-гидроксиэтиламинометил) -бензиламина и 60 мл 96;:-ного этилового алкоголя. После получения гомоген- ногО раствора при 40 с по кабелям прибавляют 11,4 г (0,15 моля) серо- углерода. После 4 ч кипения с обратным лабораторным холодильником отделенный осадок фильтруют и промывают 10 мл этилового алкоголя, Выходгй 5-И- (2-,-идроксилэтиламино) -1- -фенилэтил -амида дитиоугольной кислоты 18,1 г (70/ теоретического), т,пл. 136-138 С (с разложением), мол. вес, 256,38.Найдено, : С 51,95; Н 6,35; И 10,/О; 5 4,80.С,НЙ,ОВычйсле но, ",: С 51, 52; Н 6, 29; И 10 ф,93; 5 25)01.П р и м е р 2. В, Б- (2-гидроксиэтил)-4-Фенилимидазолидин-тион Циклизация посредством расплавления соединения Ча.Нагревает в масляной бане при 150 С 97 г (0,38 моля) В, 5- И- (2- " гидроксиэтиламино) -1 -Фенилэтил- -амида дитиоугольной кислоты в продолжение 4-х часов, После этого к охлажденному до 20 С 1 С расплаву прибавляют 120 мл матиленхлорида, Полученный раствор фильтруется, Фильтрат экстрагируют 120 мл 105;-ной гидро"окисье калия, промывают 120 млсоляной кислоты (1:3) и потом метиленхлоридный экстракт промывают водой до рН 5 и сушат над сульФатомнатрия. После отгонки растворителяполучают 42 г К,5-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона ст.пл. 91-93 СВыход 50:; теоретического,П р и м е р 3. В 5-1-(2-гидрокси 1этил) -4-фенилимидазолидин-тион. Циклизация с диметилсульфатом.К 100 мл 5",.-ного водного раствора едкого натра прибавляет 25,6 г (0,10 моля) Р 5- И- (2-гидрокси - этиламино) -1-Фенилэтил 1 -амида дитиоугольной кислоты, После этого раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность,оФильтрат охлаждают до -5 С при которой по капли прибавляют 13 г (0,10 моля) диметилсульфата, причем реакционную смесь перемешивают механически, Получают смолистообразную массу и верхний водный слой. Водный слой отдекантируют, а смолистообразную массу растворяют в метиленхлориде, После сушки метиленхлоридного раствора сульфатом натрия и полной отгонки метиленхлорида получают 10,4 г К, 5- 1- (2- гидроксиэтил) -4- -Фенилимидазолидин-тиона. После перекристаллизации сырого продукта из бутилацетата получает К, 5- 1- (2- -гидроксиэтил)-4-Фенилимидазолидин- -2-тион с т.пл . 91-93 С. Выход 47; теоретического.П р и м е р 4. й, В- (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тион Я 1, (Циклизация с н-бутилбромидом)В 100 мл воды суспендируют 25,6 г (0,10 моля) й, 5-И-(2- гидрокси" этиламино)-1-Фенилэтил-амида дитиоугольной кислоты Ча. Суспензию прибавляют к 150 мл 5"ь-ного водного раствора едкого натра, Полученный раствор Фильтруют через асбестовоцеллюлозную поверхность. К Фильтрату добавляют 165 г (0,12 моля) бутилбромида при 50 С. После 4 ч перемешивания добавляют 100 мл метиленхлорида, Иетиленхлоридный слой отделяют, сушат, после чего раствори- тель целиком отгоняют. Полученный сырой й 5- 1-(2- гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тион 10,7 г пере"5-алилэфир дитиоугольной кислоты Чб,В 100 мл воды суспендируют 25,6 г(010 моля) В 5-Н-(2-гидроксиэтиламино)-1-Фенилэтил 1-амида дитиоугольной кислоты. Суспензию прибавляют к 150 мл 53-ного водного раствора едкого натра. Полученный раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтратуприбавляют 1,5 г (0,12 моля) алилбромида. Смесь перемешивают в продолженииц при комнатной температуре,После этого к ней прибавляют 100 млметиленхлорида, при этом выделяютсякристаллы, которые фильтруются, Полуценный к 15-1-(2-(2- гидроксиэтиламино)-1-Фенилэтил 1 -амид-алипэфирдитиоугольной кислоты 8,7 г.Т.пл, 121-126 С. Выход 323 теоретицеского, мол, вес 282 ч 2.25ИК спектр: суспензия в нуйоле -)(Циклизация посредством расплавления З 5соединения Чб 1 В продолжении 2 ц нагревают 8,7 г (0,032 моля) Р,5- 2-(2-гидроксиэтиламино)-1-Фенилэтил 1-амид-алил- .40 эфира дитиоугольной кислоты при 150 С. После охлаждения смеси до комонатной температуры прибавляют 50 мл метиленхлорида и раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверх 45 ность, фильтрат промывают первоначально 25 мл 1 Оф-ного водного раствора едкого натра, после этого 25 мл водного раствора соляной кислоты (1:3) и в конце 50 мл воды до рН 6. Иетипенхлоридный экстракт сушат сульфатом натрия. После отгонки метиленхлорида получают 217 г сырого В 5-1-(2-гидроксиэтип)фенилимидазолидин-тиона. Перекристаплизованный из метиленхлорида В,5-1-(2- -гидроксиэтил) -1-фенилимидазолидин- -2-тион имеет т.пл. 91-93 С. Выходо3 М теоретического. П р и м е р 7. 8.,5-23,5 Ь-тетрагидро-фенилимидазо(21-в)-тиазолгидрохлорид. (Циклодегидратация ссоляной кислотой)При механическом перемешиваниирастворяют 11,2 г (0,05 моля) к 5- 1- (2-гидроксиэтил)-ч"Фенилимидазолидин-тиона,в 100 мл соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают прикипении с обратным холодильникомв продолжение 3-х ч, после чегорастворитель отгоняют пад уменьшенным давлением, Полученный сыройпродукт суспендируется в чО мл изапропанола и фильтруют. Выход Г 5-2,3,5,Ь-тетрагидро-ь -фенилимидазо(Циклодегидратация с полифосфорнойкислотой)К 8,9 г ,0,01 моля) мелко размельченного В,5- 1- (2-гидроксиэтил)- 11-фенилимидазолидин-тиона добавляют200 мл Ьолифосфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 150 Св продолжение 6 ч, после чего выливают на смесь из 600 г разбитогольда и 200 мп воды. Кислую смесьалкализируют М 5/-ным водным раствором едкого натра до рН - 11,5. Щелочный раствор экстрагируют 3 раза,каждый раз 100 мл метиленхлорида.После отгонки растворителя получают2 г К 5-2,35,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазола. Т.пл, перекристаллизованного продукта 90 о92 С. Выход 21 теоретического.П р и м е р 9, К, 5-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазол 1, (Циклодегидратация с двупятиокисью Фосфора),1При механическом перемешиваниирастворяют 22,2 г (0,10 моля) К 15- в (2-гидроксиэтил)-ч -Фенилимидазолидин 2-тиона в 250 мл мезитилена. Последобавления 28,1 г (0,20 моля) пятиокиси Фосфора суспензию перемешиваютопри 110 С в продолжениец. Реакционную смесь охлаждают до комнатнойтемпературы, прибавляют 100 мл301-ного водного раствора едкогонатра и органический слой отделяютот щелочного раствора, Органическийслой промывают два раза водой донейтральной реакции. К промытому920056 14среде полифосфорной кислоты или еесложных эфиров.10. Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что циклодегидратацию 85- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона до тетрамизола осуществляют при нагреваниив среде инертных органических расто ворителей в присутствии пятиокиси0 Фосфора,11. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что циклодегидратацию В,5- 1- (2- гидроксиэтил)- -4-фенилимидазолидин-тиона до тетрамиэола осуществляют в среде концентрированной серной кислоты. Составитель Г, Жукова Редактор Н, Киштулинец Техред А. Бабинец Корректор 8. СиницкаяТираж 448 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 Заказ 2262/23 Филиал ПОП "Патент", г. Ужгород 1, ул. Проектная,чеством углеродных атомов от 1 годо 4-х, Х - кислотный остаток,Способ по и. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что В,5-й- (2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил 1"-амид дитиоугольной кислоты - алкилируют алкилирующими агентами 11 Х,где Й - углеводородный радикал алилового, пропаргилового или бензиловогтипа, Х- галоген до полученияй 5- й- (2- гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил) -амид-алкилэфиров дитиоугольной кислоты, которые при нагревании циклизируют до В 5- 1-(2- гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона,8, Способ по и, 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что циклодегидратацию й, 5- 1- (2-гидроксиэтил)- 4-.енилимидаэолидин-тиона до тетрамизола осуществляют при кипении в средесоляной кислоты, причем непосредственно выделяют тетрамизол гидрохлорид.9. Способ по и. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что циклодегидратацию К 5- 1-(2- гидроксиэтил)- 4-Фенилимидаэолидин-тиона до тетрамиэола осуществляют при нагревании в Ф.,12, Способ по и. 1, о т л ич а ю щ и й с я тем, что циклодегидратацию й 5- 1-(2-гидроксиэтил)- -4-Фенилимидазолидин-тиона дотетрамизола осуществляют при нагрег вании в среде смесей циклодегидратирующих агентов, например, полиФосфорной кислоты и соляной кислоты,концентрированной серной кислотыи пятиокиси фосфора.