Способ получения нитросоединений

Союз Советских Социалистических РеспубликОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИяК ПАТЕНТУ 111888815(51) М, Кл,С 07 С 79/08А 61 К 31/415 Госудерстееииый комитет СССР оо делам изобретений и открытийОпубликовано 07 12 81Бюллетень45 Дата опубликования описания 07.1281(5 З) УДК 547.785, .7,07(088,8) ИностранцыИайкл Лоренс Роунтри и Родни Кристофер Янг(72) Авторы изобретения Иностранная фирма"Смит Клайн энд френч Лабораториз Лимитед". (Великобритания)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОСОЕДИНЕНИД ОР) О Изобретение относится к способуполучения новых нитросоединений общейформулы О,ТВНЕ-СН;В-Ш)2 НЯ Ъ Л) где Не - имидазол, замещенный низшималкилом;В - 1,2-зтандиил, 1,3-пропандиил или 2-аза,3-пропандиил формулы - .СНМВ СНо-,где В " бензил,которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.Известно взаимодействие тиоэфировс аминами 11,Цель изобретения - получение новыхнитросоединений, обладающих ценнымифармацевтическими свойствами,Для достижения поставленной цели -получения нитросоединений формулы (1)соединение общей формулы Не - СН- (СН)МНгде значение Нет. приведено выше, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы где Х - группа 05, в которой 11 - низший алкил, а значения В приведены выше,и целевой продукт выделяют.15 Реакцию осуществляют, предпочтительно, в присутствии органическогорастворителя, например низшего алканола или пиридина, при нагревании,например при кипении.20 Промежуточные соединения общейформулы ( 11 ), в которых Х - группа5, В - 1,2-этандиил или 1,3-пропан"диил, получают с помощью следующей25 последовательности реакций.888815 ц У/ он, н он н.Ю 3 х Я 5 юнВ-иа 1 где Х - группа 05 - вводится в реакцию с соединением формулы Н НВНа 1где На - хлор, бром или йод, получая соединение ( М ,Данная реакция предпочтительноосуществляется в растворителе, например низшем алканоле, На 1 - этопредпочтительно бром или йод, Данные 20соединения (й) могут превращатьсяв соединение (Ч) по реакции с сильным основанием, например гидридомнатрия или трет-бутилатом калия,Реакция предпочтительно осуществляется в инертном полярном растворителе например, тетрагидрофуране илидиыетилформамиде. В основном используется повышенная температура, например точка кипения реакционной 30смеси.Альтернативным способом приготовления промежуточных соединений (11)где Х - группа 05, В - 1,2-этандиил или 1,3-пропандиил, является 35реакция соединения (1) с азиридиномили азетидином или С-замещенным производным его, с получением соединения(1) 0,М цЯ)Я(К) и нагревание данного соединения в присутствии катализатора, например йоди 45 да калия, с получением соединения (Ч). Эту реакцию предпочтительно осуществляют в сухом апротонном полярном раст ворителе, например ацетоне или 2-бута. ноне.Промежуточные соединения (О ), где50 Х - группа 05 э В - 2-аза,3-пропан диил, могут получаться по реакции нижеприведенного соединения с формальдегидом и амином Р МН)(," 4Соединения (Ч 11 ) могут при готавливаться с помощью реакции соединения( В ) с аммиаком,П р и м е р 1, 2-2-(5-метил-имидазолилметилтио)этиламино -3-нитро,4,5,6-тетрагидропиридин,а), Раствор метилата натрия (натрий 0,09 г (0,004 моль) в 10 метанола)добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 1-нитро-метилтио-метилсульфонил-этилена (0,5 г,0,003 моль) и бромгидрата 3-бромпропиламина (0,9 г, 0,004 моль) в метаноле (30 мл). Смесь перемешиваютв тецение 5 ц, и затем растворительотгоняют в вакууме. Остаток растворяют в воде (20 мл) и экстрагируютхлороформом (2 30 мл). Экстрактыобьединяют сушат и концентрируютв вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из пропан-ола,получая 1-нитро-метилтио-(3-бромпропиламино)этилен (0,3 г, 433)т.пл. 92-925 С.Найдено, : С 28,2; Н 4,3; М 10,9;12,5; Вг 31,3.СьН ВгМО.Вычислено : С 28,2; Н 4,35;й 11,0; 8 12,6; Вг 31,3.в). Смесь 1-нитро-метилтио-(3-бромпропиламино)этилена (3,2 г,0,012 моль) и гидрата натрия (503в масле 0,9 г, 0,019 моль) в сухомтетрагидрофуране (50 мл) нагреваютс обратным холодильником в течение18 ч, Смесь фильтруют, и фильтратупаривают досуха, Остаток хроматографируют на колонке, заполненнойсиликагелем, продукт элюируют этилацетатом. Перекристаллизация продуктаиз смеси метанола с пропан-оломдает 2-метилтио-нитро -1,4,5,6-тетрагидропиридин (0,6 г, 294)т,пл. 230,5-231 5 СНайдено, Ж: С 41,5; Н 5,7; й 16,1;5 18,25.С,Н,ИО,Р,Вычислено, : С 41,4; Н 5,8;й 16,1; 5 18,4.с). Раствор 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этиламин (0,51 г,0,003 моль) и 2-метилтио-нитро,4,5,6-тетрагидропиридина (0,49 г,0,003 моль) в этаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ц. Смесь охлаждают и растворитель отгоняют в, вакууме, Остатокрастворяют в горячем пропан-оле,и продукт кристаллизуют при охлажде30 5нии, Перекристаллизация продуктаиз смеси пропан-ола и метаноладает 2-2-(5-метил-имидазолилметилтио)этиламино-нитро,4,5,6"-тетрагидропиридин (0,66 г, 823),т,пл. 205,5-206,5 С,Найдено, Й: С 48,6; Н 6,5; М 23,6;5 10,8.С, Н, И,.О.,5.Вычислено, 3: С 48,5; Н 6,4; 0й 23 551 5 10,8.П р и м е р 2, 2-2-(5-метил-имидазолилметилтио)этиламино 1-3-нитроР 5-дигидропиррол,а). Раствор 1-нитро-метилтио-метилсульфинилэтилена (2 г,0,011 моль)и азиридина (0,5 г, 0,0116.моль) вметаноле (20 моль) перемешивают прикомнатной температуре в течение 1 ч,Твердое вещество, которое выкристаллизовывается, отфильтровывают, получая1 - нитро-метилтио-азиридиноэтилен(1,3 г, 7 М),.т,пл. 107,5-110 С,Строение полученного "оединенияподтверждено ЯИР-спектрами, 25в). Азот пропускают в течение15 мин через раствор 1-нитро-метилтио-азиридиноэтилена (0,5 г,0,003 моль) в сухом ацетоне (15 мл)и реакционную массу подогревают до350 С, К раствору добавляют иодистыйкалий (2,5 г, 0,015 моль), в результате идет быстрое образование тяжелого желтого осадка. Его отфильтровывают, промывают водой, а затем ацетоном, получая 2-метилтио-нитро"-4,5-дигидропиррол (0,17 г,3 М),т,пл. 207-209 С.Найдено, Ф: С 37,3; Н 4,9; Й 17,3;5 19,7540С НВ й 05,Вычислено, Ж: С 37,5; Н 5,0;й 17,5; 5 20,0.с) . Раствор метилата натрия (натрий 0,3 г, 0,013 моль) в метаноле(10 мл) добавляют по каплям в течение 10 мин к перемешиваемой смеси1-нитро-метилтио-метилсульфинилэтилена (2 г, 0,011 моль) и гидробромида 2-бромэтиламина (2,7 г,0 0 13 моль) в метаноле (25 мл),охлажРоденной до 0 С, перемешивают при 0 Св течение еще 15 мин, а затем егооставляют охлаждаться до комнатнойтемпературы, Через 1 ц растворительудаляют в вакууме, полутвердый оста"ток экстрагируют горячим хлороформом(225 мл). Экстракты объединяют иконцентрируют в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из пропан-ола, получая 1-нитро-метилтио-(2-бромэтиламино)этилен (1,85 г,71 о), т.пл. 123-126 С.Найдено, : С 25,1; Н 3,7; М 11,8;5 13,6; Вг 33,3.С Нд Вгй 05,Вычислено, 4: С 24,9 Н 3,8;и 11,6; 5 13,3; Вг 33,1.д), Раствор 1-нитро-метилтио-(2-бромэтиламино)-этилена (3 г,0,012 моль) гидрата натрия (504 вмасле, 0,62 г, 0,013 моль) в сухомтетрагидрофуране (100 мл) нагреваютс обратным холодильником в течение7 ч, Реакционную смесь охлаждают, ирастворитель удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют кипящим этилацетатом (250 мл) и экстракты обесцвечивают древесным углем. Концентрирование экстрактов в вакууме с последующим охлаждением дает в результатекристаллы 2-метилтио-нитро,5-дигидропиррола (0,5 г, 263),е), Раствор 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этиламин (1,3 г,0,0076 моль) и 2-метилтио-нитро,5-дигидропиррола (1,2 г, 0,0075 моль)в этаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч.Смесь охлаждают, твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, получая 2-2-(5-метил-имидазолилметилтио)этиламлно 1-3-нитро;5-дигидропиррол (1,4 г, 663), т.пл. 207,5208 С.найдено, 3: с 46 Р 65 н 6 Р 15М 24,6; 5 11,5.С Н 11 105.Вычислено, 3: С 46,6; Н 6,05;1 ч 24 РГ; 5 11,3П р и м е р 3. 1- Бензил- 2- (5- -метил-имидазолилметилтио)-этиламино -5-нитро,2, З-тетрагидропиримидин.а). Водный аммиак (303 вес/вес, 9 мл, 0,16 моль) добавляют по каплям к раствору 1-нитро-метилсульфинил- -2-метилтиоэтилена (20 г, 0,11 моль)с в тетрагидрофуране (80 мл) при 50 С. Смесь перемешивают при 50 С в тецес ние 1 ч, Растворитель удаляют в вакууме, и остаток хроматографируют на колонке из силикагеля. Продукт элюируют петролейным эфиром (т.кип, о 0- 80 С) этилацетатом (10:3) и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира, получая 1Формула изобретения ОИРУ 1 Не 1- СН-Мг 1 Ф 7Составитель Н. СергееваТехред А,Савка Корректор Н, Стец Редактор П, Горькова Заказ 10753/19 Тираж 446 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Иосква, Ж) Раушская наб д, 4/5 филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул, Проектная,7 8888-нитро-амино-метилтиоэтилен 1,5 г,10 б) (т,пл. 109 110 С).Найдено, 0: С 27,1; Н 4,5; М 20,7;5 23,7.СН,НО 5.Вычислено, 3 С 26)9; Н 4,5;й 20)91 5 23)9в), формальдегид (403 вес/вес)2 мл, 0,03 моль) и бензиламин (3 мл,0,03 моль) последовательно добавляют 10к перемешиваемому раствору 1-нитро-амино-метилтиоэтилена (1 г,0,007 моль) в метаноле (20 мл). Спустя 5 мин твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из 15метанола, получая 1-бензил-метилтно-нитро,2,3,6-тетрагидропиридимидин (1,3 г, 703 т.пл, 173-173)5 С.Найдено, 3: С 54,0; Н 5,6; М 15,8;СО НМ 05.Вычислено, 3: С 54,3; Н 5,7; й 15,8;5 12,1.с). Раствор 1-бензил-метилтио"5-нитро,2,3,6-тетрагидропиримидина 2 з(1 г, 0,004 моль) и 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этиламина (0,7 г,0,004 моль) в метаноле (40 мл) нагревают при перемешивании при 60 С в течение 10 ч. Растворитель удаляют ввакууме, и остаток хроматографируютна колонке, заполненной силикагелем,Элюирование смесью этилацетата и пропан-она (304) продукта, которыйперекристаллизовывают из смеси метанола и пропан-ола, дает 1-бензил-2-(5-метил-имидазолилметилтио)этиламино 1-5-нитро,2,3,6-тетрагидропиримидин (0,5 г, 323 т.пл. 177-180 С.Найдено, 3: С 55,5; Н 6,3; Н 21,4;5 8,0.С 1 В Н,8605Вычислено, Ъ: С 55,65; Н 6,2;М 21,6; 5 8,25. Синтезированные целевые продукты проявляют активность антигонистов Н-рецептора гистамина и могут быть полезны, например, в качестве противовоспалительных агентов ингибиторов выделения желудочной кислоты, в качестве агентов, действующих на сердечно-сосудистую систему, а именно, ингибиторов действия гистамина на кровяное давление. Способ получения нитросоединенийобщей формулы Ыгде Не 1 - имидазол, замещенный низшим алкиломВ - 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил или 2-аза,3-пропандиил формулы - СН МВ"СНгде Р - бензил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,соединение общей Формулы Нее-СН-(СН) -ЙН)где значение Нет приведено выше, ,вводят во взаимодействие с соединением общей формулы х ВН где Х - группа О 5) в которой О - низший алкил, а значения В приведены выше, и целевой продукт выделяют.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М,) 1973, т. 1, с. 515- 516.