Способ получения n-циано-n -метил-n 2 4-метил-5 имидазолил-метилтио -этил гуанидина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯть ПАТЕНТУ 111862822 Св .СоветсиикСоциалистическихРестт 1 тбпии(23) Приоритет - (31) Р. 998/78Опубликовано 07 )Дата опубликова уаарстввеый каавтвт Р(СФРЮ 7 и Йоза Хаби ения и Иностранное предприяти оварна фармацевтических ннхо МСК н., ЬСн,сн,анси Осп атно во 1 Изобретение относится к ус му способу получения й-циан1(4-метил-имидазолил).м гуанидина формулы (1 ) 1Данное соединение известно как фармаколо.гически активное, а именно, как активный гнстамин - антагонист на Нг рецепторы, Оно обладает также подавляющим действием в отношении бвзальной н стимулированной секреции 1 а кислоты желудочного сока и пепснна.Известен способ получения й-циано-й -метила-й . 2. (4-метил-имидазолил)-метилтио.этил 1гуанидина формулы (1) из производного ими. двзола: 4. метил- (2-аминоэтил) -тнометил).ими р двзола, который подвергают взаимодействию с диметилцианодитиомидокарбонатом в присутствии алифатического спирта (этанола) или ацетонитрила при комнатной температуре, с последующим взаимодействием полученного продук. ча та с этаиольным раствором метиламина. Вы дцелевого продукта 52,6 - 59,1% 11,Недостатком известного способа полученияй -циано-й -метил-й . 2. (4.метил-имвдазо ялил)-метилтио )-этил.гуанидинв является получение целевого продукта с низким выходом.Целью изобретения является увеличение вы.хода.Указанная цель достигается предлагаемымВ аособом получентЬ й-цивно-й .метил-й . 2. 1(4-метнлимидазолнл) -метнлтио)-этил 1 -гуанидина, заключающимся в том, что производ.нос имццаэола: 4-тиометил.5. метилимидвзолподвергают взаимодействию с й-пиано-й .метил. й"- (2-хлорэтил)-гуанидином при комн йтемпературе в системе алифатического спиртаили ацетонитрила с 50 ным водным раство.ром гидроокиси натрия в присутствии метилтрикаприламмонийхлорида, или гексадецилтрибутилфосфонийбромнда, или трнэгилбензиламонийхлорида в качестве катализатора перефаз, Выход целевого продукта 90%,Использование предлагаемого способа позляет:3 862822увеличить выход целевого продукта до 90%;получить целевой продукт такой чистоты,что достаточно одной его перекристаллизациииз изопроланола или из смеси изопропанолас эфиром;5избежать применения дорогостоящего цистеамингидрохлорида, заменив более дешевым илегко доступным соединением - 2-хлорэтил.амином.Исходные соединения, 4-тиометил.метилимидазол и М.циано.й .-метил-й . (2-хлорзтил)./гувнидин, не описаны в литературе,5 Метил.4 тиометилимидаэолгидрохлорид получают либо взаимодействием 5.метил-хлор.метидимидазола с КЯН в присутствии диметилового эфира полиэтиленгликоля в качестве,катализатора для фазового переноса, либовзаимодействием 5-метил-хлорметилимидазол.пщрохлорида с тиомочевиной, причем промежу.то чо образующееся соединение взаимодействует с КзСОз с получением, целевого соединения.М-Циано.й -метилй - 2-хлорэтил 1-гуанидинеполучают взаимодействием 2-хлорэтиламина сдиметилцианоимидодитиокарбонатом в этаноль.ном растворе, причем образуется й-циано-И.- д- (2.хлорэтил).З-метилизотиомочевина, которуювводят во взаимодействие с метиламином с по.лучением целевого соединения,вП р и м е р 1, М-Циано.й-метил-й -21(4.метил. 5-имидазолил)-метилтио -этил -гуанидин. зо16,5 г (0,1 моль) 5-метил-тиометилимидазолгидрохлорида растворяют в 200 мл метано.ла, смешивают с 20 мл 50%-ного раствора едкого патра и 2,5 г (0,006 моль) катализатораметилтрикаприламмонийхлорида (аликвот 336);к полученной смеси .прикалывают 16,0 г (0,1амоль) й-циано-й -метил-М . (2-хлорэтил)-гуанидина в 100 мл метанола и в теченйе 2,5 ч перемешивают при комнатной температуре, Реакционный раствор выпаривают досуха и смеши- вовают со 120 мл иэопропанола, Неорганическиесоли отфильтровывают, фильтрат выпаривают:досуха и остаток перекристаллизовывают изизопропанола. Получают 22,7 г (90,0%. от теории) указанного соединения, т, пл. 140 - 142 С.яП р и м е р,2 М-Циано-й -метил-й -2-,(4-метил.5-имидазолил) -метилтио 1-этила -гуанидин.12,8 г (О, моль) 4-тиометил-метилимидазола суспендируют в 250 мл ацетоиитрила исмепгивают с 15 мл 50%-ного раствора едкогонатра и 1,16 г катализатора - трнэтилбензил.аммонийхлорида (ТЭБА). Затем в течение0,5.ч при перемешивании добавляют 16,0 г(0,1 моль) М-щипано.й -метил-й"-(2-хлорэтил)-гуанидина, Реакционную смесь продолжают перемешивать еще в течение 5 ч при комнатнойтемпературе. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток после реакции смешивают со150 мл воды и 100 мл трет,.бутанола. Фазы разделяют и водную фазу снова экстрагируют 100 мл трет.-бутанола. Органическую фазу высушивают и выпаривают досуха, Неочищенный про. дукт перекристаллизовывают иэ смеси изопропанола и эфира, Выход чистого М-циано.й-метил- й - 2- (4-метил-имидазолнл)-метилтио-зтил-гуанцдина, составляет 22,7 г (90% от теории), т, пл, 141-143 С.П р и м е р 3, й-Циано-И -метил-й . 21(4- . метил. имидаэолил) -метилтио) -этил)-гуанидин.,8,2 г (0,05 моль) 5-метил-тиометилимидазолпщрохлорида растворяют в 100 мл этанола, смешйвают с 1,16 г (0,0025 моль) катализатора - гексадецилтрибутилфосфонийхлоридэС 16 НээР (С 4 Н 9)з С 1 - и 10 мл 50%- ного раствора едкого патра и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, Затем в течение 15 мин прикапывают 8,0 г (0,05 моль) .И-циано. й метил-Иа(2-хлорэтил)-гуанидина в 60 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают далее в течение 2 ч при комнат. , ной температуре и выпаривают досуха, Остаток смешивают со 190 мл изопропанола, неоргани. ческую фазу отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, Получают 11,1 г (88% от те. ории) указанного соединения, т. пл, 141 - 143 С,Получение исходных соединенийП р и м е р 4. Получение исходных соединений. 5-метил.4-тиометилимидазолгидрохлорид,13,0 г (0,1 моль) 5.метил.4.хлорметилимида. зола, растворенного в 150 мл этанола, смешивают с 4,0 г (0,01 смоль) диметилового эфира полиэтиленгликоля и 7,2 г (0,1 моль) КБН и перемешивают в течение 1 ч при 20 С: КС отфильтровьвают и в фильтрат пропускают хло. ристый водород до рН 1, Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают иэ иэопропанола. Получают 149 г (90,5% от теории) указанного соединения, т.пл.282-285 С, . П р и м е р 5. 5.Метил.тиомтилимидазолгидрохлорид,Сьюсь 1,70 г (0,1 моль) 5-метил-хлорметилимидазолпщрохлорида, 0,84 г (0,11 моль) тиомочевины в 200 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, причем образует. ся 8- (4. метил. 5-метнлиащазолил) -изотиомоче. вина, Из реакционной смеси удаляют выпариванием растворитель и остаток смешивают с 50 мл насыщенного раствора карбоната калия.Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 70 С, воду выпаривают, остаток смешивают со 100 мл изопропанола и в смесь пропускают хлористый водород до рН 1, Не. органическую соль отфильтровывают и фильтрат вываривают досуха. Остаток перекристаллизовывеют из изопрованола, причем получают 1,45 гСоставитель Л, НикулинаТехред М. Рейвес, Корректор Л, Иван Редактор Н. Потапова Тираж 443 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам. изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб;, д. 4/5 Заказ 6647/56 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 5 862822 6(86,8% от теории) указанного соединения, т. пл. авидина формулы283-285 С, искП р и м е р 5. й-Ииано-й -метил-й (2.хлор-д.СНЬСНэСНННСННСНэтил)-гуанидин. Нй й8,0 г (0,1 моль) 2-хлорэтиламина растворя-,5 иэ производного имидазола в присутствии алиют в 50 мл этанола и смешивают по каплям ф тического спирта нли ацетонитрила при ком с раствором 14,6 г (0,1 моль) днметилциани- латной температуре, о т л и ч а ю щ и й с я мидотиокарбоната в 120 мл этанола. Реакцион. тем, что, с целью повышения выхода целевого ную смесь кипятят с обратнцм холодильником продукта, в кажстве производного имидазсд,а в течение 2 ч, охлаждают до комнатной тем 1 о используют 4-тиометил-метилимндаэол, кото. пературы, смешивают с 110 мл 33%-ного эта.,рый подвергают взаимодействию с й-циано-й. польного раствора метиламина и нагревают при метил.й -(2-хлорзтил).гуанидином, а алифати С в течение 30 мин. Реакционную смесь вы ческий спирт или ацетонитрил применяют в паривают досуха, Получают 15,4 г (96% от те- системе с 50% ным водным раствором гидро- ории) укаэанного в заголовке соединения в 15 . окиси натрия в присутствии метнлтрикапрлл.м. виде масла. ВФ = 0,15 (элюируюцее средство - моннйхлорида, или гексадецилтрибутилфосфонийхлороформ и метанол 8: 2), :бромица, или триэтилбеизиламмонийхлорида вкачестве катализатора.переноса фаз.Ф о р м у л а и з о б р е т е н и,я Источники информации,принятые во внимание при экспертизеСпособ получения й-пиано-й-метил-йф- . 1, Выложенная заявка ФРГ Юе 2344779, - (4-метил-имидазолил)-метилтио)-этил 1-гу. кл. С.07 О 233-.64, опублик; 14,03.74,