4-хлор-5-нитро-6-метилтиено 2, 3-dпиримидин, обладающий противотуберкулезной активностью

( Р)ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ у,) СОН)3 СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР ГОСПАТЕНТ ССС(54) 4-ХЛОР НИТРО - 6- МЕТИЛТИЕНОР,З-О)ПИРИМИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗ НОЙ АКТИВНОСТЬЮ(57) Изобретение касается производных пиримидина, в частности 4-хлор-нитро-метилтиено(2,3-сЦ пиримидина (ПМ), который обладает противотуберкулезной активностью и может быть использовано в медицине. Цель - создание более активнцх и менее токсичных веществ указанного класса Сипез ПМ ведут из 6-метил - 3,4-дегидротиено(2,3-сЦпиримидин - .4 - она и нитрующей смеси пРи соотношении НВО и Н 30 12:10 при3 2 4температуре не выше 5 С, Затем нитропродукт обрабатывают РОС в присутствии диметилформа -3мида в среде дихлорзтана. Выход 70%; тлл. 84 - 85 С; брутто ф-ла С Н ОЮ 5, противотуберкулезная активность против Н В 0,55 мкг/мл, против37Млазпз 1,53 мкг/мл, против М.тог 1 цЬпт 500 мкг/мл указана максимально переносимая концентрация, МПК). Известный стрептомицин имеет МПК = 1 - 2 мкг/млпротивБ Й37 Г1383752 10 30 35 40 45 50 Изобретение относится к новому производному тиено(2,3-сЦпиримидина, обладающему противотуберкулеэной активностью, и может найти применение в медицине.Цель изобретения - поиск соединений, обладающих высокой противотуберкулезной аивосю и леньшеЙ токсичностыо в ряду производных тиено(2,3-с 11 пиримидина.Следующие примеры иллюстрируют синтез предлагаемого соединения, его противотуберкулезную активность и токсичность,П р и и е р. Получение целевого продукта - 4-хл О р-и итро-б-метил тие н о 2,3-сЦП иримидина,1, Получение исходного соединения - 5-нитро-б-метил,4-дигидротиено(2,3-сЦпи римид-она.К раствору З,бб г(0,02 моль) б-метил,4- дигидротиено 2,3-0)пиримид-она в 5 мл концентрированной серной кислоты прикапывают нитрующую смесь азотной и серной кислот в соотношении (12;10) так,.чтобы темревышала 5 оС 3 атем реакци онную смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем выливают на лед, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из диоксана, т,пл. 241 - 242 С.Вычислено, %, С 50,6; Н З,б; й 16,9; Я.19,3,С 7 Н 6 Ы 2 ОЯ1-айдено,%: С 50,6; Н З,б; М 16,9; Я 19,3. 1, Получение 4-хлор-нитро-б-метилтиено(2,3-с)пиримидина,Смесь 3,8 г (0,018 моль) 5-нитро-метил,4-дигидротиено 2,3-с)пиримид-она, 1,65 мл (0,02 моль) РОСз, 1,39 мл (0,018 моль) диметилформамида в 100 мл сухого дихлорзтана (ДХЭ) кипятят при перемешивании 30 мин. Реакционньил раствор промывают, водой, ДХЗ упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси гексана и хлористого метилена 1;1, т,пл. 84-85 С,Получают 2 г(70;ь) 4-хлор-нитро-метилтиено(2,3-сЦ пиримидина в виде порошка кремового цвета, растворимого в спиртах, хлоруглеводородах, диоксане, кетонах,Формула изобретения 4-Хлор-нитро-б-метилтиено 2,3-сЦ пиримидин формулы Вычислено,0: С 36,6; Н 1,8; С 15,4; М18,3; Я 14,0. С 7 Н 4 С 18302 Я Найдено4: С 36,6 Н 1,8: С 1 15,6; Я 14,1. Спектр ЯМР (СНС 1 з, вн,ст. ТМС) о, м.д.: 8,93 (с, 2-Н); 2,75 (с, 6-СНз) Предлагаемое соединение обладает высокой противотуберкулезной активностью, которая изучается в опытахи чсго. Определяют минимальную подавляющую концентрацию (МПК) на среде Сатана в ряду серийных разведений. В качестве тест-культур используют микобактерии туберкулеза человеческого типа (МлцЬегсцоз 1 з Нз 7 В 4) и условно патогенные микробактерии И,ачцт и МЛогсцтцт, Србки культивирования при 37 С соответственно 14,7 и 6 суток. В качестве препарата сравнения испольэуют известный противотуберкулезный антибиотик - стрептомицин, МПК которого против Нз 784 составляет 1-2 мкг/мл. Установлено, что МПК предлагаемого соединения против Нз 7 йч = 0,55 мкг/мл против М=айцв 153 мкг/мл, против МЛопц 1 ыв 500 мкг/мл, Таким образом, такое соединение высоко активно и чИго против микобактерий туберкулеза и практически не влияет на рост условно патогенных микобактерий, Острую токсичность определяют для белых беспородных мышей-самцов массой 1820 г при однократном введении в желудок Вещество вводят в виде суспенэии в крахмальном клейстере до 0,5 мл на мышь, На каждую дозу берут по 5 животных, Устанавливают Ооо и максимальную переносимую дозу(МПД).О 5 о вычисляют по методу Кербера, Установлено, что для предлагаемого соединения 1 О 1 оо = 1000 мг/кг,О 5 о = 675 мг/кг, МПД=250 мг/кг.Переносимость соединения для мышей укаэанной категории определяют при ежедневном однократном введении в желудок на протяжении 5 дней. Определяют МПД, которая для предлагаемого соединения составляет 250 мг/кг,(56) Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1984, ч, 2, с. 230. обладающий и ротивотуберкулезной активностью.