Способ получения n-замещенных тиобутирамидов или их солей

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(31) 7738728 (зз) Фрц С 07 0 207/16 С 07 О 277/16 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытийОпубликовано 300881. Бюллетень М 32Дата опубликования описания ЗОЛ 881(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОБУТИРАМИДОВИЛИ ИХ СОЛЕЙ 25 630 й 5 Н,Изобретение относится к получению новых производных пролина, которые могут найти применение в медицине.Известна реакция получения амидов из аминов и кислот в присутствиикарбодиимида 1.Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цепль достигается способом получения М-заМещенных тиобутирамидов общей формулыАВж- СО-СК-СН. -8 В1СОВ 1 С 3где й - водород или ацетил; 2 СК - гидроксил или низший алкил;А н В вместе означают этиленили тиоалкилен формулы-СНУказанный способ заключается в том, что на тиокарбоновую кислоту общей формулы где В - ацетил,действуют с(;трифторметилакриловойкислотой общей формулыСз- С- СООНй(йПолученную при этом ацетилтио-а-трифторметилпропионовую кислоту общейформулыКЗ - СН - СН - СООН5Стзгде й - ацетил,подвергают взаимодействию с пирролидинилкарбоновой кислотой общейФормулыАЗНСОвгде А и В имеют вышеуказанные значения.К - низший алкил,1Целевой продукт получают в свободном виде либо переводят в соль,или омыляют, или гидролизуют, илиразделяют на диастереоизомеры.Соединения общей формулыимеютпо крайней мере два асимметричныхатома углерода, Среди диастереоизомеров можно различить эритро и треодиастереоизомеры,Последние могут быть подразделены на их оптические антипоцы. В основном, анантиометрические соединения имеют конфигура 5 циюРазделение диастереоизомеров соединений общей формулы 1 происходит обычно физическими способами с использованием хроматографии в паровой и жидкой фазах при высоком давлении или путем взаимного насыщения.Раздвоение диастереоизомеров на их оптические антиподы происходит в основном путем солеобразования:сое динений общей формулы 1, где Й 4 является гидроксилом, при помощи оптически активного основания, как, например бруцина, стрихнина, спартеина, эфедрина, о(,-трео 1-паранитрофенил Щ 2-диметиламинпропан 1,3-диола, глюкозамина или 1-стрептамина.Соединения общей формулы 1, где Н 1 является гидроксилом, дают соли с минеральным или органическим основанием, например соли натрия, калия лития, аммония, кальция, марганца, алюминия; алкиламин, например метил- амин, диметиламин, метилэтиламин, диизопропиламин или триэтиламин;арилалкиламин, например бензиламин,фенилэтиламин; или метилбензиламин; циклоалкиламин, например циклопропиламин или дициклогексиламин де(циклоалкил) алКиламин, например циклопропилэтиламин; аминосахар, например, глюкоз- амин, маннозамин, метилглюкамин аминокислоты, например глицин или аргинин.Способ осуществляется следующим образом. 40Конденсация между Ы -трифторметилакриловой кислотой общей формулы 111 и тиолом общей формулы 11 проходит в присутствии или отсутствии растворителя при температуре около 0 ; конденсация между Ю -тио ;- -трифторметилпропионовой кислотой общей формулы 1 Ч и карбоксипирролидиниловой кислотой общей формулы Ч в присутствии карбоксильного активатора, как, например диалкила или дициклоалкилкарбодиимида, этоксиацетилена или карбонилдиимидазола.Карбоксипирролидиниловую кислоту общей формулы Ч конденсируют с производным формулы 1 Ч при использовании И эфира, амида или его соли, а также с щ -тио с-трифторметилпропионовой кйелотой общей Формулы 1 Ч при использовании функционального производного кислоты общей Формулы 1 Ч,на- Щ пример галогенида кислоты, ангидрида; смешанного ангидрида с хлороформиатом этила или низшего алкилэфира;Частичное омыление производится в слабой основной среде, например,в присутствии раствора аммиака, гидроксида кальция или гидроксида бария,общий гчдролиз осуществляется в кислотной среде, например, в присутствии хлористоводородной кислоты,серной кислоты или перхлорной кислотыв водной среде.П р и м е р 1, 3-Ацетилтио-трифторометилпропионил(-пирролидинил-этилкарбоксилат),Стадия а.д3-ацетил-тио-трифторметилпропионовая кислота.В баллон с ледяной баней вводят 16,2 г о,-трифторметилакриловой,кислоты, а затем 8,75 г тиоуксуснойкислоты. Оставляют содержимое в течение 15 мин, поддерживая температуруреакционной смеси около 0, Затемсмесь дистиллируют,. полученную основную фракцию очищают путем фракционированной дистилляции при 145150 под давлением 15 мм и получают21,4 г д 1-3-ацетилтио-трифторметилпропионовой кислоты.о= 1,433. Теоретический выход равен 86.Стадия б.Хлорид д 1-3-ацетилтио-трифторметилпропионовой кислоты.Смешивают 9,15 г д 3-ацетилтио-трифторметилпропионовой кислотыи 13 мл свежеперегнанного хлоридатионила. Нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем перегоняют в вакууме, чтобы удалить излишек реактива и образованную хлористоводородную кислоту. Сухой остатокочиюают путемдистиллирования в вакууме. Таким образом, получают 7,9 гхлорида д 1-3"ацетилтио-трифторметил-пропионовой кислоты после дистилляции при 80-82 С под давлением16 мм рт.ст. Выход равен 80.Найдено,З: С 15,22Вычислено,Ъ: С 15,11Стадия в.д 1-(3-ацетилтио-трифторметилпропионил) 1.-пирролидинил-карбоксилат этила и его эпимеры.В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, вводят 3,6 г хлорида д 1-3- -ацетилтио-трифторметилпропионовой кислоты в раствор 20 мл бензола, затем 2,2 г,.-этилпролината в растворе 20 мл бензола,и 8,9 мл 2 М раствора триэтиламина в бензоле. Реакционную смесь перемешивают при температуре меньше 5 фС в течение 12 ч. Затем промывают реакционную среду до исчезновения ионов хлора. Декантируют органическую Фазу, сушат и выпаривают ее досуха и вакууме.Получают Ы -(3-ацетилтио-трифторметилпропионил) -пропионат-этила в виде смеси эпимеров с выходом 95.15 Рйхх = 1 ф 503045Спектр 1 В: карбонильная полоса 1750 см "; карбонильная полоса тиоэфира 1690 см-; карбонильная лента третичного амида 1660 см " Найдено,: С 38,37 Н 4,16.й 4,26; 5 18,64С Н 4 М 504 Г= 345,36Вычислено,%: С 38,25 Н 4 р 08М 4,05; 5 18,56.Методом хроматографии в паровойфазе получают смесь эпимеров.Вращательная способность (с = 1метанола)при 578 Ф,О 70 5546 м,О 80 о 5436 ю,О 142 3365 и 1 Ф 241 4Спектр ЯМР3 протона от 5,3 до 4,4 ррщ2 протона (СН,) - синглет при 3,8 ррах 50 55 Найдено,: С 44,95; Н 5,231й 4,33НГ ОМ 5 = 341,34Вйчислено,: С 45,74, Н 5,31,й 4,10.Осуществляют разделение эпимеровпутем хроматографии в паровой фазев неполярной колонке 5 Е 3 (высота1 м, температура 150 С). Путем рекристаллизации в гексане получаютчистые эпимеры.Эпимер 1; т,пл. 74-78 С;1 с" при 5781 юа 38 9 (с = 1этанола)при 365 п 1,0127 (с = 1этанола)Найдено,; С 45,46 Н 5 ю 30 юй 4,12; 5 9,36СНГ НО+5 = 341,84Вычислено,: С 45,74; Н 531й 4,10 р 5 9,39 уСпектр ЯМР соответствует указанной структуре (присутствие всех ожицаемых протонов).М-(3-ацетилтио-трифторметилпропионил) С-пирролидинилэтил-карбоксилат) (эпимер 1) является 25твердым веществом, растворимым в органических растворителях и нерастворимым в воде.П р и м е р 2. М-(3-ацетилтио-трифторметилпропионил)-тиазолидинил З 04-метилкарбоксилат,Действуя, как в стадии в, согласнопримеру 1, но исходя 4,68 г хлорида3-ацетилтио-трифторметилпропионовой кислоты и 2,95 г тиазолидинил- 35-метилкарбоксилата (левовращающийизомер), получают сухой остаток весом 5,7 г. Для анализа 2,8 г образца продукта дистиллируют под давлением 0,1 мм рт.ст. Продукт дистиллируют при 152-164 С.Получают вязкий маслянистый продукт, слегка окрашенный в желтыйцвет. 5 протонов (массив, при 3,3 ррв2 протона (СН) синглет при 2,4 ррахП р и м е р 3, й-(3-тио-трифторметилпропионил)пирролидинил-этилкарбоксилат.1,08 г й в (3-ацетилтио-трифторметилпропионил)пирролидинил этилкарбоксилата (смесь эпимеров) растворяют в 15 мл воды и 2 мл 7 концентрированного гидрата окиси аммония.Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют 20 млледяной воды, затем оставляют втечение 1 ч до выпадения осадка. Отделяют его путем фильтрации, сушат,затем отбирают водную фазу трехкратной обработкой этилацетатом. Декантируют водную Фазу, и выпариваютдосуха в вакууме, Соль аммония (3-тио-трифторметилпропионил) пирролидинил этилкарбоксилата суспендируют в 80-ном спирте и подкисляют несколькими мл уксуснойкислоты. Отбирают раствор этилацетатом, затем разделяют растворы в этилацетате, промывают их и сушат досухав вакууме. Сухой остаток рекристаллизуют смесью этилацетат - гексан.Выход равен 51.Пример 4,М-(3-тио-трифторметилпропионил)2-пирролидинил-карбоновая кислота,Суспендируют 2,7 г й-(3-ацетилтио-трифторметилпропионил) пирролидинил-этилкарбоксилата (смесь эпимеров) в 25 мл диоксана. Добавляют1,5 мл метанолового раствора, насыщенного соляной кислотой и перемешиовают смесь в течение 12 ч при 0-5 С.Затем досуха выпаривают в вакуумеи остаток разбавляют смесью эфираи гексана. После фильтрации нерастворимый продукт растворяют при высокой температуре в этилацетате.Послеэтого добавляют 1,85 мл дициклогексиламина. Путем охлаждения соль дициклогексиламина й-(3-тио-трифторметилпропаноил) пирролидинил-карбоновой кислоты выпадает в осадок.Ееразделяют путем фильтрации, сушати очищают методом кристаллизацииизопропиловым эфиром. Выход равен1,41 г.Формула изобретения1. Способ получения М-замешенных тиобутиамидов общей Формулы- СО- СКСН.-8 В В 6031 ФЗ где й - водород или ацетил; К - гидроксил или низший алкил; А и В вместе обозначают этилен или .тиоалкилен формулы860696 КБН,полученную при этом ацетилтио-с-трифторметилпропионовую кислотуобщей формулы У к 8-сн, - Сн-с 00 кэ Составитель И, БочароваРедактор Н. Безродная Техред М. Рейвес Корректор С, Шекмар Заказ 7595/32 Тираж 443 Подписное ВНИИП Государственного комитета СССРФилиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная,4 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что на тиокарбоновую кислоту общей формулыгде й - ацетил, 5действуют а-трифторметилакриловойкислотой общей формулыСГ- С- СООЯ0 Где В - ацетил,переводят в функциональное производное по карбоксильной группе и конденсируют с пирролидинилкарбоновойкислотой в рацемической или оптически активной форме общей формулы.УАЯС 0 й,где А и В имеют вышеуказанные значенияй- низший алкили целевой продукт или выцеляют в сво"бодном виде, или омыляют действиемминеральной кислоты, или частичногидролиэуют в основной среде, илипереводят в соль, когда В - водород, или разделяют на диастереоизомеры физическим или химическим методом.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Бюлер К.,Пирсон Д, Органические синтезы, ч.2, с. 384 и след,1973.