Способ получения 5-фтор-2-метил-1 метилсульфинилбензилиденинденил-3-уксусной кислоты

О П И С А Н И Е 860695ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(31) 511349 (33) С 07 С 147/14 КА 61 К 31/10 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(088.8) Дата опубликования описания 30.08.81 ИностранцыРоджер Джеймс Тулл и Дэвид Грегори Мелилло(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-МЕТИЛв (и-МЕТИЛСУЛЬФИНИЛБЕНЗИЛИДЕН)-ИНДЕНИЛ-УКСУСНОИ сн,соон снтщ - .и ь СН,С 00 Н фармакологической активИзобретение относится к новому способу получения 5-фтор-метил- в (и-метилсульфинилбензилиден)-инденил-уксусной кислоты формулы обладающейностью.Известен один способ получения -3-уксусной кислоты, заключающийся в конденсации 6-фтор-метилинденилуксусной кислоты с и-метилтиобенз альдегидом и последующем окислении продукта конденсации периодатом натрия 1 Д.Недостатком этого способа является использование в качестве исходного соединения малодоступного и дорогого 6-фтор-метилинденилуксусной кислоты, что в целом усложняет весь процесс.Цель изобретения - упрощение процесса. Поставленная цель достигается способом получения 5-фтор-метил- -(и-метилсульфинилбензилиден)-инденил-уксусной кислоты 1, заключающимся в том, что 5-фтор-метилинданон- -3-уксусную кислоту восстанавливают в 5-фтор-метилинданол-уксусную кислоту с последующей дегидратацией в 5-фтор-метилинден-уксусную кислоту формулы 15 - сн которую конденсируют с и-метилсульфинилбензальдегидом в присутствии сильного основания в органическом растворителе при 0-100 оС.5-Фтор-метилинданон-уксусную кислоту можно восстановить химическим или каталитическнм путем в 5-фтор- -2-метилинданол-уксусную кислоту. Подходящими реагентами являются боргидриды щелочных металлов, изопропи,лат алкииния.Реакцию проводят в соответствующем инертном растворителе, таком как вода, спирт или их смеси, в зависи 860695мости от природы восстановителя,Предпочтительным восстановителем является боргидрид натрия в воде,которую предварительно доводят дощелочной реакции, Восстановительиспользуют в концентрации 0,25-3 мольна 1 моль инданона, предпочтительно1,2-2 моль. Реакцию можно проводитьпри 0 СОС, предпочтительно 4082 С,Гидрирование 5-Фтор-метилинданон-уксусной кислоты можно также1 Опроводить путем каталитического гидрирования, которое проводят с использованием подходящего катализаторагидрирования, такого как никель,ири=дий, рений, рутений, родий, платинаили палладий, или восстановленныеокислы металлов, при давлениях отатмосферного до 200 атм, предпочтительно, от атм)сферного до 10 атм,Концентрация катализатора составляет Щот 0,1 до 10 вес,Ъ от веса инданона,преимущественно, от 1 до 5. Подходящими растворителями для этой реакции являются насыщенные углеводородыспирты, эфиры и вода или их смеси, 5например гексан, метанол, этиловыйспирт, этилацетат и вода, Катализаторы могут быть нанесены на носительтипа древесного угля.5-тор-метилинданол-уксус- Зу)ную кислоту дегидратируют в кислотных или щелочных условиях, предпочтительно, в щелочных условиях, путемнагревания 5-Фтор-метилинд-ен-уксусной кислоты. Можно использоватькак органические, так и неорганические кислоты, предпочтительно минеральные кислоты, алкилсульфокислотыи арилсульфокислоты, такие, как и-толуолсульфокислота, соляная кислота, серная кислота и метансульфо Окислота. Концентрация кислоты составляет от 0,001 до 10 моль/моль инданола, предпочтительно 0,01-0,2 моль:Кислотную дегидратацию можно проводить в инертном органическом растворителе, таком как углеводороды илигалогенированные углеводороды, илиих смеси. Предпочтительными растворителями являются этилбензол, толуол,ксилол и бензол.0Дегидратацию можно проводить такжев щелочных условиях. Подходящие основания включают алкоголяты натрия,амид натрия,алкоголяты калия, гидроокиси щелочных металлов и гидроокисищелочноэемельных металлов. Основнуюдегидратацию проводят в инертном органическом растворителе, таком, какспирты, эфиры и их смесй, Подходящими растворителями являются глим, диглим, триглим, метанол, этиловый,иэопропиловый спирт и третичнобутиловый спирт, а предпочтительными - этиловый и иэопропиловый спирты.Дегидратацию можно проводить при20-150 С, предпочтительно 60-100 С, 65 Дегилратапия в кислой среде приводит к получению инд-ена, тогда как дегидратация в щелочной среде - к получению инд-ена.Введение бензилиденового заместителя в соединение инденовой кислоты осуществляют реакцией с и-метилсульфинил (или и-метилтио) бензальдегидом, в присутствии сильного основао ния, при температурах от 0 до 100 С, предпочтительно при 20-80 С, в среде растворителя. Используют такие сильные основания, как гидроокиси щелочных и щелочноэемельных металлов, или соответствующие алкоголяты, гидро- окиси тетра-С -С -алкиламмония или бенэилтри-С -С 5 -алкиламмония, например гидроокись бензилтриметиламмония и гидриды щелочных металлов, Подходя-. щими растворителями являются полярные растворители, такие, как диметоксиэтан, метанол, пиридин, диметилформамид и неполярные растворители,такие, как бензол, толуол, ксилол.Полученную соль бензилиденинденуксусной кислоты превращают в свободную кислоту в присутствии сильных органических кислот (и-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота) или минеральных кислот (соляной, серной).Если при конденсации применяют и-метилтиобензальдегид, то окисление метилтиогруппы в метилсульфинильную группы проводят, например, путем окисления НО , периодатами и гипогалогенитами щелочных и щелочноэемельных металлов, или органическими надкислотами, такими, как надуксусная и моноперфталевая кислота. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, такого, как С -С-алкановые кислоты (уксусная кислота),галогенированные углеводороды (хлороформ, 1,2-дихлорэтан), эфиры (диоксан) С-С-алка- волы (изопропиловый спирт) или их смеси. Вышеуказанные реакции можно проводить без выделения продуктов в одном реакторе.П р и м е р 1. 5-Фтор-метилинданол-уксусная кислота.К раствору 390 мг (1,8 ммоль) 5-Фтор-метиленданон-уксусной кислоты в б мл изопропилового спирта добавляют 2,5 М раствор гидроокиси натрия до значения рН 9-10. К этому раствору добавляют 100 мг боргидрида (2,6 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре 80 мин и при 60 С в течение 45 мин. Раствор выливают в 2 М моляную кислоту и экстрагируют метилендихлоридом. Органический слой сушат и концентрируют.П р и м е р 2. 5-Фтор-метилинданол-уксусная кислота.ийся проц3-уксув 5-Фткислоратаци5-фтороту Фор отличающ с целью упрощен -2-метилинданон восстанавливают данол-уксусну подвергают дегид ченную при этом -3-уксусную кис ск,с конденсируют с и-метилсульфинилбензальдегидом в присутствии сильногооснования в органическом растворителе при температуре 0-100 С.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США 9 3654349,кл. 260-515, опублик. 1972. аз 7595/32 Тираж 443 , Подписн ВНИИПИ иал ППП "Патентф, г.ужгород,ул.Проектная, 4 К раствору 390 мг (1,8 ммоль)5-фтор-метилинданон-уксуснойкислоты в б мл иэопропилового спиртадобавляют 250 мг окиси платины.Гидрирование проводят при комнатнойтемпературе при 2,8 ать в течение30 мин. Раствор отфильтровывают,сушат и концентрируют,П р и м е р 3. 5-Фтор-метилинд-ен-уксусная кислота.Раствор 387 мг 5-фтор-м .тилинданол-уксусной кислоты в 10 мл бен 1 Озола, к которому добавлено 50 мгп-толуолсульфокислоты, кипятят85 мин, за это время отгоняют 3 млрастворителя. Раствор охлаждают, разбавляют метилендихлоридом и провывают водой, Органический раствор сушат и концентрируют.П р и м е р 4, 5-Фтор-метилинд-ен-уксусная кислота.Раствор 390 мг 5-фтор-метилинданол-уксусной кислоты в 10 мл воды,к которому добавлено 400 мг гидроокиси калия, кипятят 5 ч. Раствор охлаждают, подкисляют 2 н. солянойкислотой и экстрагируют метилендихлоридом, Органический раствор сушат и концентрируют.П р и м е р 5. 5-Фтор-метилв (и-метилтиобенэилиден)-инденил-уксусная кислота. ЗОК 0,01 моль 5-фтор-метилинд-ен-уксусной кислоты и 0,01 мольи-метилтиобензальдегида добавляют2 экв 25-ного метанольного метилатанатрия. Смесь кипятят 2 ч, охлаждают, З 5нейтрализуют уксусной кислотой и разбавляют водой, Реакционную смесьэкстрагируют этилацетатом, которыйпромывают водой и концентрируют.П р и м е р 6. 5-Фтор-метилв (п-метилсульфинилбенэилиден)-инденил-уксусная кислота,0,0422 моль тригидрата метаперйодата натрия в 8,5 мл воды добавляютк 0,01 моль 5-фтор-метил-(п-метилтиобенэилиден)-инденил-уксусной 45кислоты в 240 мл метанола и 10 млацетона при комнатной температуре.Смесь перемешивают в течение ночии затем концентрируют, разбавляютводой и отфильтровывают, Осадок 50промывают водой и сушат на воздухе.П р и м е р 7. 5-Фтор-метил-(и-метилсульфинилбенэилиден)-инденил-уксусная кислота.К 0,01 моль 5-фтор-метилинд-ен-уксусная кислоты и 0,01 моляи-метилсульфинилбензальдегида добавляют 2 экв 25-ного метанольного метилата натрия. Смесь кипятят 2 ч,охлаждают и нейтрализуют уксусной кислотой, а затем разбавляют водой. Реакционную смесь экстрагируют и этилацетатом, который промывают водой и концентрируют.П р и м е р 8. 5-Фтор-метил- -1-(и-метилсульфинилбенэилиден)-инденил-уксусная кислота.Раствор 0,01 моль 5-фтор-метилинданон-уксусной кислоты в 6 мл изопропидового спирта подщелачивают добавлением 2,5 М гидроокиси натрия. до значения рН примерно 9-10. К этому раствору добавляют 0,015 моль боргидрида натрия. Раствор перемешивают при комнатной температуре 80 мин и при 60 С в течение 45 мин. Раствороподкисляют добавлением 6 М соляной кислоты до значения рН примерно 1-2 и кипятят 30 мин.Раствор затем охлажда" ют и подщелачивают гидроокисью натрия до значения рН примерно 13.К раствору добавляют 0,01 моля и-метилсульфинилбензальдегида и эквивалента гидро- окиси натрия. Смесь кипятят 2 ч, охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой и разбавляют водой. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, который громывают водой и концентрируют. Способ получения 5-фтор-метил- -1-(п-метилсульфинилбензилиден)-инденил-уксусной кислоты ФормулырСНз 001