Способ получения производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей

О П И С А Н И Е (1)582766ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскик Социалистических Республик.06,74 Гасударствекквй камктет Саветв Мкккетрав СССР аа делам кзабретеккй и аткрыткй30,1177. Бюллетень44 бликования описания 27,1 Иностранцынк, Золтан Месарош и Вера Ковач 72) Авторы изобретеии Иностранная ФирмаХиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термкек Дьяра РТВНР)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙто сое торыи заключается в томнение общей Формулы,Мо/ одны ,обще О мулы 1) выдеислоты или их солеГ бути тил,И 1 Щ ,гд ац л, ацетил алкил кэобутил,общей фо нием соот.кЮмеуппа ацил - форил нли изобутирзтил, пропилходные соединполучаЮт нит амино-, алкил сй и атомами или енн ров 1Изобретение относится к способуполучения новых производных 3-хинолинкарбоновой кислоты,.которые могутнайти применение в медицине,Известно восстановление нитросоединений до аминосоединений водородомв присутствии палладиевого катализатора 11 ,С целью синтеза новых производных 3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих ценными фармакологическимисвойствами, предлагается способ пойучения произв х 3-хинолинкарбочовой кислоты й Формулы мино-, ациламиногруппа, гд 4 атомами углерода, алкилли диалкиламиногруппы, где -4 атомами углерода;- водород или алкил с 1-4 глерода, или их солей, ко 1где й и Б,имеют указанные значения,восстанавливают в присутствии палладиевого катализатора в кислой средес последующим выделением целевого .продукта или,"в случае, когда Хациламиногруппа, где ацил с 1-4 атомами углерода, ацилируют галогенайгидридом илиангидридом кислоты вприсутствии акцептора кислоты, или,в случае, когда Х - алкнламино- илидиалкиламиногруппа, алкилируют алкилгалогенидом в присутствии акцептора кислоты,Соединения общей форляют в виде свободной кствующих производных 3-хинолинкарбоновой кислоты в кислой среде в присутствиинитрата калия при пониженных температурах.Восстановление соединения общейформулы (Н) до соединения общей Формулы (Я) можно пронодить и рядом дру.гих методов, например с использонаиием системы цинк - соляная кислота,Восстановление над палладиенымкатализатором проводят и кислой среде, предпочтительно н присутствииуксусной илн соляной кислоты, приатмосферном или повышенном давлении.Алкилирование проводят с исполь 5эованием диметилсульфата или триэтилфосфата в присутстнии акцепторакислоты,Алкилирующее средство н этой реакции может являться и реакционной средой. Реакцию проводят при повышеннойтемпературе, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.В качестве солей соединения общейформулы (1) предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов 28и соли с органическими аминами.П р и м е р 1. 7,83 г (0,03 моль)этил-4-дигидро-оксо,7-метилендиоксихинолин-карбоксилата растворяют в 34,5 г (О,ЗЗ моль) концентри- ЗОрованной серной кислоты, раствор охлаждают до 0 С и затем медленно смешивают маленькими порциями с 3,70 г(0,031 моль) нитрата калия, причемтемпература смеси не должна быть вы- Збше 10 С, Экзотермическую реакцию поддерживают охлаждением и,"регулируяскорость Подачи вещества, добавляютнитрат калия в течение 30 мин. Затемперемешивают при 10 фс.еще 1 ч, нагре 46вают до комнатной температуры, перемешивают еще 10 ч и полученное красное масло выливают в 300 мл ледянойводы, получая желтый порошок, который отфильтровывают просеивают до ней. 4 йтральной реакции и обрабатывают спиртом. Получают 8,35 г (91) этил,4-дигидро-оксо-нитро-б,7-метилеидиоксихинолин-карбоксилата в видеокрашенного в горчичный цвет веществащкоторое при 360 С еще не плавится.Путем перекристаллиэации иэ диметилформамида получают светло-желтые кристаллы с т.пл. выл 360 С.Найдено,Вв С 5(491 И 3,311 М 9,30,бцНиО,Вычислено,Ъф С 50,98 р Н 3,29 уИ 9,15,ИХ-спектр (в ь,Ьз ) г 3155 (МИ ) 11702 (.С 9 сложного эфира)у 1648 88)( С-О-С) см .Пример 2, 12,24 г (0,04 моль)этил,4-дигидро-оксо-нитро"6,7-метилендиоКсихинолинЗ-карбоксилатан смеси с 300 мл уксусной кислоты и100 мл концентрированной соляной кислоты гидрируют н присутствии 2,0 гпалладия на актиниронанном угле. После поглощения теоретического количества водорода каталиэатор удаляютн фильтрат упаринают н вакууме. Твердый желтый остаток вносят н 100 млводы н доводят суспензию разбавленным раствором едкого натра до нейтральной реакции. Нерастворимую частьотфильтронынают и промывают водой,Получают 9,6 г (85,5) зеленовато-желтого продукта, который не плавитсяпри 360 С. После перекристаллизациинз диметилформамида получают этил,4-дигндро-оксо-амино,7-метилендиоксихинолин-карбоксилатн виде окрашенных н песочный цветкристаллов,Найдено,Ъ: С 56,581 Н 4,39;Я 10,09.С,з ЯН,О.Вычислено,В: С 56,53; Н 4,39;К 10,14ИК-спектр (н АЬ): 3470 и 3300( МН ) р 3180 ( ИН ) у 1705 ( С-О сложного эФира) р 1665 ( С-О ) р 1300, 1180и 1072 ( С-О-С ) см .Пример 3.А. 11,62 г (0,05 моль) 67-метиленднокси-хннолин-карбононой кислоты растворяют при перемешинании н57 г (0,55 моль) концентрированнойсерной кислоты, раствор охлаждают до60 С и смешивают маленькими порциямис 5,55 .г (0,01 моль) нитрата калия,поддерживая температуру при 10 фС.Затем смесь перемешивают 1 ч при низкой температуре, нагревают до комнат.ной температуры и перемешивают еще10 ч. Полученное вязкое красное масло выливают в 500 мл ледяной воды,получая желтый порошок, который от"фильтровывают, промывают водой и об"рабатывают спиртом. Получают 12,7 г(92,4) желтой 1,4-дигидро-оксо-нитро-б,7-метилендиоксихинолии-З-карбоновой кислоты, которая не плавится при 360 еС. После перекристаллиэации иэ диметилформамида определить точку плавления также не удается, так как продукт поглощает 1 мольдиметилформамида и аддукт разлагается при 310 С.В. 1,4-дигидро-оксо-нитро-б,7-метилеидиоксихинолин-карбоиовувкислоту получают также гидрированиемэтил,4-дигидро-оксо-нитро-б,7-метилеидиоксихинолин-З-карбоксилата.4,6 г (0,015 моль) этил,4-дигидро-оксо-иитро-б,7-метилеидиоксихинолии-карбокснлата нагревают всмеси с 100 мл 5-ного едкого калии 15 мл 96%-ного спирта 1 ч на кипящей водяной бане. Затем смесь освет(2, а 0-СН О) м.д,П р н м е р 4, 2,76 г (О 01 моль)этил,4-дигндро-амино,7-метилендиокснхинолин-карбоксилата нагревают в смеси с 80 мл 5-ного едкого калил н 10 мл спирта 1 ч на кипящей водяной бане, растворяя всевещество. Раствор осветляют активированным углем, отсасывают и подкисляют 5-ной соляной кислотой до рН 2.Выпавший осадок отФильтровывают, пронвают водой до нейтральной реакциии получают 2,3 г (92,8) желтой 1,4-дигидро-оксо-умино,7-метилендиоксихинолин-карбоновой кислоты,которая не плавится при 360 С.Найдено,: С 53,17) Н 3,40)М 11,11,С 1 К, Ц,О,.Вычислено,: С 53,23 Н 3,25)9 11,29.ИЕ-спектр (в ХВ) 3455,. 3390(2, а; 0-СН-О) м.д.П р и м е р 5. 52,24 г (0,2 моль)Й -этил,4-дигидро-оксо,7-метилендиоксихинолин-карбоновой кислоты растворяют при перемешивании в230 мл (2,2 моль) концентрированнойсерной кислоты. Раствор при этом слабо нагревается. Через 50 мин получают темноокращенный, вязкий, маслообраэный раствор, который охлаждаютдо 0 С и смешивают;маленькими порциями с 30,3 г (О,З моль) нитрата калиярегулируя скорость добавления так,что температура при постоянном охлаж"дении не поднималась выше 10 С. Затем смесь перемешивают 1 ч при 5 С иеще при комнатной температуре 15 ч,ляют активированным углем и фильтруют. фильтрат подкисляют 5-ной соляной кислотой до рН 2 . Выпавший осадк отфильтровывают, промывают волй и получают 3,2 г (76,8) 1,4-дигилро- -4-оксо-б-нитро,7-метнлендиоксихинолин-карбоновой кислоты,. которая не плавится прн 380 С. Продукт по данным спектрометрического исследования и данным анализа тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному аналогично пункту А.Найдено,Ъ С 47,35; Н 2,27;И 10,03 Темно-красный маслообразный растворвыливают в 2000 мл ледяной воды, энергично перемешивают и получают желтыйпорошок, который отсасывают и промывают водой, получая 54,5 г (89) Н-этил,4-дигидро-оксо-нитро,7-метилендиоксихннолин-карбоновойкислоты т .пл . 315 С (разл .) . Послеперекристаллизации из диметилформамида т.разл. 325 фС.Найдено, С 50,75;Н 3,12 у И 9,17Вычислено,: С 50 р 98 Н Зр 29Н 9,15,УФ-спектр (этанол): максимум при317 и 217 нм.ИК-спектр (в КВг ): 1730 ( С-.О кислоты); 1646 ( С -б ); 1558 ( ЙРа )1278 н 1052 ( ЕО "С) см ;ПИР-спектр (1 н. Йа ОО); 8,12 (1, Ь,2 н) 8,10 (1, За,ЗН); 6,55 (2, аО-СН-О), 4,16 (2, с, СН), 1,42(2, .В, СНЗ) м.д.П р и м е р 6, 21,44 г (0,07 моль)М -этил,4-цнгидро-оксо"нитро,7-метилендиоксихинолин-З-карбоновойкислоты суспендируют в смеси из 525 млуксусной кислоты и 175 мл концентрированной соляной кислоты и затем гндрируют при атмосферном давлении в присутствии 4 г палладия на угле. Поокончании поглощения водорода растворФильтруют в 3000 мл воды, отделяятотчас продукт, который фильтруют,промывают водой до нейтральной реакции и получают 16,6 г .(86) желтойК. -этил"1,4-дигидро"4-оксо"амино,7-метилеидиоксихинолин-З-карбоновой кислоты, т.раэл. 292 С. Послеперекристаллиэации из диметилформа"мида получают блестящие желтые кристаллы, т.пл, 292-294 С (раэл).Найдено, С 56,31) Н 4,271И 10,20.(а й(а Яа 6.Вычислено,: С 56,52 Н 4,38М 10,14,УФ-спектр (этанол) максимум при358, 277 и 265 нм.рр ИК-спектр (в КВг.)г 3475 и 3340(М 72 у 13) у 203 (М 73,20) .П р и м е р 7. 5,52 г (0,02 моль)4-этил,4-дигидро-оксо-амино,7-метилендиоксихинолин-З-карбоно"вой кислоты суспендируют в 60 мп ук, ЕЕ сусного ангидрида и смешивают с 1,6 г(0,02 моль) безводного ацетата натрияСмесь кипятят на масляной бане ЗОмин,причем вещество медленно переходит нраствор. После этого растворнтель упафф ривают в вакууме, остаток переносят(2, с, М -СН),1,53 (З,.С,14 НСН -СН )мд. саа где Х - амиацил с 1-4амино- илнал гдел- е кил с 1 й и В омами у или их я тем, еродаолей,то со отличаюинение общей ф СООп, 181Ю ж 5 дписное ПП Патент или в 60 мл воды и оставляют стоять наночь в холодильнике. На следующийдень продукт отсасывают, промываютвощой и получают 6,32 г (99,4) К-этил,4-дигидро-оксо-ацетиламино"6,7"метилендиоксихинолин-З-кар.боновой кислоты в виде окрашенногов песочный цветвещества, т.разл.2394 С. После перекристаллизации изуксусной кислоты получают белые крис.талды, т.разл. 242 фС.Найдено,: С 56,52; Н 4,47;И 8,72,бц ку,к 0,Вычислено,: С 56,60; Н 4,43; 15М 8,80,Уф-спектр (этанол): максимум при338, 324 и 272 нм.ИК-спектр (в ЖВ ): 1725 ( С-(3ацетил); 1712 ( Скислоты); 1648р(М - 3 3, 124), 276 (М - 42, 170),256 (М 59,30), 258 (М - 60, 25), 80257 (И -61, 39)П р и м е р 8. 5,52 г (0,02 моль)К -этил,4-.дигидро-оксо-амино,7-метилендиоксихинолин-З-карбоновой кислоты, 17,1 мп (0,1 моль) триэтилфосфата и 2,76 г (0,02 моль) кар.боната калия кипятят при перемешивании 1 ч, добавляют 200 мп 10-ногоедкого натра, нагревают на кипящейводяной бане 1 ч и гидролизуют сложный эфир, образовавшийся при реакции,Смесь фильтруют в горячем виде и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3. Выпавший продукт от"фильтровывают, промывают водой, .обра"батывают спиртом и получают 5 г продукта, разлагающегося при 260 С, который суспендируют в 150 мп хлороформа, причем в раствор переходит моноэтилированный продукт. Нерастворимуючасть, которая состоит из. непрореаги- ффровавшего исходного продукта, удаляют. Фильтрат выпаривают в вакуумедосуха и получают 2,05 г (33,7) желтой М -этил,4-дигидро-оксо-этиламино"6,7-метилендиоксихинолин--3-карбоновой кислоты, т.пл. 220 фС,после перекристаллизации из.абсолютного спирта, т.пл. та же.Найдено, : С 59,16; Н 5К 9,12,ЦНИИПИ Заказ 3651/71 С, нк,0,Вычислено, : С 56,К 9,Уф-спектр (зтанол) 365 и 282 нм,ИК-спектр; (в КЬ ) 1715( .С- О кислоты)ПМР-спектр ( Сп СЙ СООН), 9,4 (1, 1, 5 (1, Ф, 2 Н), 6,30 (1 у (2, 9, 0-СН "0), 4,2 3,7 (2, ф, Д Н-СН), МСН-СН), 1,28 (3, С формула изобретенияСпособ получения производных 3-хи нолинкарбоновой кислоты общей фор- мулы но-, ациламиногруппа,атомами углерода, алкидиалкиламиногруппа, гдатомами углерода 1водород или алкил сР Игде К и й 1 имеют укаэанные значения, восстанавливают в присутствии палладиевого катализатора в кислой среде с последующим выделением целевого продукта или, в случае, когда Х - ациламиногруппа, где ацил с 1-4 атомами углерода, ацилируют галогенангидридом или ангидридом кислоты, или, когда Х - алкиламино- или диалкилами. ногруппа, где алкил с 1-4 атомами углерода, алкилируют алкилгалогенидом в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в виде свободной. кислоты,или соли .Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;1. Вейганд-Хильгетаг, Методы органической химии . М., Химия, 1968, с. 520. жгород, ул. Проектная