Способ получения 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-4 оксо-1, 4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты

ZIP архив

Текст

(19) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ К АВТО МУ СВИДЕТЕЛЬСТВ Изобретени вованному спо фтор-(4-метил гидро-хиноли локсацина) форК) Ы который являетс тиком с широким ной активност нтетическим антибио ктром антибактериаль ходит в число пяти ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР(71) Уральский политехнический институтим. С.М.Кирова, Институт органической химии АН СССР, Пермский филиал Государственного института прикладной химии,Институт органической химии Башкирскогонаучного центра Уральского отделения АНСССР и Всесоюзный нау 1 но-исследовательский институт антибиотиков(56) 1. Патент США й 1. 4292317,кл. С 07 О 401/04, опублик, 1979,2. Патент Франции М 2424919,кл. С 07 О 401/04, опублик. 1979,е относится к усовершенст собу получения 1-атилпиперазинил)-4-оксо,4-ди карбоновой кислоты (пеф мулы 1,5115 С 07 О 401/04//А 61 К 31/495 (С 07 О 401/04, 215;233, 295;00 2(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЭТИЛ- ФТО Р-(4-М ЕТИЛ П И П Е РАЗ И Н ИЛ)-4-0 КСО,4-ДИ ГИДРО-ХИ НОЛ И Н КАР Б ОН ОВОЙ КИСЛОТЫ(57) Использование: в качестве антибиотика с широким спектром антибактериального действия, Сущность изобретения; продукт - 1-зтил-фтор-(4-метил пиперазинил)-4-оксо,4-дигидро-З-хинолинкарбоновая кислота, БФ С 17 Н 2 оЕ МзОз. Выход 85 О/о. Реагент 1; 1-этил,7-дифтор-оксо,4-дигидро-З- хинолинкарбоновая кислота, Реагент 2: К- метилпиперазин, Условия реакции; кипячение в среде диметилформамида или воды, 1 табл. наиболее активных фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин, офлоксацин) и используется в качестве антибактериального препарата четвертого поколения.Известен способ получения пефлоксацина взаимодействием 1-этил-фтор- хлор-оксо,4-дигидро-З-хинолинкарбоно вой кислоты с й-метилпиперазином в среде диметилсульфоксида при 110 С в течение 7,5 ч с выходом 57%, Замена растворителя не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта. При кипячении в среде пиридина несмотряна иродолжительную выдержку (16 ч) пефлоксацин получен свыходом 63% 1), Еще одним аналогом является способ получения пефлоксацина из 1- атил-фтор-хлор-оксо,4-ди гидро-З-хинолйнкарбоновой кислоты и й-метилпиперазина в среде пиридина при 135-140 С в течение 11 ч, Выход пефлоксацина при этом также не превышает 63% (2),Основным недостатком этих способов является малая подвижность атома хлора в положении 7, что не позволяет достичь высоких выходов конечного продукта на стадии замещения атома хлора в 1-атилФфтор-хлор-оксо,4-дигидро-З-хинолин карбоновойкислоте на остаток й-метилпиперазина, Из-за низкой подвижности хлора в положении 7 в условиях синтеза протекает побочный процесс замещения атома фтора в положении 6, что ведет к образованию хлорного аналога пефлоксацина, который загрязняет целевой продукт и затрудняет его выделение и очистку.Цель изобретения - повышение селективности процесса и выхода целевого продукта, а также упрощение технологии процесса,Цель достигается тем, что в качестве исходного 6,7-дигалогензамещенного 3-хинолинкарбоновой кислоты используют 1- атил,7-дифтор-оксо,4-дигидро-З-хинолинкарбоновую кислоту, а в качестве растворителя используют диметилсульфоксид или воду. Это позволяет повысить выход целевого продукта, исключить нежелательный побочный процесс замещения фтора в положении 6 и упростить технологию получения пефлоксацина,Существенным преимуществом изобретения является возможность использования воды в качестве растворителя, что также упрощает технологический процесс, Сравнительная характеристика этого способа с .прототипом и аналогом дана в таблице.Образующийся в результате реакции целевой продукт - пефлоксацин (1) выделяют известными методами, Выход продукта после перекристаллизации из диметилформамида составляет 78 - 82% при использовании в качестве растворителя воды и 85% - при использовании диметилсульфоксида. Строение 1-этил-фтор-(4-метилпиперазин ил)-4-оксо,4-ди гидро.З-хиноли н карбоновой кислотыподтверждено данными элементного анализа, ИК, ЯМР Н и Р спектроскопии.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.П р и м е р 1, В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещают 25,3 г (0,1 моль) 1-атил,7-дифтор-оксо,4-дигидро-З-хинолинкарбоновой кислоты, 38,9 мл (35 г, 50 55 П р и м е р 4. В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещают 300 мл воды, 26,6 мл (25 г, 0,25 моль) К-метилпиперазина, 41,1 мл (30 г, 26,6 мл) триэтиламина и 25,3 г (0,1 моль) 1-этил,7-дифтор,4-дигидро- оксо-хинолинкарбоновой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционного раствора в колбу при перемешивании добавляют 20 - 25 мл уксусной кислоты до рН 7. Через 15 - 20 мин выпадает обильный осадок, который отфильтровывают, промывают водой,сушат, После перекристаллизации из 400мл диметилформамида получают 27,6 г (83%) 1-эти л-фто р-(4-метили и перази 0,35 моль) й-метилпиперазина, 150 мл диметилсульфоксида и нагревают с обратным холодильником до 100-110 С, Выдерживаютпри этой температуре 3 ч, охлаждают, Оса 5 док отфильтровывают и кристаллизуют издиметилформамида. Получают 28,3 г (85%)1-атил-фто р-(4-метил пи и е рази н ил)-4-о ксо,4-дигидро-З-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл, 270-272 С.10 Найдено, %: С 61,1; Н 6,0; й 12,4,С 17 Н 20 РЙЭОзВычислено, 1%: С 61,2; Н 6,0, М 12,6,Спектр ЯМР Н (СРзСООО - СОзСООО,1;1):9,25(1 Н, с,2-Н); 8,2 (1 Н, д,5-Н); 7,45(1 Н,15 д, 8-Н), 4,85 (2 Н, к, И-СН 2); 1,7 (ЗН, т, С-СНз);3,15 (ЗН, С, И-СНЗ); 3,3 - 4,3 м.д, (8 Н, м, СН 2- пиперид,),ЯМР Р: 42,2 м.д, (1 Р, к, 6-Р), ИКспектр: 1760 см (С=О),П р и м е р 2, В круглодонную колбу20 емкостью 50 мл помещают 2,5 г (0,01 моль)1-этил,7-дифтор-оксо,4-ди гидро-З-хинолинкарбоновой кислоты, 4,4 мл (4 г, 0,04моль) К-метилпиперазина, 10 мл воды и кипятят в течение 15 ч. После охлаждения оса 25 док отфильтровывают и кристаллизуют из30 мл диметилформамида. Выход 2,6 г(80%), т. пл. 270 - 272 С. Строение 1-атилфтор-(4-метилпиперазинил)-4-оксо,4 дигидро-хинолинкарбоновой кислоты30 подтверждено ЯМР Н и Р спектроскоплей,П р и м е р 3. В круглодонную колбуемкостью 50 мл помещают 2,5 г (0,01 моль)1-этил,7-дифтор-оксо,4-дигидро-З-хи 35 нолинкарбоновой кислоты, 6,7 мл (6 г, 0,06моль) К-метилпиперазина, 10 мл воды и кипятят 7 ч, Раствор охлаждают, нейтрализуютуксусной кислотой до рН 7, отфильтровывают осадок, сушат и кристаллизуют из 30 мл40 диметилформамида, Выход 2,55 г (78%), т.пл. 270 - 272 С, Строение 1-этил-фтор-(4 метил и иперази нил)-4-оксо,4-дигидро-Зхинолинка 1 обоновой кислоты подтвержденоЯМР Н и Р спектроскопией,1 94550 55 нил).4-оксо,4-дигидро-З-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл, 270 в 2 С,Найдено, %: С 61,2: Н 6,1: К 12,75.С 17 Н 20 РЙЗОЗ.Вычислено, О ; С 61,2; Н 6,0; М 12,6, Получение 1-этил,7-дифтор-оксо,4-дигидро-З-хинолинкарбоновой кислоты,3,4-Дифторнитробензол, В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным водяным холодильником, капельной воронкой и мешалкой, загружают нитрующую смесь из 65 мл 65%-ной азотной кислоты (р = 1,36) и 75 мл концентрированной серной кислоты (р = 1,84). При интенсивном перемешивании к смеси прикапывают 49 мл (57 г, 0,5 моль) о-дифторбензола, поддерживая температуру 66 - 70 С, при этой температуре перемешивают в течение 6 ч, Охлаждают реакционную массу до комнатной температуры и выливают в смесь толченого льда и воды (350 мл), Органический слой экстрагируют хлороформом (2 х 50 мл), промывают хлороформный слой водой, 10%-ным раствором соды и снова водой до нейтральной реакции, Хлороформные вытяжки сушат над СаС 12, растворитель отгоняют на ротационном испарителе. Получают 77,7 г масла желтого цвета, которое перегоняют в вакууме, собирая фракцию, кипящую при 59 - 61 С (16 мм рт. ст,). Получают 6-.,4 г (800 ) 3,4-дифторнитробензола.3,4-Дифторанилин, В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 10 мл (14,4 г, 0,09 моль) 3,4-дифторнитробензола, приливают 30 мл 6 о -ной соляной кислоты, затем при интенсивном перемешивании добавляют 18 г железных опилок тремя равными порциями, поддерживая температуру 60 - 70 С, Выдерживают на кипящей водяной бане 2 ч, охлаждают, подщелачивают 36 о -ным раствором МаОН до рН 11 - 12, при этом выпадает обильный бурый осадок. 3,4-Дифторанилин отгоняют с водяным паром, экстрагируют хлороформом (4 х 25 мл). Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия, хлороформ отгоняют, оставшееся желтое масло перегоняют в вакууме, собирая фракцию, кипящую при 75 - 77 С (7 мм рт. ст.). Получают 7,4 г(74,4) 3,4-дифторанилина в виде светло-желтого масла.Диэтиловый эфир 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты. В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, загружают 117 г (90 мл, 0,91 моль) 3,4-дифторанилина и 228 г(200 мл, 1,05 моль) диэтилового эфира эток 5 10 15 20 25 30 35 40 45 симетиленмалоновой кислоты, при этом наблюдается разогрев реакционной массы, Смесь нагревают при 120 - 140 С 2 ч, охлаждают до 45 - 50 С и добавляют 50 мл гексана, после чего при охлаждении наблюдается интенсивная кристаллизация дизтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты, В реакционную колбу добавляют еще 100 - 150 мл гексана, тщательно перемешивают и фильтруют, Осадок на фильтре промывают гексаном и сушат на воздухе. Получают 244 г (90.%) дизтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты, т, пл, 81-82 С.Найдено, о : С 56,4; Н 5,0,С 14 Н ЛРгМО 4.Вычислено, %: С 56,2; Н 5,0.Этиловый эфир 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты, В двугорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и елочным дифлегматором высотой 70 см, загружают 60 г (0,2 моль) дизтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты и 550 мл дифенилового эфира, Реакционную массу нагревают при 270-280 С. Постепенно исходный продукт растворяется и через 1,5 ч начинае" выпа,с,ать осадок. Через 4 ч колбу охлаждают до комнатной температуры, при этом выпадают бесцветные или светло-серые кристаллы этилового эфиоа 6,7-дифтор,4-ди гидро-оксо-З-хинолинкарбо новой кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре хлороформом (2 х 50 мл), Затем осадок пеоеносят в стакан, суспендируют в 200 мл хлороформа, фильтруют и сушат. Получают 38,7 г (76,2 о ) этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, который можно использовать нэ следующей стадии без дополнительной очистки, Для получения аналитически чистого вещества его кристаллируют из диметилформамида, т. пл.292 - 293 С (разложение).Найдено, %: С 56,9: Н 3,7: И 5,6, С 12 Н 9 ргйоз.Вычислено, %, С 56,9; Н 3,6; И 5,5, Этиловый эфир 1-этил,7-дифтор.1,4 дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты. В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным водяным холодильником, капельной воронкой и мешалкой, помещают 30 г (0,12 моль) этилового эфира 6,7-дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, 34,5 г (0,25 моль) прокаленного углекислого калия и 150 мл диметилформамида, при перемешивании нагревают на глицериновой бане до 110 С и выдерживают при этой температуре 1 ч. Охлаждают реакционную массу до 60 С,1766921 Сопоставление условий получения пефлаксацина споеобов его выделения и выходов Условия реакции (растваритель, время, температура,соотношение реагентов,моль Способ Способ выделения пефлаксацина Выход Отгоняют раствориель в вакууме. Остаток растворяют в 02"ной уксусной кислоте, нагревают до 60 С, выдерживвют при этой температуре 0,5 ч с активираванным углем, фильтруют и после охлаждения добав"лают 5 н. раствор наОН до РН 7,5, Оставляют на ночь при 4"С отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и кристалпиэуют иэ диметилформанида. Линеетилсульфоксид 7,5 ч,11 О С1-атил-фтор"хлор 1,4"дигидро-оксо"57 После охлаждения добавляют воду и концентрируют в вакууме досуха, Востаток добавляют воду и при перемешивании пРиливают уксусную кислотудо растворения осадка. Перемешивают 30 мин с активйрованным углемфильтруют н добавляют 5 н, Наб до РН 7 Выдерживают ночь при 4 Состаток Фильтруют, промывают водой и спиртом, кристаллизуют из диметилФормамида Пиридин, кипячение, 16 ч.11;Н-метилпипераэине 1;4 63 Пиридин, 135-15 ас,ч 11;Н-нетиляиперазин:1:3 Растпоритель упаривают досуха, Остаток растворяют в уксусной кислоте, раствор Фильтруют, Фипьтрат нейтрализуют содой, осадок отфильтровывают и крнсталпизуют из диметипфарнаннда 63 Охлаждают реакционную массу, отфильтровывают осадок и кристаллиэуютиз Пиметипформамида Предпа"гаемьйспособ диметилсульфоксид 3 ч, 11 О С1-этил,7"дифтор.4"акса,4-дигидро-хиналинкарбоновая кислота (1 П)Н-метнлпилеразине в 1:3,5 85 Вода, 15 ч, кипячение, 111;Н-метилпиперазине г 13,5 Охлаждают реакционную массу, отфильтровывают осадок и кристаллиэуютиэ диметипформамида 80 Вода 7 ч, кипячение, П 1 Й-метилпипераэин: 16 Охлаждают реакционную массу, подкиляют уксусной кислотой до РН 7,отфильтровывают осадок и кристаллиэуют из диметилформамида Вода, 5 ч, кипяченче, 111:Н"метилпиперазин:триэтиламинс 1,25:30 Ох ат реакц онкую массу, добавляют уксусную кислоту до РН 7 выдерживают при комнатной температуре 0,5 ч, отфильтровывают выпавший осадок и кристалпизуют,иэ диметилфармамида 82 прикапывают 38,8 мл (74,8 г, 0,48 моль)йодистого этила при перемешивании, затемповышают температуру до 110 С и выдерживают при 100 - 110 С 3 ч, После охлаждения реакционную массу выливают в 500 млводы, выпавший осадок отфильтровывают,сушат на воздухе. Получают 30 г (900) этилового эфира 1-атил,7-дифтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты,который используют на следующей стадиибез очистки. Для получения аналитическичистого вещества его кристаллизуют из этанола,или этилацетата, т. пл, 148-149 С.Найдено, %: С 59,9; Н 4,6; 1 ч 5,0,С 14 Н 1 ЗЕ 2 ЙОЗ,Вычислено, : С 59,8; Н 4,7; М 5,2,1-Этил,7-дифто р,4-дигидро-оксо 3-хинолинкарбоновая кислота, В круглодонную колбу емкостью 500 мл загружаютсмесь 160 мл уксусной кислоты и 40 мл кон-;,.цейтрированной соляной кислоты, добавляют 28,1 г (0,1 моль) этилового эфира. нолинкарбойбвой кислоты и кипятят с об"раТным холодИльником 3 ч, По истечении1 - 1,5 чпостепенно начинает выпадзть оса"док, Послеохлаждения выпавший осадокотфильтровывают, промывают на фильтреводой (100 мл), этанолом (100 мл) и сушат,Получают 22,3 г (8807 ь) продукта, которыйиспользуют на следующей стадии без дополнительной очистки. Для полученияаналитически чистого вещества 1-атил,75 дифтор,4-дигидро-оксо-З-хинолинкарбоновую кислоту кристаллизуют из диметилформамида, т. пл, 244 - 245 ОС,Найдено, 07 ь: С 57,1; Н 3,7, ч 5,7.С 12 Н 9 Г 2 ЙОЗ.10 Вычислено, о: С 56,9; Н 3,6; М 5,5,Строение всех соединений подтверждено данными ЯМР Н и Г спектроскопии,9Формула изобретенияСпособ получения 1-атил-фтор-(415 метилпиперазинил)-4-оксо,4-дигидро-хинолинкарбоновой кислоты взаимодействием 6,7-дигалогензамещенного3-хинолинкарбоновой кислоты с й-метилпиперазином в среде растворителя при ки 20 пячении, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью повышения селективности процесса,повышения выхода и упрощения процесса,в качестве 6,7-дигалогензамещенного 3-хинолинкарбоновой кислоты используют 125 этил-б,7-дифтор-оксо,4-дигидро-З-хиналинкарбоновую кислоту, а в качестве растворителя используют диметилсульфоксидили воду.

Смотреть

Заявка

4790728, 13.02.1990

УРАЛЬСКИЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМ. С. М. КИРОВА, ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ АН СССР, ПЕРМСКИЙ ФИЛИАЛ ГОСУДАРСТВЕННОГО ИНСТИТУТА ПРИКЛАДНОЙ ХИМИИ, ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ БАШКИРСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА УРАЛЬСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ АН СССР, ВСЕСОЮЗНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ АНТИБИОТИКОВ

ЧУПАХИН ОЛЕГ НИКОЛАЕВИЧ, ЧАРУШИН ВАЛЕРИЙ НИКОЛАЕВИЧ, МОКРУШИНА ГАЛИНА АЛЕКСАНДРОВНА, КОТОВСКАЯ СВЕТЛАНА КОНСТАНТИНОВНА, КАПЛЕНКО ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА, КАРПИН ИГОРЬ ВЛАДИМИРОВИЧ, ПЕТРОВА ГАЛИНА МИХАЙЛОВНА, СИДОРОВ ЕВГЕНИЙ ОЛЕГОВИЧ, НЕФЕДОВ ОЛЕГ МАТВЕЕВИЧ, ВОЛЧКОВ НИКОЛАЙ ВАСИЛЬЕВИЧ, ЛИПКИНД МАРИЯ БОРИСОВНА, ШАЙДУРОВ ВАЛЕРИЙ СЕРГЕЕВИЧ, ЗАБОЛОТСКИХ ВАСИЛИЙ ФИЛИППОВИЧ, ШИПИЛОВ АНАТОЛИЙ ИВАНОВИЧ, ТОЛСТИКОВ ГЕНРИХ АЛЕКСАНДРОВИЧ, ГРУЗДЕВ ВИТАЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ, НАВАШИН СЕРГЕЙ МИХАЙЛОВИЧ, ФОМИНА ИНЕССА ПЕТРОВНА

МПК / Метки

МПК: C07D 401/04

Метки: 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-4, 4-дигидро-3-хинолинкарбоновой, кислоты, оксо-1

Опубликовано: 07.10.1992

Код ссылки

<a href="https://patents.su/4-1766921-sposob-polucheniya-1-ehtil-6-ftor-7-4-metilpiperazinil-4-okso-1-4-digidro-3-khinolinkarbonovojj-kisloty.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-4 оксо-1, 4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты</a>

Похожие патенты