Способ получения тиофенсахаринов или их солей

Союз СоветскихСоциалистическиРеспублик АГЕНТУ 61) ополннтельн патенту21) 2170855/04 22) Заявл 23) Приор 12,09.75 5 т) М. К С 07 В 513/04 С 07 д 275/66 С 07 р 333/50 2) 1 б, 09 1 вюаратввввца ввивтвт Фаввта Мааввтрвв авар ав ааааа ааабрвтвавв в втврытаа(088.8) Яо 44 вано 30,1 Бюл я описания 2712 ублико 72) Авторы изобретения Иностранцыто Хроматка ы Ди(Австрия) нде остранная фирма БАСФ АГ (ФРР) СПОСОБ П ИЛУЧЕНИЯ ТИОФЕ ИХ СОЛЕЙ%- гидРгруппа илиила Изобретение относится к способу получения новых тиофенсахаринов - тиофеновых аналогов сахарина, или их солей, которые могут быть испольэовала в качестве подслащивающих веществ.Известно, что сахарин (айид 6:- -сульфобензойной кислоты) получают циклизацией производных Й"сульфо- бензойной кислоты 1) .С.целью синтеза новых тиоаналогои сахарина, обладающих улучшенными под. слащивающнми.свойствами, предлагает. ся способ получения тиофенсахаринов с Ф" кК 1- водород или третичный алкил.Ь циклизуют в присутствии в качестве конденсирующего средства алкоголята щелочного металла илн полифосфорной кислоты при 50-200 фС с последующим выделением целевых продуктовО в свободном виде или в виде соли.Яолучение 1 2,3-дигидро-З-оксотиено1,3,4-41 изотиазол,1-дио%Сида - содинения формулы Ц,(5 .П р:и м е р 1. 2,14 г метиловогоэфира 4-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты. нагревают 18 ч до кипения с обратным холодильником в 10,2 мяметанольнога раствора метилата наЯ 0 трия, Затем выпаривают метанол, остаток растворяют. в водноМ растворе бикарбоната натрия,; водную фазу взбалтывают с метилеихлорндом, подкнсляютконцентрированной сопяной кислотой и25 получают 2,3-дигилрО-З-оксотиено3,4"б.) изотиазол,1"диоксид в видекристаллов, которые отфильтровываюти перекристаллизовывают нз воды, т,пл258 С (сублимация с 200 фС), выходЗО 80,егрсос или их солей, заключающийся. в томчто соединение общей формулы:0 %ИВ пы ЬОфКК 1 и СО% находят х атомов углерода ксил, хлор, бром, амин 0% , где В - низший алИсходный продукт получают следую шим образом.А. К кипящему раствору 100 г пен тахлорида фосфора в 250 мл абсолютного тетрахлорметана прибавляют за5 2 ч по каплям 25 г метилового эфира 3-кетотнофен-Марбоновой кислоты, растворенного в небольшом количестве абсолютного тетрахлорметана, нагревают 15 ч при кипении до окончания выделения хлористого водорода с обратным холодильником, затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, отгоняя основную часть хло. ридов фосфора. Остаток 1 ч перемешивают с ледяной водой, органичес кую фазу отделяют, водную фазу еще раз взбалтывают с метиленхлоридом, соединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остающееся коричневое масло, состоящее 20 из хлорангидрида 4 -хлортиофен- -карбоновой кислоты, нагревают с 2 н.водным раствором едкого натра при 50 С, до получения однородного коричневого раствора, который взбал тывают один раэ с метиленхлоридом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и выделяют сырую 4-хлортиофен-карбоновую кислоту в виде кристаллов, которые отфильтровывают, очи- З 0 щают, растворяя в бикарбонате натрия, и осаждают концентрированной соляной кислотой, т .пл . 164 фС (вода), выход 23.Б. В стеклянном автоклаве 8,6 г З 5 полученный в п,А кислоты растворяют в 23 мл воды, содержащей 2,1 г гидро- окиси натрия, прибавляют раствор5,6 г гидросульфита натрия в 16 мл воды и доводят смесь до щелочной реакции, прибавляя 30-ный раствор едкого натра. Затем прибавляют 0,43 г хлорида меди ( +1) и нагревают 16 ч до 140-142 С. После охлаждения отфильтровывают красную окись меди (+1) фильтрат подкисляют 7 мл концентрированной соляной кислоты и выделяют непрореагировавший исходный продукт, который удаляют путем выбалтывания с метиленхлоридом. К кислому раствору,(1 нагревая, прибавляют 12 г хлористого калия, охлаждают до 0 С и получают калиевую соль 4-сульфотиофен-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, выход 80.Вычислено,%: С 24,28; Н 1,22Найдено,: С 24,28 Н 1,21В, 8,2 г полученной в п.Б калиевой соли растворяют в 50 мл воды и пропускают через ионообменную колОн ну (с сильнокислым ионообменником в Н-форме), промывая водой до рН вытекающего раствора 5, Раствор выпаривают в вакууме досуха и получают 4- -сульфотиофен-карбоновую кислоту в виде кристаллов, которые перекрис таллизовывают из небольшого количества волы, т.пл . 154 С, выход 95.Г. 7,6 г полученной в п.В кислотырастворяют в 140 мл абсолютного метанола и 65 мл хлороформа и нагреваютсмесь до кипения, отгоняя реакционную воду в виде тройного азеотропа(хлороформ, метанол, вода) через насадочную колонну (высота 1 м) (этерификация происходит автокаталитически сульфогруппой). Затем выпаривают при пониженном давлении, удаляютследы метанола, прибавляя 100 мл хлороформа, выпаривают при нормальномдавлении и получают метиловый эФир4-сульфотиофен-карбоновой кислотыв виде коричневого масла, котороевыкристаллизовывается после охлаждения. Однако кристаллы гигроскопнч -ны и на воздухе быстро расплываются,поэтому точно определить температурыплавления по Кофлеру нельзя. Выход100.Д. 7,4 г полученного в п.Г сырогометилового эфира растворяют в 50 млтионилхлорнда, смесь кипятят 16 ч,выпаривают досуха при пониженном давлении и получают метиловый эфир 4-хлорсульфонилтиофен-карбоновойкислоты в виде светло-желтого масла,которое кристаллизуют из петролейного эфира, т .пл . 71 С (петролейныйэФир), выход 94,Е. 4 г полученного в п.Д метилового эфира растворяют в 50 мл абсолютного хлороформа, пропускают аммиак при комнатной температуре до щелочной реакции, перемешивают 30 мин,хлористый аммоний взбалтывают в водой, органическую фазу, сушат, выпаривают и получают метиловый эфир4-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты в виде кристаллов, которые перекристаллизовывают из этанола, т.пл .128 С, выход 85.П р и м е р 2. 1,0 г 4-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты перемешивают с 15 мп полифосфорной кислоты,нагревают 1 ч на водяной бане, затемвыливают на лед и получают 2,3-дигидро-оксотиено 3,4-Й 1 изотиазол,1-,циоксид в виде кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллиэовывают иэ воды. Выход 60,Исходный продукт получают следующим образом.2,0 г метилового эфира 4-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты растворяют в 20 мп 2 н. раствора едкогонатра, раствор нагревают 15 мин наводяной бане, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой ивыделяют 4-сульфамоилтиофен-карбоновую кислоту в виде бесцветных крисгаллов, которые отфильтровывают иперекристаллизовывают иэ воды, т.пл215-216 фС, выход 95.П р и и е р 3.А, Монокалиев ая соль 4-сул ьфотиоФен-карбоновой кислоты,Р автоклане смесь 60 г (0,37 моль) 4-хлор.иофен - 3-карбоновой кислоты и 14,7 г (0,37 моль) гидроокиси натрия растворяют в 160 мл воды, прибавляют раствор 40 г (0,384 моль) безводного гидросульфита натрия в 110 мл воды и доводят смесь до щелочной реакции 30-ным раствором едкого натра(рНф 7,5),10 Затем прибавляют 3 г хлорида меди (ч 1) и нагревают 16 ч до 143 фС, После охлаждения отфильтровывают красную закись меди (которая иногда содержит черный сульфид меди) при 400 С 15 подкисляют 50 мл концентрированной соляной кислоты и получают непрореагировавшее исходйое соединение, которое отфильтровывают. К кислому раствору, нагревая, прибавляют 80 г хло) ристого калия, охлаждают и выделяют целевую соль в виде бесцветных, кубических кристаллов, которые после охлаждения до 5 фС в течение ночи фильтруют без дополнительной промыв ки и для удаления остаточного исходного продукта дважды, кипятят с ацетоном по 300 мл. Выход 68 г (85 в расчете на прореагировавший исходный продукт), 30 Б. Хлорангидрид 4-хлорсульфонилтиофен-карбоновой кислоты.94,6 г (0,384 моль) полученной вп,А монокалиевой соли суспендируют в390 мл оксихлорида фосфора и при перемешивании прибавляют 160,8 г(начинается сильное выделение хлористого водорода). Затем нагревают 3 чна водяной бане при перемешивании,охлаждают до комнатной температуры,отфильтровывают неорганические солии оксихлорид фосфора отгоняют какможно полнее при пониженном давлении .Остаток растворяют в 400 мл сухогохлороформа, фильтруют, выпаривают,охлаждают, выкристаллизовывая остаток, выход 90,8 г (96,5), т.пл.78-79 С.В. Метиловый эфир 4-хлорсульфонилтиофен-карбоновой кислоты.44,1 г (0,18 моль) полученного вп.Б хлорангидрида растворяют в 450 млабсолютного хлороформа и прибавляют9,6 г (0,3 моль) абсолютного метанола. Смесь кипятят 9 ч (до окончаниявыделения хлористого водорода), выпаривают в вакууме досуха при пониженном давлении, выкристаллизовываяостаток, выход 39,9 г (92), т.пл, Щ71 фС,Г. Метиловый эфир 4-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты,39,9 г (0,166 моль) полученногов п.В метилового эфира растворяют в 400 мл абсолютного хлороформа и при комнатной температурепропускают аммиак до щелочной реакции, затем перемешивают 3 ч при комнатной температуре, поддерживая раствор щелочным взбалтывают с водой, органичес-. кую фазу сушат, выпаринают и получают продукт в виде кристаллов, выход 31,6 г (86), т.пл. 128 С (зтанол).Д. 2,3-Дигидро-З-оксотиено 13,4- Ц -изотиазол,1-диоксид.31,6 г (0,143 моль) полученного в п,Г метилового эфира в 150 мл 1 н. метанольного раствора метилата натрия кипятят 20 мин. Затем метанол выпаринают, остаток растворяют н воде, водную фазу взбалтывают с метиленхлоридом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают продукт в виде кристаллов, выход 21,1 г (78), т.пл, 258 С (нода или этанол). П р и м е р 4А. Амид 4-сульфамоилтиофен"карбоновой кислоты,Через раствор 5 г (20,4 ммоль)хлорангидрида 4-хлорсульфонилтиофен-.-3-карбононой кислоты в 50 мл сухогохлороформа при комнатной температурепропускают сухой аммиак, при этомтемпература повышается до 50 С, виде"ляя бесцветный осадок, состоящий изцелевого продукта и хлористого аммония, Аммиак пропускают до щелочнойреакции раствора ( ь 15 мин) . Выпавшийосадок отфильтровывают, суспендируютв 50 мл метанола, прибавляют 3,5 гбикарбоната натрия и кипятят 15 мин( до окончания ныделения аммиака) .После охлаждения отфильтровывают полученный хлорид натрия, Фильтрат концентрируют до 10 мл и получают целеной продукт, выход 1,7 г (40), т,пл.218-2 19 С (метанол) .Б. 2,3-Дигидро-оксотиено 13,4 в ц 1-изотиазол,1-диоксид.0,41 г (2 ммоль): полученного нп.А амида в 8 мл 1 н. метанольногораствора метилата натрия в тугоплавокой трубке нагревают 16 ч при 120 С.После охлаждения выпаривают спирт,остаток растворяют в воде и взбалтывают с метиленхлоридом. Водную фазу с щелочной реакцией подкисляютконцентрированной соляной кислотойи осадок отфильтровывают. Сырой продукт перекристаллизовывают из воды,прибавляя небольшое количество активного уля, выход 0,27 г (71),т пл 258 СПолучение 2,3-дигидро-З-оксотиено 2,3- изотиазол,1-диоксидасоедйнения формулы (П).Пример 5,А. 3-Хлортиофен-карбоновая кис"лота.В аппарат емкостью 25 л, снабеженный смесителем, капельной воронкой, спускным краном в днище и обратным холодильником с газоотводной трубкой, загружают 14,5 л абсолютного тетрахлорметана (нагретого с 500 г оксида фосфора в течение 1 ч с обратным холодильником до кипения, потом отогнанного) и, перемешивая, при бавляют 2200 г (10,05 моль) пентахлорида фосфора, Затем нагревают до кипения, растворяя пентахлорид Фосфора, при этом в спускном кране осаждается небольшое его количество. К кипящему раствору прибавляют 660 г (4,18 моль) метилового эфира 3-окситиофен-карбоновой кислоты, растворенного в 2 л абсолютного тетрахлорметана, в течение 4 ч непрерывнымпотоком (сильное выделение хлористоговодорода). Желтый раствор кипятят15 ч с обратным холодильником, затемв течение 2 ч отгоняют 12 л тетрахлор 15 метана, раствор охлаждают до 40 бС и спускают через спускной кран в днище. В аппарат загружают 2 л воды и 4 кг 25 льда, Для гидролиза хлорокиси фосфора, перемешивая, доливают органическую фазу, поддерживая температуру ,-2 фС постепенным прибавлением льда (всего 2 кг). Затем выдерживают 30 температуру при сильном перемешивании 30 мин при +2 С и еще 90 мин при +5 фС, охлаждая сухим льдом (все го 5 кг)который непосредственно вносят в раствор, Более тяжелую органическую фазу, содержащую хлорид кислоты, выделяют через спускной кран в днище. После очистки аппаратуры 12 л воды нагревают до -90 фС и органическую Фазу прибавляют по каплям в течение 2 ч, азеотропно отгоняя тетрахлорметан с водой в одинаковой мере, В спускном кране при этом выделяется темно-коричневая маслянистая примесь, которая еще содержит хлорангидрид кислоты, Горячий водный раствор карбоновой кислоты через спускной кранв днище переводят в эмалевый горшок емкостью 30 л, где его еще раэ кипятят и в течение ночи охлаждают до 5 С. Выпавшие иглообразные кристаллы, пропитанные темно-коричневым дег" тем, перемешивают с 320 г гидрокарбоната натрия, растворяют в 5 л воды при кипячении, раствор охлаждают до 80 ьС и выделяющийся на поверхности деготь снимают. Затем охлаждают до 40 С, добавляют 100 г активного угля и отфильтровывают. Фильтрат сильно подкисляют лф 750 мл концентрированной соляной кислоты, причем целевой ЕО продукт получают в виде темной кристаллической массы, После охлаждения до 10 фС отфильтровывают и светло- коричневые кристаллы сушат в камерной сушилке с циркуляцией воздуха 65 при 110 фС; выход 272 г (40), т.пл.186 С.Б, Монокалиевая соль 3-сульфотиофен-карбоновой кислоты.В автоклаве 60 г (0,37 моль) полученной в п.А кислоты растворяют в160 мл воды и 14,7 г (0,37 моль) гидроокиси натрия и прибавляют раствор40 г (0,384 моль) безводного гидросульфита натрия в 110 мл воды, Раствор 30-ным раствором едкого натра доводят до щелочной реакции (рН 7,5), Затем прибавляют 3 г хлорида меди( +1) и нагревают 16 ч при 143 С. После охлаждения отфильтровывают красную закись меди (иногда с примесью черного сульфида меди) подкисляют 50 мл концентрированйой соляной кислоты при 40 фС и выделяют непрореагировавший продукт, который отфильтровывают, К кислому раствору, нагревая, прибавляют 80 г хлористого калия, охлаждают и получают целевой продукт в виде бесцветных кубических кристаллов, которые охлаждают до 5 ьС в течение ночи, без дополнительной промывки фильтруют и для удаления остаточного исходного продукта дважды кипятят, добавляя по 300 мл ацетона. ,Выход 68 г (85 на прореагировавшийисхОдный прОдукт)В. Хлорангидрид 3-хлорсульфонилтиофен-карбоновой кислоты.50 г (0,203 моль) полученной в п,Б монокалиевой соли суспендируют в 250 мл оксихлорида фосфора и, перемешивая, прибавляют 85 г (0,40 бмоль пентахлорида фосфора (сильное выделение хлористого водоррда). Затем нагревают 90 мин на водяной бане при перемешивании, охлаждают до ком натной температуры, отфильтровывают неорганические соли и оксихлорид фосфора отгоняют в вакууме как можно полнее. Маслянистый остаток растворяют в 400 мя сухого хлороформа, фильтруют, выпаривают и охлаждают, выкристаллизовывая остаток, выход 48 г (96,5), т.пл. 42-43 С.Г. Метиловый эфир-хлорсульфонилтиофен-карбоновой кислоты.48 г (0,196 моль) полученного в п.В хлорангидрида растворяют в 500 мл абсолютного хлороформа, прибавляют 9,6 г (0,3 моль) абсолютного метанола и кипятят 3 ч с обратным холодильником (до окончания выделения хлористого водорода). Затем выпаривают досуха при пониженном давлении, выкристаллизовывая чистый целевой продукт, выход 43,5 г (92), т.пл.60-6 3 оСД. Метиловый эфир 3-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты.43,5 г (0,181 моль) полученного в п.Г метилового эфира растворяют в 450 мл абсолютного хлороформа и прикомнатной температуре пропускают аммиан до щелочной реакции, затем перемешивают 3 ч при комнатной температуре, поддерживая раствор щелочным, взбалтывают с водой, органиче -скую фазу сушат, выпаривают и получают продукт в виде кристаллов, вы -ход 32 г (80), т.пл. 121-122 РС (эта.нол).Е. 2,3-Дигидро-оксотиенд 12,3- д.)изотиазол,1-диоксид.32 г (0,145 моль) полученного вп.Д метилового эфира в 145 мл метанольного раствора метилата натрия кипятят 18 ч с обратным холодильником.Затем метанол выпаривают, остатокрастворяют в воде и в небольшом количестве бикарбоната натрия, воднуюфазу взбалтывают с метиленхлоридом,подкисляют концентрированной солянойкислотой и получают продукт в виде Юкристаллов, выход 20,6 г (75), т.пл,220-222 С (вода или этанол).П р и м е р б. 2,14 г метиловогоэфира 3-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты в 10,2 мл 1 н. метанольного раствора метилата натрия кипятят18 ч с обратным холодильником. Затемвыпаривают метанол, остаток растворяют в воде и бикарбонате натрия,водную Фазу взбалтывают с метиленхлоридом и подкисляют концентрированнойсоляной кислотой, выделяя 2,3-дигидро-оксотиено 2,3-(Цизотиазол,1-диоксид в виде кристаллов, которыеотфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, выход 65, т,пл. 220222 С (сублимация при 180 С),Исходный материал получают следующим образом.А. В стеклянном автоклаве растворяют 8,6 г 3-хлортиофен-карбоновойкислоты в 23 мл воды, содержащей 2,1 ггидроокиси натрия, прибавляют раствор5,6 г гидросульфита натрия в 16 млводы, и раствор 30-ным раствором едкого натра доводят до.щелочной реакции. Затем прибавляют 0,43 г хлори.да меди ( +1) и нагревают 16 ч до140-142 С. После охлаждения отфильтровывают красную окись меди ( +1),фильтрат подкисляют 7 мл концентрированной соляной кислоты и выделяют.непрореагировавший исходный продукт,который удаляют взбалтыванием с метиленхлоридом. К кислому раствору,нагревая, прибавляют 12 г хлористогОкалия, охлаждают до 0 С и выделяюткалиевую соль 3-сульфотиофен-карбоновой кислоты в виде бесцветныхкристаллов, выход 76.Вычислено,Ъ: С 24,38; Н 1,2360Найдено,%: С 24,37; Н 1,24Б, 8,2 г калиевой соли, полученной в п.А, растворяют в 50 мл воды,пропускают через ионообменную колон"ну (с сильнокислым ионообменником в 65 Н-форме) и дополнительно промываютводой до рН вытекающего раствора 5.Раствор выпаривают в вакууме досухаи получают 3-сульфотиофен-карбоновую кислоту в виде кристаллов, которы перекристаллизовывают из небольшого количества воды, выход 88,т . пл . 10 7-110 ф С.В. 7,6 г полученной в п.Б кислотырастворяют в 140 мл абсолютного метанола и 65 мл абсолютного хлороформа, раствор нагревают до кипения отгоняя реакционную воду в виде. тройного азеотропа (хлороформ, метанол,вода) через насадочную колонну (1 и)Затем растворитель выпаривают припониженном давлении, к остатку дляудаления следов метанола прибавляют100 мл хлороформа, выпаривают при нормальном давлении и получают метиловый эфир 3-сульфотиофен-карбоновойкислоты в виде коричневого масла,которое выкристаллизовывается послеохлаждения. Однако кристаллы гигроскопичны и на воздухе быстро расплываются, поэтому точно определить температуру плавления по Кофлеру нельзя,выход 91.Г. 7,4 г полученного в п,В сырогометилового эфира растворяют в 50 млтионилхлорида и кипятят 16 ч с обратным холодильником, выпаривают досуха при пониженном давлении и получают метиловый эфир 3-хлорсульфонилтиофен-карбоновой кислоты в видесветло-желтого масла, которое кристаллизуют из петролейного эфира, выход 100, т .пл, 59-6 3 С.Д. 4 г полученного в п.Г метилового эфира растворяют в 50 мл абсолютного хлороформа и при комнатной температуре пропускают аммиак до щелочной реакции. Перемешивают еще 30 мин,хлористый аммоний взбалтывают с водойорганическую Фазу сушат, выпариваюти получают метиловый эфир 3-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты в виде кристаллов, которые перекристаллизовывают из этанола, выход 65, т.пл.121-122,5 С,П р и м е р 7. 1,0 г 3-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты перемешивают с 15 мл полифосфорной кислоты и смесь нагревают 1 ч на водяной бане, Затем выливают на лед и получают 2,3-дигидро-оксотиено 2,3-сД изотиаэол,1-диоксид в виде кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, выход 60 Ъ.2, 3-Дигидро-оксотиено 2, 3- А - изотиазол,1-диоксид через хлоран. гидрид кислоты.1,0 г 3-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты суспендируют в 20 мл тионилхлорида и кипятят с обратным холодильником, растворяя карбонояуюкислоту, по мере образования ее хлорангидрида (через к 20 мин).Полученный хлорангидрид нагреваютв течение суток с обратным холодильником и получают 2,3-дигидрд-З-оксотиено 2,3-г 1)иэотиаэол,1-диоксид.Избыточный,тионилхлорид выпаривают нвакууме, кристаллический остаток промынают водой и перекристаллизовываютиэ воды или этанола, выход 0,7 г (77),Исходный продукт получают следующим образом.2,0 г метилового эфира 3-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл 2 н. раствора едкого натра, нагревают 1 ч на водяной бане,18раствор подкисляют концентрированнойсоляной кислотой и получают 3-сульфамоилтиофен-карбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, которыеотфильтровывают и перекристаллиэовынаю иэ воды, выход 95, т.пл . 203205 С.П р и м е р 8.А. 18 г 3-( У - трет - бутилсульфамоил) -тиофен-карбоновой кислоты 25в 180 мл полифосфорной кислоты нагревают 20 мин на кипящей нодянойбане, перемешивая. Вязкотекучую реакционную смесь, перемешивая, затемв горячем состоянии выливают наф 60 г 30тонко измельченного льда, получаяцелевой продукт в виде кристаллов.Твердое вещество отфильтровывают,фильтрат экстрагируют эфиром (2 х 200 мя)сушат над сульфатом натрия, выпарина- Зяют, соединяют с основным продуктом,получая 8 г 2,3-дигидротиено 2,3 -Йизотиазол-З-он,1-диоксида,Б. 3-( Я -трет-бутилсульфамоил) --тиофен-карбоновую кислоту при 401 торр нагревают до 200 фС и получают2, 3-дигидротиено 2, 3-Д изотиазол-он,1-диоксид в виде сублимата, выход 30.Исходный материал получают следующим образом,К раствору 49 г трет-бутиламинав 120 мл абсолютного хлороформа при0 С, перемешивая, медленно прибавляют по каплям раствор 33,6 г хлорангидрида тиофен-сул фоновой кислотын 150 мл абсолютного хлороформа. Затем перемешивают 1 ч при комнатнойтемпературе и еще 1 ч при кипении собратным холодильником. Суспензиюохлаждают и трижды хорошо взбалтывают с 3 н. соляной кислотой (3 00 мл)и дважды с водой (2300 мл) . Послевзбалтывания водной фазы с хлороформом соединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, выпаринают и 60выделяют М -трет-бутилтиофен-З-суль.фонамид в виде кристаллов, ныход 80т.пл. 103-104 С (циклогексан).29 г Я-трет-бутилтиофен-сульфонамида растворяют в 300 мл абсо ыгного эфира и в атмосфере азотамедленно прибавляют по каплям при перемешивании 197 мл эФирного раствораН -бутиллития, содержащего 0,216 моляН -бутилития, при этом температураподнимается до 30 С и получают белуюосуспенэию, которая к концу прибавления переходит в прозраЧный желтыйраствор. После этого отключаю; токазота и кипятят 2,5 ч с обратным хо"лодильником. Затем раствор охлаждают,пропускают 30 мин при перемешиваниисухую двуокись углерода. К реакционной смеси прибавляют 1 л воды, прозрачную эфирную фазу выделяют и выбрасынают, водную Фазу подкисляютконцентрированной соляной кислотой иэкстрагируют дважды метиленхлоридом,(2 х 400 мл). Органическую Фазу сушатнад сульфатом натрия, выпаривают ивыделяют 3-( Я -трет-бутилсульфамоил)-тиофен-карбоновую кислоту в видекристаллов, выход 50, т .пл, 16 1-16 3 С6Получение 2,3-дигидро-З-оксотиено 13,2-(Цизотиазол,1-диоксида - соединения формулы 111).П р и м е р 9. 1,1 г метиловогоэфира 2-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты растворяют в 6 мл 1 н.метанольного раствора метилата натрияи кипятят 40 ч с обратным холодильником. Затем выпаривают метанол, остаток растворяют в водном растворебикарбоната натрия, водную фазу взбал.тывают с метиленхлоридом, подкисляютконцентрированной соляной кислотой ивыделяют 2,3-дигидро-оксотиено)3,2-Ы изотиаэол,1-диоксид в видекристаллов, которые отфильтровываюти перекисталлизонынают из воды, т.пл240-242 С.Исходный продукт получают следующим образом.А. 73 г 2,5-дихлортиофен-З-карбоновой кислоты, нагревая, растворяютв стеклянном автоклаве в 160 мл воды,содержащей 14,7 г гидроокиси натрия,прибавляют раствор 39,1 г гидросульфита натрия в 108 мл воды и 30-нымраствором едкого натра раствор доводят до щелочной реакции. Затем при"бавляют 3 г хлорида меди ( +1), инагревают 16 ч при 140-142 е С, Послеохлаждения отфильтровывают краснуюокись меди ( +1), фильтрат подкисляют концентрированной соляной кис-лотой, нагревают до 80 С, прибавляют150 г хлористого калия, охлаждают ивыделяют монокалиевую соль 5-хлор-сульфотиофен-карбоновой кислоты ввиде бесцветных кристаллов, которыеотфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. Для очисткиот непрореагировавшей 2,5-дихлортиофен-карбоновой кислоты кристаллынеоднократно кипятят в метиленхлориде; выход 31,Вычислено, , С 21, 40; Н О, 72Найдено, : С 21,59; Н 0,73Б, 14 г полученную в п.А монокалиевую соль растворяют в 80 мл воды,содержащей 5,6 г гидроокиси калия, игидрируют при комнатной температуреи нормальном давлении з присутствии0,9 г палладинированного активногоугля (10 палладия) в качестве катализатора до прекращения поглощенияводорода, Раствор, содержащий дикалиевую соль 2-сульфотиофен-карбоновой кислоты, отфильтровывают откатализатора и пропускают через ионообменную колонну (с сильнокислым ионообменником в Н-форме), дополнительнопромывают водой до рН вытекающегораствора 5. Раствор выпаривают в вакууме досуха и получают 2-сульфотиофен-карбоновую кислоту в виде кристаллов, которые перекристаллизовывают из небольшого количества воды, выход 80, т,пл, 119-121 ОС,В, 10 г полученной в п.Б кислотырастворяют в 220 мл абсолютного метанола, прибавляют 110 мл хлороформа,смесь кипятят с обратным холодильником, отгоняя реакционную воду в видетройного азеотропа (хлороформ, мета"нол, вода) через насадочную колонну(1 м), этерификация происходит авто- З 0каталитически. Затем выпаривают в вакууме, к остатку для удаления следовметанола прибавляют 200 мл хлороформа, выпаривают при нормальном давлении и получают метиловый эфир 2-сульфотиофен-карбоновой кислоты в видебесцветного масла, выход 88.Г. 10,5 г сырого полученного вп.В метилового эфира растворяюТ в250 мл тионилхлорида и кипятят 16 чс обратным холодильником, Затем выпаривленни-хлоркислокоторход 9двоголют нокомналочно30 мив аютвыпар2-суллотыт. пл. П р и м е р 10. 1,0 г 2 - сульфамонл -тиофен-карбоновой кислоты перемешивают с 15 мл полифосфорной кислоть;и нагревают 1 ч на водяной бане. Затем выливают на лед и получают 2,3 --дицидро-оксотиено 3,2 в Цизотиазол - 1,1-диоксид в виде кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, выход 60.Исходный продукт получают следую 10 щим образом,2,0 г метилового эфира 2-сульфамоилтиофен-карбоновой кислоты в20 мл 2 н . раствора едкого натра нагревают 15 мин на водяной бане. Раст 15 вор подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают 2-сульфамоилтиофен-карбоновую кислоту ввиде бесцветных кристаллов, которыеотфильтровывают и перекристаллнзо 20 вывают из воды, выход 95, т .пл . 202204 ОС,Формула изобретения Способ получения тиофенсахариновобщих Формул 3., ЮЫ или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы Е СОХ Заказ 3651/714 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва ЖРа шская наб. д. 4 5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ают досуха при пониженном дав- где остаток 60 КК 1 и СОЬ всегда и получают метиловый эфир 2- находятся у соседних атомов углерода сульфонилтиофен-карбоновой Ъ - гидроксил, хлор, бром, амино . ты в виде светло-желтого масла, группа или ОЯ., где К - низший алое кристаллизуют из эфира, вы- кил;1, т.пл. 51-54 С.о%1 - водород или третичный алкил, 5 г полученного в п.Г метило- циклизуют в присутствии в качестэфира растворяют в 50 мл абсо- ве конденсирующего средства алкогого хлороформа, пропуская при лята щелочного металла или полифостной температуре аммиак до ще- форной кислоты при 50-.200 фС с послей реакции, затем перемешивают дующим выделением целевых продуктов н, хлористый аммоний взбалты- в свободном виде или в виде соли. с водой, органическую фазу сушат, Источники информации, принятые ивают и получают метиловый эфир во внимание при экспертизе; ьфамоилтиофен-карбоновой кис 1. Вейнганд-.Хильгетаг. Методы эксо в виде кристаллов, выход 66, перимента в органической химии, М.,131-133 фС (этанол), Химия, 1968, с.302.Составитель Е.ГордеевД вшами.ад" "