Способ получения 5, 8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3, 2в)-1, 8 нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТИ НТУ Союз СоветскнхСоцналнстнчеекнмРеслублнк Дополнительный к патенту(32) 09,06,7 (ЗЗ) Япония С 07 0 491/14 А 61 К 49/00 Госуаарственнмй омн СССР яе Мелам нзобретен н отрытяй282. Бюллетень 46 публиковаио 1Дата опубли ков ия описания 15.12.82 Иностраиц Есиаки Танака и Ис72) Авторы изобретен Хаяка Иностранная фирмаДайити Сейяку Ко.,Л (Япония)(71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 58-ДИГИДРО-ЭТИЛ-ОКСОФУРО-(32-Ь) -18-НАФТИРИДИН-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИИзобретение относится к способу получения нового соединения (5,8-дигидро-этил-оксофуро(3,2-Ь)-1,8- -нафтиридин-карбоиовой кислоты или ее соли), обладающего ценными фармакологическими свойствами 1 1).Способ получения новых соединений основан на известной реакции (реакция Вейса) замыкания кольца путем нагревания альдегидсодержащих соединений в присутствии сложного эфира. броммалоновой кислоты в растворитеде в присутствии акцептора галогенида во 1 дорода (триэтиламин, карбонат ка) водородметаллаему реаэфира6-окси карбонов где Мили атом чно включающсложног-4-оксоридин формулы ействия1-этил-нафтиобщей цию взаим ,4-дигидр -Формилой кислоты Цель изобретения - новое соединение (5,8-дигидро-этилоксофуро- (3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-карбоновая кислота или ее соль), расширяющ арсенал средств воздействия на вой организм.Поставленная цель достигается согласно способу получения 5,8-ди-. гидро-,5-зтил-оксофуро-(3, 2-Ь)-1,8- нафтиридин-карбоновой кислоты или ее соли общей Формулы с диэтилброммалонатом в карбоната калия при темп пения реакционной среды нием соединения ФормулыОВОССо исутствииатуре киполучеее жиНОкоторое обрабатывают щелочью,полученную 5,8-дигидро-алкил-оксофуро(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин,7-дикарбоновую кислоту формулыОНООС СООН 40 СР 5 )Одекарбоксилируют в хинолине в присутствии порошка меди при температуре кипения реакционной смеси сполучением целевого продукта формулы ( ), где М в , водород, с последующим, в случае необходимости, превращением образующейся свободнойкарбоновой кислоты в соответствующиекарбоксилаты щелочного металла путем обработки соединения гидратом 20окиси щелочного металла.П р и.м е р 1. К 300 мл метилэтилкетона добавляют 6,0 г этил,4-дигидро-этил-формил-б-гидрокси-оксо,8-нафтиридин-З-карбоксилат, 5,6 г диэтилового эфираброммалоновой кислоты и 4,5 г карбоната калия, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч.Получающиеся в результате нерастворимые материалы отфильтровывают иФильтрат концентрируют при пониженном давЛении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагеля. Элюирование хлороформом с З 5последующим удалением растворителядает 6,1 г триэтилового эфира5-этил-З-окси-оксо,3,5,8-тетрагидро-(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин,2,7 трикарбоновой кислоты г), имею"щего т.пл. 193 ОС.Вычислено, %гС 56,24; Н 5,39;И 625.С 2 Н 2 Ид 09Найдено, Ъг С 55,80; Н 5,32;И 6,21.1,2 г соединения ( н) и 0,48 гкарбоната калия добавляют к смешанному раствору воды (4 мл) и этанола(14 мл), Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, 50добавляют к нему 5 мл 2 н. водногораствора гидроокиси натрия и смесьподвергают реакции в течение дополнительных 30 мин.Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и выпавшие в осадоккристаллы собирают Фильтрованием.Неочищенный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида, получая 0,52 г 5,8-дигидро-этил-оксофуро(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин,7-дикарбоновой кислоты (соединение Ч ), т.пл, более 300 С.Вычислено, Ъг С 55,63 г Н 3,34 г И 9,27, 6 Г 14 Нго И 06Найдено, Вг С 55,91; Н 3,421И 9,35,Смесь 525 мг порошка меди и 20 млхинолина нагревают до 160 С, ксмеси добавляют 1,9 г соединения(У ) в атмосФере азота, Внутреннейтемпературе, получающейся в результате смеси, дают возможность под"няться до 195 С, и продолжают энергичное перемешивание дополнительно втечение 15 мин при той же температуре. После охлаждения реакционнуюсмесь добавляют к 200 мл хлороформаи фильтруют для удаления нераствори"мых материалов, затем фильтрат промывают 5-ной соляной кислотой несколько раз для удаления хинолина.Далее хлороформный слой промывают водой, сушат над безводным сульфатомнатрия и растворитель упаривают ввакууме. Получающийся в результатеостаток подвергают хроматографиина колонке из силикагеля, Элюирование смесью хлороформа и метанола(97:3) с последующим удалением растворителя дает неочищенные кристаллы.Неочищенный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида, получая 1,1 г 5,8-дигидро-этил-оксофуро(3,2-Ь) "1,8-нафтиридин-карбоновой кислоты (соединение ,т.пл, больше 260 фС.Вычислено, Ъг С 60,46; Н 4,26;И 10,88СН, И,О.,Найдено, Зг С 60,79 г Н 3,90;И 10,85.Строение полученного соединенияподтверждено данными ЯМР и ИК-спектров.К суспензии 25,8,г полученногосоединения в 250 мл воды добавляютмедленно по каплям при энергичномперемешивании около 100 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия,Смесь фильтруют для удаления нерастворимых материалов. Путем постепен-.ного добавления этанола к фильтратуосаждают натриевые соли, После охлаждения льдом выпавшие в осадоккристаллы собирают фильтрованием,получая 26,7 г моногидрата 5,8-дигидро-этил-оксофуро(3,2-Ь)-1,8 нафтиридин-карбоксилата натрия,т.пл. выше 300 фС.Вычислено, Зг С 52,35 г Н 3,72;И 9,40.Сз Н 9 ИьО,Иа Н,ОНайдено, Ъг С 52,181 Н 3,84;И 9,27Исходные соединения получаютсяследующим образом.П р и м е р А . К раствору 70 гЗ-этокси-метилпиридина, растворенного в 280 мл серной кислоты приохлаждении льдом, добавляют смешанный раствор 42 мл дымящей азотнойкислоты и 50 мл концентрированнойсерной кислоты по каплям при перемешивании и поддержании внутреннейтемпературы 0-3 С. После перемешивания в течение дополнительных 30 минпри той же температуре реакционнуюсмесь выливают в ледяную воду н экстрагируют хлороформомЭкстракт проьывают водой, сушат над безводным 10сульфатом натрия и концентрируют,получая 85 г 3-этокси-метил-б-нитропиридина, т.пл. 90-92 С.оВычислено, г С 52,74; Н 5,53;Н 15,3815СВН, НОзНайдено, г С 52,53 г Н 5,47;0 15,21,18,2 г полученного нитро-соединения суспендируют в 300 мл этанола 20и восстанавливают над 2 г 5-нойпалладиевой черны при атмосферномдавлении. После реакции катализаторотфильтровывают и растворитель упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из бензола, получая 13,8 гЗ-этокси-метил-б-аминопиридин,т,пл. 98-99 С,Вычислено, г С 63,13 г Н 7 у 95 гБ 18,41. 30СВНИ ОНайдено, г С 63,38 г Н 8.,04 г0 18,27.Раствор 10,6 г полученного ами"но-соединения и 15,9 г диэтилового 35эфира этоксиметиленмалоновой кислоты,растворенного в 30 мп этанола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и оставляют охлаждаться.Кристаллы осаждают добавлением изо рпропилового эфира и собирают Фильтрованием, получая 19,0 г 3-этокси-метил-б-(3,2-диэтоксикарбонилэтенил)аминопиридина (соединение А), который затем перекристаллизовывают иэ . 45этанола, после чего он имеет точкуплавления 137-138 фС. Вычислено,г С 59,61 г Н 6,88 г Н 8,69 е50Сгб НмНэОНайдено, г С 59,92 г Н 6,71 г Я 8,63.16,1 г полученного соединения А добавляют к 160 мл кипящего Даутерма (продуцируемого фирмой Дау Кемикал Ко) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирают Фильтрованием, получая 11,8 г неочищенных кристаллов, которые затем перекристаллызовывают ыэ диметилФормамида, с получением этилового эфира б-этокси-окси-метил,8 нафтиридин-карбоновой кислота (соединение В), т.пл. 279-282 фС. 65 Вычислено, г С 60,86; Н 5,84 гЯ 10,14,С Н,В О 4.Найдено, : С 60,671 Н 5,98;Я 9,97.Смесь 11,0 г полученноГо соединения В и 6,6 г .карбоната калия в110 мл диметилформамида нагреваютпрн 90-100 С в течение 10 мин, затемпо каплям ксмеси добавляют 7,5 гэтилиодида. Полученную в результатесмесь перемешивают дополнительно1 ч при той же температуре. Послеотфильтровывания нерастворимых мате-риалов Фильтрат концентрируют припониженном давлении. К полученномуостатку добавляют воду и хлороформ.Отделенный хлороформный слой проьывают водой, сушат над безводным сульФатом натрия и затем концентрируют,получая 10,5 г неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из этаноладает этиловый эфир 1,4-дигндро-б-этокси-этил-метил"оксо,8 нафтиридин-карбоновой кислоты (соединение С), т.пл. 163-164 С.Вычислено, С 63,14; Н 6,62 гВ 9,21.С 6 Но И 04Найдено, г С 62,93 г Н 6,59 гБ 9,35.20,2 г полученного соединения Снагревают при 175-185 фС в токе азота для расплавления и добавляют 10 гдвуокиси селена несколькими порциями. В атмосфере азота смесь вводят в реакцию в тех же условиях втечение 20 мин, После оставлениядля того, чтобы охладиться, к реакционной смеси добавляют хлороформ,нерастворимые материалы удаляютфильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток перекристаллиэовывают из этанола, получая 13,2 гэтилового эфира 1,4 дигидро-б-этокси-этил-формил-оксо,8-нафтиридин-карбоновой кислоты, т.пл.169170 вС.Вычислено, г С 60,37 г Н 5,70 г0 8,80.С 46 Н 4 в НаоНайдено, г С 60,58; Н 5,44;й 8,91.К раствору 20,5 г бромистого алюминия в 450 мл дисульфида углеродадобавляют при охлаждении льдом3,95 г полученного соединения, затем смесь нагревают с обратным хо.лодильником в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют 500 млводы и перемешивают. К раствору добавляют хлороформ для экстракции.Хлороформный слой, который отделяется, промывают водой, сушат надбезводным сульфатом натрия и раство-,ритель упаривают в вакууме, Полу982544 Оксиметилпропилцеллюлоза 7,5 2,5 Стеарат магния Всего 300 289, 7 30,3 Кукурузный крахмал Оксиметилпропилцеллюлоза 7,5 2,5 330 Стеарат магнияВсего Соединение1 Оксолиноваякислота 10 2 Е.со 11 Я 1 НЛ ф 0,2 Рг в 1 гаЫ Е 1 з 0,2 с 0,2 Рг. чц 1 даг 1 з 1,6 3,1 0,4 0,8 ЕлС. сбоасае 12001 0,4 0,8 3,1 25 3,1 3,1 8. ацгецз 221,3 ченный остаток перекристаллизовывают иэ этанола, получая 3,13 гэтилового эфира 1,4-дигидро-этил-формил-окси-оксо,8-нафтиридин"карбоновой кислоты (соединение Д), т.пл. 243-245 С,Вычислено, %: С 57,931 Н 4,861Ю 9,65С 4 Н 44 ИОНайдено, Ъ: С 58,04; Н 4,82;М 9,57, 10Соединения Формулы ( 1) могут назначаться орально людям в дозе примерно от 250 до около 3000 мг в деньдля взрослого человека, которуюможно давать в виде разделенных доз 15обычно три раза в день. СоединенияМогут назначаться в виде общепринятых дозированных Форм, таких кактаблетки, капсулы, порошки или сироп, которые могут содержать некоторые общепринятые связующие, такиекак оксиметилпропил-целлюлоза, карбоксиметил-целлюлоза, и аналогичныеповерхностно-активные агенты, такиекак полиоксиэтиленстеарат (МУЗ), 25эксципиенты (носители), такке каккрахмал, лактоза, глюкоза.и аналогичные, которые хорошо известны вданной области.Ниже представлены типичные фармацевтические готовые Формы препаратов, но соединения предлагаемогоизобретения могут формулироваться также в виде других дозированных Форм,которые пригодны для орального на- З 5 Испытываемые организмы К, рпецпоп 1 ае, Туре 1 Вег. гпагсезсепз 13014 Рз, аегцд 1 поза 2063 ЛД (мьми внутривенно, мг/кг) Во значения и хорошо известны в даннойобласти, П р е п а р а т 1, Капсула, мг: Соединение ) (В=С Н ) 250 Кукурузный крахмал 37,5 Полиоксиэтиленстеарат 2,5 П р е п а р а т 2. Капсула, мг: Соединение ) (В = С Н натриевая соль, моногидрат) Описанный препарат может заполняться в твердно желатиновую капсулуи назначаться орально.В таблице представлена минимальная ингибирующая концентрация (МИК,мгк/мл) определенная по стандартномуметоду разбавления на пластинчатоикультуре (культура агара с сердечнойвытяжкой), 106/мл бактерий высевалось и инкубировалось при 37 С в течение 18 ч,982544 0СООТГ,нь С 15006 ЛООС Спссоб получения 5,8-дигидро"5- -этил-В-оксофуро-(3,2-Ь)-1,8-нафтиридин-карбоновой кислоты или ее соли общей Формулыщелочь ро-ал- водород илиметалла,ющий реакцию вго эфира 1,4-.дио-б"окси-Фор3-карбоновой клыде М 5 ключ ложн 4-ок идин форму аимодейс гидро- мил,8-н слоты общ твия этил афти 0 СООСф Н. - Сисутствии атуре ки- получение Составитель Л.НикулиТехред К.Иыцьо Петров орректор Г. Ог еда 50/80 Тираж ВНИИПИ Государств по делам изобре 113035, Москва, ЖПодписное 45ного комитений и отк5, Раушска ак а СССР тий наб., д. 4 оектная, 4 Филиал ППП фПатентф, г. Ужгород,формула изобретения с диэтилброммалонатом в пркарбоната калия при темперпения реакционной среды ссоединения формулы (П) которое обрабатывают полученную 5,8-.дигид -оксофуро(3,2-Ъ)-1,8 -2,7-дикарбоновую ки.йООС0 декарбоксилируют в хинолине в присутствии порошка меди при.температу ре кипения реакционной смеси с получением целевого продукта Формулы (1)где М - водород, с последующим, вслучае необходимости, превращениемобразующейся свободной карбоновойкислоты в соответствующие карбоксилаты щелочйого металла путем обработки соединения гидратом окиси щелочного металла,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Йе 1 з С,Р, ВупИез 1 з ой 5-Ме-Юу 1 Киго(3,2 Ьруг 161 пе-сагЬохИсАсЫ .-1,Не 1 егосусИс СЬеп., 197815, 29.