Способ получения сложных эфиров 1, 4 дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

:,ЙЗОБРЕТЕИИЯ Союз Советских Социалистических Республик(31) Р 22 18644.3 (33) Ф Государствеииыи комитет Совета Министров СССР 53) УДК 547.822,07(088.8) ковано 30.05.76. Бюллетень20публикования описания 03.05.77 уо елам изобретенийи открытий Дат 72) Авторы изобретею атер ридрих Босс 71) Заявител(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ1,4-ДИГИДРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЪИЛИ ИХ СОЛЕЙ области получения дропиридннов, копие в фармацевтиение относится к изводных 1,4-диг т найти примен мынтленности. нтной литератур сложных эфиро овой кислоты об Н ХХХ ы известен способ 5 в 1,4-дигидропирнщей формулы А етвленнли не 00 огут быть одинаковыми ачают водород или неразетвленный алкильный рай или зветвленныи е К - водород или алкил сК - алкил с 1 - 4 С;К" - водород, галоид, низшая алкокси-, нитралкиламино- или аммодействнем бензальдегидбыть замещен остаткомислоты, с аммиаком.нако отсутствуют сведениных эфиров 1,4-дигидропислоты общей формулы 1 ший алкил, низо-, ациламино-, ногруппа, а, который моэфира жирной л, нл иридпльныи ра радикал взаи жег я о получении нрндинкарбононли алкильныи азота образуют ожет содержать Од лож вой к Изоорет оных про орые могу еской проИз пате олучения динкарбон Иностранцы т, Хорст Мейер(ФРГ) остранная фирм Байер АГ10 где К означает водород или неразный, илн разветвленный, насыщенный насыщенный алнфатнческий радикал; К н Р, которые 15 нлп разлпчнымн, озн ветвленный, нли разв пикал; Х - неразветвленн алкнленовый радика 20 у - сх-, д- илп у- пе 1 це другие гетероатомы, танце как кисН 41 эо,1, сера цли НХ-, или Х-алкцльцая группа;К- - арильный радикал, который может быть замещен одним - тремя захлест 1 телямц из группы нитро, циан, азидо, алкцл, алкоксц, аццлоксц, карбалкокси, амцно, аццламццо, алкиламино, диалкиламино, .О - алкцл (п= =О - 2), фенил, трифтормепл и/илц галогец,или бензцльный, стцрцльцый, а также ццклоалкильныц цли циклоалкенпльный радикал,и л ц н д ф т и л 1 14 ы й 1, х ц н О л ц л ь н ы й, и 3 О х ц ц О л и л ьный, пирцдцльцый, пири.,Идильцый, тснильный, фурильцый цли пиррильный радикал, который может быть замещен алкцлом, алкокси, нитро цли галогеном;Кз - неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, неразветвлецный или разветвленный, насыщенный цлц нецас 1,щенный, цли циклический алкоксцрадцкал, который может быть замещен одной цлц двумя гцдроксцльнымп группами и,цли в цепи прерван одним цли двумя атомамц кислорода,или радикал О - Х - Г, где Х и Г имеют указанные выше для Х цзначенця, обладающих высокой биологической активцостькьСогласно изобретению 1,4-дцгидропцридцны формулы 1 получают, если цроцзводцыс 1,4-дигидроцирцдцна общей формулы 11 В 0 СООХд 4 где К, К 1, К-, К и К" имеют указанные выше значения иХ означает водород илц катион щсло ного или щелочноземельного металла подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы 111 На 1 - Х - 1, 111 где Х цимеют указанные выше значения, а На 1 означает хлор или ором, в виде свободных к 1 слот (Х - Н) цли в виде щело 1 ных 1 пш земельнощелочных металлов их солей (2 - катион металла) в среде инертных органических растворителей при температурах от 20 до 150 С.Применяемые, согласно изооретению, монокарбоновые кислоты 1,4-дигидропиридина форм ул ы 11, гдеК предпочтительно означает водород цли не- разветвленный, илц разветвленный алкпльный, или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в особенности алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 3.К предпочтительно означает водород или неразветвленный илц разветвленный алкцльный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкцльный радикал с 1 2 атомами углерода;К предпочтительно означает фенцльцый радикал, который замещен одной или двумя ни 51 О 15 20 уг 0) 35 40 45 50 55 60 65 4трогруппамц, в особенности одной нцтрогруппой, ццангруппой цли азидогрупцой, одной илидвумя трифторметцльнымц группами, в особенности одной трцфторметцльной группой,50 - алкильной группой, где и=-О или 2, иалкцльная группа содержит от 1 до 4 атомовуглерода- 2 алкильными группами, 1 - 3 аллоксцгруппамц, 1 - 2 ацетоксигруппами, 1 - 2амццогруцпамц, 1 - 2 ацетиламиногруппами,1 - 2 алкцл- цли диалкиламцногруппами, причем каждая группа имеет от 1 до 4 С-атомов,в особенности 1 - 2 С-атома в случае алкцльныхи алкоксцгрупп, или хлором или бромом или фенилом, црцех Общее число заместителей состав.яет не более 3;цлц пцрцдцльный, пцримидильный, нафтильцый, хицолцльцый, изохинолцльный, тенильцый, пиррцльцый илц фурильный радикал, который может бь 4 ть замещен алкцльной цлиалкоксигруппой, с числом атомов углерода от1 до 4, в особенности с 1 - 2 С-атомов, или нитрогруппой, илц галогеном, в особенности хлором или бромом;ц;ц бецзильцый, стцрильный, а также циклоалкцльный цлц циклоалкеццльный радикал с5 - -6 атомами углерода;К - предпочтительно неразветвленный илиразветвленный углеводородный радикал с числом атомов углерода до 4, неразветвленныйили разветвленный, насыщенный или ненасыщен;ый илц циклический алкоксирадикал счислом атомов углерода до 6, который можетбыть замещец одной пдроксцльной группойц/илц в цепи прерван одним атомом кцслоро;1 а;цлп радикал О - Х - У, где Х и У имеютуказанные для Х и У значения, аК - предпочтительно водород или неразветвлецный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в осоОЕгНОСТИ аКИ:1 ЬНЫЙ радИКаЛ С 1 - 2 атОМаМИуглерода; Х означает водород или катион щелочного или земельнощелочного металла ещенеизвестны; могут быть получены гидролизомдиэфиров 1,4-дигидропцридин,5-дикарбоновой кислоты в щелочной среде.В качестве примеров можно назватьМонокарбоновые кислоты 1,4-дигцдропирцдина;этиловый эфир 2,б-димет:л- (2-нитрофенил) -1,4-дипдропиридин-карбоновая кислота5-карбоновой кислоты,метиловый эфир 2,6-диметил- (3-трифторхетилфенц;) -1,4 - дигидропиридин- карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;изопропиловый эфир 2,б-диметил-(3-хлорфенил)-1,4-дцгцдропиридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;метцловый эфир 1,2,б-триметцл- (2-нитрофенцл) -1,4-дигидроциридин-З-карбоновая кислота 5-карбоцовой кислоты;фурфуриловьш эфир 1,2,6-триметил- (3-нитрофенил) - 1,4 - дцгидропцридин - 3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;пропаргиловый эфир 1,2,6-триметил-(2 5163515хлорфенил) - 1,4-дигпдропиридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;этиловый эфир 1-метил,6-диэтил- (2-трцфторметилфенил) -1,4 - дигидропирцдин - 3-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;метиловый эфир 1,2,6-триметил- (1-нафтил)-1,4-дигидропиридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;бутиловый эфир 1,2,6-триэтил-(4-метцлмеркаптофенил)-1,4 - дигидропиридин-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;метиловый эфир 1,2,6-триметил- (а-пиридил) -1,4-дигидропцридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты;этиловый эфир 1,2,б-триметил- (4-хинолил) -1,4-дигидропиридин-З-карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты.В качестве разбавителей могут быть применены вода и все инертные органические растворители, из которых предпочтительно применяют спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, такие как диоксан, диэтиловый эфир, цлц ледяную уксусную кислоту, дцметилформ амид, диметилсульфоксид, ацетоцитрил или пиридин.Реакцию можно проводить при температурах, лежащих в широких пределах. Обычно работают прц температурах приблизительно от 20 до 150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Реакцию можно проводить как под нормальным, так ц под повышенным давлением. Обычно работают под нормальным давлением.При проведении предлагаемого способа реагенты применяют приблизительно в молярных количествах. Лмин или его соль целесообразно применяют с избытком 1 - 2 моль.П р и м е р 1. 3- (р-Диэтиламин) -этиловый эфир 5-метиловый эфир 1,2,6-триметил- (3- нитрофенил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.11 г метилового эфира 1,2,6-триметил-(3- нитрофенил) - 1,4-дигидропиридин-З - карбоновая кислота 5-карбоновой кислоты (т. пл.166 С) и 7 смз диэтил-(2-хлорэтил)-амина в 200 см изопропилового спирта нагревают в течение ночи, отсасывают и продукт реакции получают в качестве хлоргидрата в виде кристаллов; т. пл. 178 в 1 С (светло-бежевото цвета). Выход 65%.П р и м е р 2. 3-(у-Диметиламино) -пропиловый эфир 5-этиловый эфир 1,2,6-триметцл- (3-нитрофенил) - 1,4-дигидропиридцн - 3,5-дцкарбоновой кислоты.18 г этилового эфира 1,2,6-трцметил-(3- нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин - 3-карбоновой кислоты (т. пл. 167 С) в 180 см этанола нагревают до кипения. В этот раствор сначала подают раствор 1,15 г натрия в 50 см этанола и затем 7,5 г у-дцметиламцнопропилхлорида (при помощи капельной воронки), после чего раствор поддерживают кипящим в течение нескольких часов. После упаривания поглощают в простом эфире, после чего простой эфир упаривают и полученный желтый продукт реакции б(выход 95%) перекрцсталлцзовывают цз лцгроина. Получают белые кристаллы; т. пл.103 С.Лналогцчно получают следующие соедцне нця:3- (у-диметцламцно) -пропцловый эфир 5-метцловый эфир 2,6-дцметцл- (2-нцтрофенил)- 1,4-дцгидроппрцдин,5-дикарбоновой кислоты;3-(Х,Х-метилпцперазцн)-этиловый эфир 5- 10 бутиловый эфир 2,6-дцметцл- (2-метцлсульфинилфенцл) -1,4 - дцгидропцридцн,5- дцкарбоновой кислоты;3- (а-пцрцдцл) -метцловый эфир 5-метцловыйэфир 2,6-диэтил- (2-трифторметилфенцл) -1,4- 1 д дитцдропирцдцн,5-дцкарбоновой кислоты;3- (у-К-морфолцн) -пропцловый эфир-изопропиловый эфир 2-метил-б-этцл- (3-хлорфенпл) -1,4-дпгцдропцрцдин,5-карбоновой кислоты;2= 3-(Р-пирцдил)-метцловый эфир 5-этиловыйэфир 2,6-цзопропцл-(3-нцтрофенцл)-1,4-дцгцдропцридцн,5-дцкарбоновой кислоты;3-(у-пцрцдил)-метцловый эфир 5-метиловыйэфир 1,2,6-трцметцл-(2,4-динцтрофенцл)-1,4- 25 дцгцдропцрцдин,5-дцкарбоновой кислоты;ди- (Р-пирцдцл) -метцловый эфир 1-метил,6 диэтцл- (2,4-дцтрцфторметплфенцл) - 1,4-дцгцдропирцдцн,5-дцкарбоновой кислоты;3- (Р-тиоморфолцн) -этиловый эфир 5-этцло вый эфир 1,2,б-трцэтцл-(3-нцтро-б-хлорфеццл 1-1,4 - дцгцдропцрцдин - 3,5 - дцкарбоновойкислоты;дп-э-Х-пирролцдин)-этиловый эфир 1-изопропцл,6-диэтцл-(3 - фторфенцл) - 1,4-дна гцдропцрцдцн,5-дцкарбоновой кислоты;3-12-(а-пирцдпл)-этиловый эфир-этиловый эфир 1-бутил,6-дцметил- (3,4,5-трцметоксифенил)-1,4 - дигидропцрцдцн - 3,5-дикарбоновой кислоты;40 3-(у-К,Х-метилпиперазцн)-пропцловый эфир5-метиловый эфир 2,6-диметил- (2-цианофенцл)-1,4 - дигцдропцрцдин,5 - дцкарбоновой кислоты;3-(а-пиридил) метиловый эфир 1,5-трет.-бу тиловый эфир 2,6-диэтил- (4-карбэтоксифенпл)-1,4 - дигидропирцдцн - 3,5 - дцкарбоновой кислоты;3-(а-пцридцл)-метиловый эфир 5-этиловыйэфир 2,6-диметил-(5-нитро-а-пцридцл)-1,4- 50 дигидропиридцн,5-дцкарбоновой кислоты;3- (Р-Х-морфолцн) -этиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6-дцэтил- (4-трифторметцлфенцл)-1,4 - дцгцдропцрцдцн - 3,5-дикарбоновой кислоты.Формула изобретенияСпособ получения сложных эфиров 1,4-дцгцдропирцдинкарбоновой кислоты общей формулы 160В Н3 ОССОО-Х-ур 4ВК НКзО С 002 15 Составитель С, Дашкевич Тек ред А. Камыш ни кова Редактор Л. Герасимова Корректор О. Тюрина Заказ 768/ Изд.342 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 тде К означает водород или неразветвлснный, или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал;К и К 4, которые могут быть одинаковыми или различнымп, означают водород или перазветвленный илп разветвленный алкпльный радикал;Х - неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал;1 - сс-,з- илп у-пиридильный радикал; или рагде К и К" означают водород или алкпльный радикал, пли вместе с атомом азота образуют 5 - 7-членное кольцо, которое может содержать еще другие гетероатомы, такие как кислород, сера или МН- или Х-алкильная группа;К - арильный радикал, который может быть замещен одним - тремя заместителями из группы нитро, циан, азидо, алкпл, алкокси, ацилокси, карбалкоксп, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, 50 - алкил (и= =0 - 2), фенил, трифторметил и(или) галоген,или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал,или нафтпльный, хинолильный, пзохинолпльный, пиридильный, пиримидильный, тенильный, фурильный или ппррпльный радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном; аК - неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный илиразветвленный, насыщенный или ненасыщенный илп циклический алкоксирадикал, котэрый может быть замещен 1 или 2 гидроксиль 5 ными группами и/илп в цепи прерван однимилп двумя атомами кислорода,или радикал О - Х - У, где Х и Г имеютуказанные выше для Х и У значения,илп их солей, отличающийся тем, чтоО производные 1,4-дигидропиридпна общей формулы 11 20 где К, К, К 2, Кз и К 4 имеют указанные выше значения и Х означает водород или катион щелочного или щелочноземельного металла подвергают взаимодействию с соединениями общей формулыНа 1 - Х - У, 111 где Х и У имеют указанные выше значения, а 1-1 а 1 означает хлор или бром, в виде свободных кислот (Х - Н) или в виде щелочных или зе мельнощелочных металлов их солей (Х - катион металла) в среде инертных органических растворителей при температуре от 20 до 150 С, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль 35 известными приемами,