Способ получения сложных эфиров 1, 4 дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

ОП ИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ пц 516352 Йаюз Саветскик Сациалистичесаи,Республик.(31) Р 2218644.3 (33) ФРГОпубликовано 30,05.76, Бюллетень20 Государственный комитет Совета Министров СССРпа делам изобретенийи открытий(088.8) Дата опубликования описания 20.12.76(72) Авторы изобретения Иностранцы Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф фатер(ФРГ) Иностранная фирма Байер АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ1,4-ДИГИДРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности,Известен способ получения сложных эфи ров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей формулы А р КВ Г ХВ ) 10 ВООС -"т - ШООВ где Е - водород или алкил с 1 - 3 С;К - алкил с 1 - 4 С;К" - водород, галоид, низший алкил, низцая алкокси-, нитро-, ациламино-, алкиламино- или аминогруппа, взаимодействием бензальдсгида, который может быть замещен остатком эфира жирной кислоты с аммиаком.Однако отсутствуют сведения о получении сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбонорой кислоты общей формулы 1 где К означает водород или нердзветвленный или разветвленный, насыщенный илп ненасыщенный алифатический радикал;К и К", которые могут быть одинаковыми 15 или различными, означают водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал;Х - неразветвленный плп разветвленныйалкиленовый радиал,20 т - у-, а- или р-ппрндильный радикал, или, рпгде Г и Г означают водород илп алкиль ный радикал, или вместе с атомом азота образуют 5 - -7-членное кольцо, которое может содержать еще другие гетеродтомы, тдкис как10 15 20 25 НМ - К,1 ЧН - К 1 К 4 С=СН - СО - Кз, кислород, сера или КН- или Х-алкильная Группа;К - арильный радикал, который может быть замещен одним - тремя заместителями из группы нитро, циан, азидо, алкил, алкокси, ацилокси, карбалкокси, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, 50 - алкил (и= =0 - 2), фенил, трифтормепил и/или галоген;или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал;или нафтильный, хинолильный, изохинолильный, пиридильный, пиримидильный, тиенильный, фурильный или пиррильный радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном;Кз - неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, который может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода;или обладающих высокой биологической активностью.Согласно предлагаемому изобретению 1,4- дигидропиридины формулы 1 получают, если р-дикарбонильные соединения формулы 11 Р - СО - СН, - СО - К, 11 где К и К имеют указанные выше значения,подвергают взаимодействию с аминами формулы 111 или их солями,где К имеет указанное выше значение,и на образовавшиеся при этом енамины формулы 1 Ъ где К, К и К имеют указанные выше значения,действуют производными илидена формулы 7Р - СН= С - СО - К 7СОО - Х - У где Р, К, Х и У имеют указанные выше значения,в среде инертных органических растворителей при температурах 20 в 1 С.В формуле 11Кз - предпочтительно неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с числом атомов углерода до 4, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал с числом атомов углерода до 6, который может быть замещен одной гидроксильной группой и/или в цепи прерван одним атомом кислорода,30 35 40 45 50 55 60 65 4или радикал О - Х - Т, где Х и У имеют указанные для Х и У значения;К 4 - предпочтительно водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4,в особенности алкильный радикал с 1 - 2 атомами углерода.Как примеры могут быть названы: р-дикарбонильные соединения, этиловый эфир формилуксусной кислоты, метил овый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропиловый эфир ацетуксусной кислоты, изопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, бутиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- или р-метоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- или р-пропоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- или роксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, аллиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, метиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эфир изобутирилуксусной кислоты, фурфуриловый эфир ацетуксусной кислоты, тетрагидрофурфуриловый эфир ацетоновой кислоты, пентадион- (2,4), гептадион - (3,5), нона- дион- (4,6), 2,6-диметилгептадион- (3,5),В формуле 111К предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в особенности акрильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 3.В качестве примеров можно назвать: Амины - аммиак, метиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутиламин, аллила мин.Енаминокетосоединения формулы 1 Ч: метиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, изопропиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир Р-аминокротоновой кислоты, р-метоксиэтиловый эфир Р-аминокротоновой кислоты, циклогексиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, метиловый эфир р-К-метиламинокротоновой кислоты, этиловый эфир Р-К-метиламинокротоновой кислоты, цзопропиловый эфир -М-метиламинокротоновой кислоты, этиловый эфир ф-М-этиламинокротоновой кислоты, метиловый эфир -М изопропиламинокротоновой кислоты, р-метоксиэтиловый эфир -М-метил аминокротоновой кислоты, 1-аминобутен(1) -он-(3), 2-аминопентен (2) -он- (4), 2-метиламинопентен- (2) -он (4).В формуле ЧР предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкильный радикал с 1 - 2 атомами углерода;К предпочтительно означает фенильный радикал, который замещен одной или двумя нитрогруппами, в особенности одной нитрогруппой, циангруппой или азидогруппой, одной или двумя трифторметильными группами, 516352в особенности одной трифторметильной группой, ЬО - алкильной группой, где п=О или2, и алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода 1 - 2 алкильными группами, 1 - 3алкоксигруппами, 1 - 2 ацетоксигруппами, 1 -2 аминогруппами, 1 - 2 ацетиламиногруппами, 1 - 2 алкил или диалкиламиногруппами,причем каждая группа имеет от 1 до 4 С атомов, в особенности 1 - 2 С атома в случае алкильных и алкоксигрупп, или хлором или бромом или фенилом, причем общее число заместителей составляет не более 3;или пиридильпый, пиримидильный, нафтильный, хинолильный, изохинолильный, тенильный, пиррильный или фурильный радикал, который может быть замещен алкильной или алкоксигруппой с числом атомов углерода от 1до 4, в особенности с 1 - 2 С атомов, или нитрогруппой или галогеном, в особенности хлором или бромом:или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикалс 5 - 6 атомами углерода,Х - предпочтительно неразветвленный илиразветвленный алкиленовый радикал с числом атомов углерода от 1 до 4.Ъ предпочтительно а-, р- или у-пиридилоК/вый радикал, или радикал И , где К и К", Клозначают водород или неразветвленный илиразветвленный алкильный радикал с числоматомов углерода от 1 до 4 или где К и К"вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7,членное кольцо, которое может содержатьеще другой гетероатом, такой как О, 5 илиКН- или К-алкильную группу (1 - 4 С атомов).В качестве примеров для илиден+кетосоединений можно назвать еще:(а-пиридил)-метиловый эфир 8-хинолилметилиденацетуксусной кислоты,В качестве разбавителей могут быть применены вода и все инертные органические растворители, из которых предпочтительно применяют спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, такие как диоксан,диэтиловый эфир, или ледяная уксусная кис 25 30 35 40 45 50 55 60 65 лота, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин.Реакцию можно проводить при температурах, лежащих в широких пределах, обычно 20 - 150, предпочтительно прп температуре кипения растворителя, Давление - нормальное или повышенное, лучше нормальное.При проведении предлагаемого способа реагенты применяют приблизительно в молярных количествах. Амин или его соль целесообразно применяют с избытком 1 - 2 моль,П р и м е р, Раствор 16,3 г (а-пиридил) -метилового эфира 2-нитробензилиденацетуксусной кислоты и 5,8 г метплового эфира р-аминокротоновой кислоты в 100 мл этанола и получают 3-(а-пиридил)-метиловый эфир 5-метилового эфира 2,6-диметил-(2 - нитро-фенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с точкой плавления 196 С (этанол). Выход 67% от теории. Аналогично получают следующие соединения:3 - (у-диметиламино) -пропиловый эфир 5- метиловый эфир 2,6-диметил - 4-(2-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты;3 - (Х,Х-метилпиперазин)-этиловый эфир 5-бутиловый эфир 2,6-диметил - 4-(2-метилсульфинилфенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5- дикарбоновой кислоты;3 - (а-пиридил)-метиловый эфир 5-метиловый эфир 2,6-диэтил - 4- (2-трифторметилфенил) - 1,4-дигидропирндин 3,5-дикарбоновой кислоты;3 - (у-Х-морфолин) -пропиловый эфир 5-изопропиловый эфир 2-метил - 6-этил-(3-хлорфенил) - 1,4-дигидропиридин,5 - дикарбоновой кислоты;3 - (р-пиридил)-метиловый эфир-этиловый эфир 2,6-изопропил - 4-(3-нитрофенил) - 1,4- дигидропиридин,5 - дикарбоновой кислоты;3 - (7-пиридил)-метиловый эфир-метиловый эфир 1,2,6-триметил - 4-(2,4-динитрофенил) - 1,4-дигидропиридин,5 - дикарбоновой кислоты;ди - (р-пиридил)-метиловый эфир 1-метил,6-диэтил - 4- (2,4 - дитрифторметилфенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;3 - (р-тиоморфолин) -этиловый эфир - 5-этиловый эфир 1,2,6-триэтил . 4-(3-нитро-хлорфенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;ди - ф-Ы-пирролидин)-этиловый эфир 1-изопропил,6 - диэтил - 4-(3-фторфенил)-1,4-дигидропиридин,5-дпкарбоновой кислоты;3 - 2-(а-пиридил)-этиловый эфир 1 - 5-этиловый эфир 1-бутил - 2,6-диметил 4- (3,4,5- триметоксифенил) -1,4 - дигидропиридин - 3,5- дикарбоновой кислоты;3 - (у-Х,М-метплпиперазин) - пропиловыйэфир 5-метиловый эфир 2,6-диметил - 4-(2-цианофенил)-1,4 . дигидропиридин - 3,5-дикар.боновой кислоты;