Способ получения 5-(2-аминофенилсульфамоил)-4 хлорфурфурилантраниловой кислоты

.К ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик23) Государственный комитет Совета Мввоотров СССР во делам кзооретеей и открмтвй(45) Дата опубликован нос гран СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-АМИНОФЕНИЛСУЛЬФАМОИЛ), или ее солей,Солями соединения формулы 1 могут быть соли со шелочными или щелочноземельными металлами, аммониевые соли или. кислотноаддитивные соли.Солями металлов могут бьггь соли натрия,б калия, магнияили кальция, Аммониевыми солями 1 могут бьггь соли с аммиаком или 1 амминами, например моно-, ди- или три (низший алкил) Йминами в частности моно-, ди- или три-метиламином или моно-, 20 ди- или три-этиламином, Кислотноаддитивными солями могут бьггь соли с неорганическими или органическими кислотами, наттример минеральными такие как соляная,"сбромистоводородная серная, фосфорная, 25 1Изобретение относится к способам получения новых соединений 5-(2-аминофенилсульфамоил)-4-хлор- К -фурфурьлантраннлоевой кислоты формулы 1 1йн-О,Ь соон . азотная или хлорками, или же карбоновымй или сульфоновыми кислотами алифатическо,го, ароматического или аралифатическогорядов, такие, как муравьиная уксусная, про пионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая оксималеиновая, пировинограаная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобен ,зойная, антраниловая, 4.-оксибензойная, салициловая, 4-аминосалициловая, эмбоновая,фникотиновая, метансульфоновая, этансульфо-новая, оксиэтансульфоновая, 1,2-этандисуль, фоновая, галогенбензолсульфоновая, толуоЭ-сульфоновая, нафталинсульфоновая или суль-фаниловая, Эти соединения обладают цен ными фармацевтическими свойствами,Способ основан на известных ., в органическом синтезе реакциях получения ами.ф нов гидролизом амидов.Сущность предлатаемого способа заклю-,чается в том, что в 4-хлор- К -фурфурил -5-(-Й-ациламинофенилсуцьфамоил)-антра ниловой кислоте или в соответствующемфункциональном кислотном производном илнМ -ацилпройэводном этого соединениягидролитическим отщеплением переводят, ациламиногруппу в аминогруппу и выделяютцелевой продукт в виде свободной кислотыили полученное функциональное кислотноепроизводное Или И -ацилпроизводное соединение формулы 1 гидролизуют и выдела,ют полученное соединение или переводятего в киолоту или свободную кислоту пере водят в соль обычными приемами,Функциональными кислотными производными являются сложные эфиры,;галогеаидв, амиды, гидразиды, нитрилы или соли исходных (приведенных) кислот,,амид, фениламид или 2-ацетипаминофениламнд, а также соответствующие замешен.алые гидраэиды. Солями являются укаэанные соли, в частностИ соли металловили аммония.30Ц -ацилпроизводными исходных веществявляются производные органических (али"фатических, ароматических или аралифатических карбоновых) кислот, , такихкак низшие алканкарбоновые, напрймер укффсусная, пропионовая, масляная или пивалиновая, низшие алкенкарбоновые кислоты,например акриловая или метакриловая фенил-(низший алкан)- карбоновые или фенил-(низший алкен)- карбоновые кислоты,40например бензойная, фенилуксусная иликоричны, причем в одном таком ациловомпроизводном ацилированы вторичные аминорруппы;Ацильный остаток в первичной ациламино Ргруппе преимущественно представляет собй 1вциловый остаток приведенных карбоновыххцслот алифатического, ароматического илиарвлифатического рядов или сложных полу-эфиров;углекислоты,например низших алкило-.вых сложных попуэфиров углекислоты. Предпоч,тительно аминогруппа означает низшую алкано-йпамино-, например ацетиламинс., или низшуюЭлкоксикарбониламино, например атоксикарбо,Ниламино-, группу или М -ациловые производные этих соединений, т, е. исходные ве-Гшества, содержащие дополнительно замешающий вторичную аминогруппировку фурфурил-аминогруппы ациловый остаток, например 60низший алканоиловый остаток. Эти ацильные исходные вещества переводят гидролизом или алкоголизом в соеди-нение формулы 1 данного изобретения, при)4 ем в качестве соответствующих реактивов, Гидролиэуют обычным способом, (действи ем основания, например водными гидрооки сями щелочных или щелочноземельных ме-,.:таллов или четвертичными гидроокисями амония), Полученные М -ацилпроиэводные, где ациловый остаток замещает вторичную аминогруппировку фурфуриламиногруппы, можно гидролизовать кислымгидролизуюшим средством, например вод:ными минеральными кислотами, такимикак соляная или серная,Соединение формулы 1 можно получитьв свободном виде или в виде солей, Полученные, соли можно известными способаРми перевести в свободное соединение,таккислотно-аддитивные можно перевести всвободное соединение действием основания,например гидроокисями или карбонатамищелочных металлов, или анионообмейника"ми, а соли металлов или аммония путем, воздействия кислотами или катионообмеиниками. Свободное соединение можно выделить из его солей в диапазоне рН 4-7,, Вследствие тесной связи между соединением в свободном виде и в виде его солей-4 под свободными соединениями и солямиследует понймать в соответствующем случае также и соответствующие соли или соответственно свободные соединения.Описанные реакции проводят известными" способами в присутствии или без разбави 1 телей, преимущественно таких, которые не.реагируют с участниками реакции и могутих растворить, катализаторов или конденсатторов и/или в случае необходимости в атмосфере инертного газа, например азота,,при низких температурах с охлаждением,при комнатной температуре или предпоч,тительно при повышенных температурах ,.и/или при атмосферном или повышенном давленин.Исходные вещества можно получить известным способом, Так, например, 4-хлор2-галогенбенэойную:кислоту вводят в реекцйю с хлорсульфоновой кислотой, полученнуюпри этом соответствующую 4-хлор-хлорсульфонил-галогенбензойную кислоту илиее функциональное производное вводят затем в реакцию с Я -моноациловым производным о-фенилдиамина, функциональноем, 1. Способ получения 5-(2-аминофенил оульфамоил)-4-хлор- , фурфурилантра 6 Ониловой кислоты формулы 1, производное кислотынапример сложный, эфир, галогенид, амид или гидразид, полу- ,чают известными способами из соответст-,вующей кислоты. Исходный продукт получают при реакции 5-(2-ациламинофенил,сульфамоил)-4-хлор-галогенбензойнойкислоты или ее производного с фурфурил; амином.П р и м е р 1. Смесь 15 г, 5-(2-ацетиламинофенилсульфамоил)-4-хлор Я-фурфурилантраниловой кислоты и 90 мл2 н, водного раствора гидроокиси натриякипятят 2 часа 30 мин с обратным холодильником в атмосфере азота, охлаждаюти подкисляют ледяной уксусной кислотой.Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают изводного этанола, Полученная смесь состоит из одинаковых частей натриевой соли5-(2-аминофенил-сульфамоил)-4-хлор- Яфурфурилантраниловой кислоты т. пл,246-248 С,Исходное вещество можнополучить следующим образом. В раствор 80 г Й --ацетил-аминоанилина в 100 мл риметилфюрмамида по порциям добавляют при 20 Со30 г 2,4 дихлор-хлорсульфонилбензойнойкислотыРеакционную смесь в течение2 час нагревают до 40 С, затем упариваютопри пониженном давлении, остаток выливают на 500 мл воды и 7 мл концентрированной соляной кислоты, Твердое вешествоотфильтровывают промывают водой и разбавленной соляной кислотой и растирают сводным этанолом. Получают 5-(2-ацетилминофенилсульфамоил)-2,4-дихлорбензойную кислоту, т. пл, 222-225 С,Смесь ЗО г 5-(2-ацетиламинофенилсуль фамоил)-2,4-дихлорбензойной кйслоты, ЗО гфурфуриламина и 75 мл 2-метоксиэтанола4 часа кипятят с обратным холодильникомв атмосфере азота, затем концентрируютпри пониженном давлении до половиныобъема и при размешивании выливают на,"водой, а затем (1:1) смесью этанола иводы при 70 С и растирают с 95%-нымэтилового сложного эфира уксусной кислотыподкисляют раствором хлороводорода в эткловосложном эфире уксусной кислоты, Получен,ный после охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этиловым сложным эфиром уксусной "., кислоты и получают гидро ; хлорид 5-(2-аминофенилсульфамоил) 4--хлор- ц -фурфурилантраниловой кислоты, 5 т, пл. 208 С (с, разложением),П р и м е р 3. Смесь 43,8 г5- (2-ацетиламинофенилсульфамоил) м 4-хлорМ -фурфурилантраниловой кислотЬ, 250мл 2 н, водного раствора гидроокиси,натрияи 4,9 г препарата иэ активированного угляХО мин размешивают при 50 оС в атмосфер азота, затем фильтруют,. отфильтрованный остаток промывают 45 мл 2 н. воднымраствором гидроокиси натрия. фильтра ки-пятят в течение 7 час с 1 обратным холЬ" 1 дильником в атмосфере азота, 16 час раэ-мешивают при комнатной температуре йснова разогревают до температуры кипенияПосле этого добавляют 47,5 мл ледянойуксусной кислоты, смесь охлаждают до .,20 С .и 1 час размешивают. Полученную взвесьфильтруют, отфильтрованный остатокпромывают 25 мл воды и 2 часа ЗО мин в 5 ,200 мл воды, содержащей 1 О мл ледяной уксусной кислоты. Смесь льтруют, остаток дважды промывают 25 мл воды, высушивают Э растворяют в 270 мл кипящего этанола. Горечий раствор фильтруют; фильтрат 1 медлен- но охлаждают,. 16 час размешивают прио0 С и фильтруют полученную взвесь,Получают5-(2-аминофенилсульфамоил)-4-хлор- й -фурфурилантраниловую кирлоту, т. пл. 219-221 С (с разложением). ф П р и м е р 4, Смесь 46 г гидрохло , рида 5- (2-аминофенилсулй фамоил) 4-хлор --фурфурилантраниловой кислоты, 1 10 Мз 2 и, водного раствора гидроокиси натрия я 100 мл воды нагревают до 50-60 С дополного растворения, Раствор фильтруют, фильтрат концентрируют, охлаждают и за-, тем затравляют несколькими кристалламипредварительно приготовленного вещества.Затем дают отстояться при температуре 454 С, осадок отфильтровывают, промывают . малым количеством,ледяной воды и изощч пропанола, Получают натриевую соль 5-(2-амина60фенилсульфамоил) 4-хлор- Й -фУФУрил;антраниловой кислоты, т. пл. 190 С (сразложением). формула изобретения,-8соответствующем функциональном кислотномпр изводном или в 14 -ацилпроизводномэтой кислоты ациламиногруппу гидролитически отщеплением переводят в аминогруппуо и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или полученное функциональноекислотное производное или К -ацилпроиз,водное соединение формулы 1 гидролиэуют ивыделяют полученное соединение или пере- - 10 водят его в кислоту или свободную кислотупереводят в соль обычными приемами,МН со иаи ее солеотл и чающийс)-аирраниловойтем, что в иламинофен слоте или в Тираж 5 фЕ Подписиое 1 омитета Совета Министров СССР етениА и открытиА, Раушская иаб 4 ад, 1 ф( 3 Зака ИПИ Государствеииогопо делам изо Москва, 11303 Патент г, Ужгород, ул. Проектная,Филилал Составитель Звтык Йактор Т.3 агребельнайехред И.Караидашова Корректор и црщиина