Способ получения четырех замещенных имидазолинов

(22) 3 аявлено 20,10.72 (2)1841352/23-4 (51) М. Кл.С 07 о 49/34 (32) 21.10.71 (,",; ) 191470 Государственный комвтет Совета Миикетров СССР пс делам нэаоретевкй и открытий(43) Р бликовано 25.10,75,Бюллетень39 (45) Лата опубликования описания 27.02.76.(088.8 ИностранцыДжон Вильям Хацифич (млад.), Роберт Залмон-Гуссин .и Эллиои Коин (США)(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧЕТЫРГХЗАМЕШЕННЫИМИДАЗОЛ ИДИ НОВ активностью. 2зСННвС С,Х Изобретение отн сится к способу получения новых чет рехземещецных имидазолидинов, о,адаюцих фармакологической Известен способ получения аналогичных соединений - гликоциамидинсв взаимодействием замещенцых циацамидов с галоацет,амидом,Полученные соединения обладают новыми свойствами по сравнению с известными соединениями аналогичного строения,Сущность предлагаемого способа получения четырехзамещецных имидазолидинов формулы заключается в том, что производные опилина формулы Хподвергают взаимодействию с ацетамидом10формулы2 А-СН -Сгде Х - водород или хлор;2 - гр,ппы. ЙН Р 1 СН или кис) 3 15лороч, причем Е в одном и том же соединении не может быть однов 1 емецно кислородом;В и %- группы МН 1 л СИ,ЙК -С -причем В и 3 не мокнут быть одинаковымиу.и если В - ЙН - ь - -, то в такжеможет быть - Ок, 89, МНЯ А - галоген, циацгруппа, триметиламмоций, такие остатки сложного эфира суль 489327фоновой кислоты, как метансульфонилоксии толуолсульфонилоксигруппы.И 11дВ - циангруппа, водород или - 0-3гдеЕ - ИН, - ОСНЗ, - ОН, 8 СНЗили ИНСНЗ и И - водород или СНЗ,с последующей циклизацией и выделением целевого прорчста в свободном видеили йереводом в соль известными приемами,11 р и м е р 1. 1-фенил-метиламино-оксо-имидаэс.лин. 2,2 г 1-фенил 2-имино-З-метил-оксоимидаэолидпна,0,26 г метоксида натрии и 65 мл абсо;лютного спирта нагревают с дефлегматором в течение 20 час. Нерастворимоетвердое вешество отфильтровывают, аэтанол упаривают, Остается желтый твердый остаток.ГНеочишенный продукт дважды хроматографируют над силикагелем, а продуктперекристаллизовывают из ацетона, Получают 990 мл (45%) продукта с т. пл,208 - 210 оС. Этот продукт используютдалее в примерс 14.П р и м е р 2, 2,5-диимино-З-фенилоксазолидин,В с месь 3, 7 5 г,анилинацетамида, 2, 5двууглекислого калия и 50 мл этанолабыстро добавляют 2,7 г бромистого циана в 20 мл этанола. Реакционную смесьнагревают с дефлегматором. После нагревания в течение ночи и охлаждения в колбе остается небольшо количество осадка,Его отфильтровывают, Слегка кислый этанольный фильтрат концентрируют досуха.Остается твердое вешество, которое промывают этанолом, Выход продукта с т.пл.117 - 119 С составляет 3,9 (88%),Масс-спектр прогукта обнаруживает родственный ион при т/е 175, Этот продуктиспользуют для получения 1-фенил-аминсь-оксо-имидазол ина.П р и м е р 3. 1-фенил-аминооксо-З-имидазолин,К 2 г 2,5-диимино-З-фенилоксазолидина, растворенного в 50 мл абсолютного спирта, добавляют 0,6 г метоксиданатрия. В растворе сразу образуется белый осадок. Его отфильтровывают,. промывают этанолом и высушивают, Получают2,0 г (100%) продукта с т,пл, 281-283 С.ИК-сйектр совпадает со спектром 1-фенил-амино-окс у-З-имидазолина, Продуктиспользуют в примерах 15 и 16.П р и м е р 4. 1-фенил-амино-оксо-им идаз олин.К смеси 3,75 г анилинацетамида, 2,6 гдвууглекислого калия и 40 мл этанола добавляют 2,7 г бромистого диана в 25 мл 4этанола. Смг:ь нагревают с дефлегматором в течение ночи. 1 осле охлаждения вколбе образуется слегка потеммевший осадок, Осадок отфильтровывают, промываютэтаиолом и водой и высушивают в течение ночи. Выход продукта с т.пл. 2 77-279 Ссоставляет З,З г.175%).Масс-спектр соединения обнаруживаетродственный ион при т/е 175. Образецдля анализа приготовляют путем перекриОсталлизации иэ этанол - метанола, т.пл.280 - 282 С, Этанольный фильтрат в этомслучае в конце реакции становится основным и приводит к образованию имидаэоли.15на ЬИ 1 Ь 4.Полученный продукт используют в примерах 15 и 16,П р и м е р 5. 1-(в-хлорфенил)-2-метиламино-оксо-имидазолин,Смесь 150 мл этанола, 2,0 г 1-(В-хлорфенил)-2-имино-метил-окс оимидазолидина и 0,2 г метоксида натрия на ревают с противотоком в течение 20 час.Растворитель отгоняют на ротационнокиспарителе и осадок растворякт в ацетоне.Ацетоновый раствор концентрируют, а продукт получают перекристаллизацией из ацетон-эфира, Выход продукта составляет0,4 г (20%), т,пл. 204 - 206 С. Продукт используют в примере 13.П р и м е р 6, 1-(и,-хлорфенил)-2-и мино-З-метил-оксоимидазолидин.В 25 кл воды, содержашей 0,84 г едкого натра, растворяют 3,2 г В -хлорфенилцианамида. В прозрачный раствор добавляют 2,25 г 9 -метилхлорацетамида.Реакционную смесь размешигют в течение 48 час при комнатной температуре.Осадок отфильтровывают, Получают 1,9 г40 продукта с т,пл. 182 - 184 оС. Послефильтрования начального продукта фильтрат продолжают размешивать,еще троесуток. Из раствора дополнительно высаживают 1,2 г продукта, Суммарный вы 45 ход продукта 3,1 г (66%),Г 1 р и м е р 7, 1-( к -хлорфенил)- -2-и мино-метил-окс оимидазолидин,58 г И -хлорфенилцианамида раствсряют в 600 мл абсолютного спирта. В50 раствор добавляют 20,5 г метоксида натрия и смесь размешивают в течение 30 мин,Затем добавляют 40,8 г Й -метилхлорацетамида и смесь 30 мин размешивают с дефлегматором, Белое тв рдое веЯ шество отфильтровывают, промывают этанолол и водой, его т.пл. 18,5-185 С, ЦКспектр и результаты хроматографии в тонком слое совпадают с данны.,и для преды48931 П р и м е р 8, 1-фенил-имиио- етил-оксоимидаэолидин.В 29 мл воды, содержашей 1,0 г едкого натра, растворяют 3,55 г фенилциа,намида. В прозрачный раствор добавляют 2,7 г Й-метилхлорацетамида, Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре 120 час. Никакого осадка за это время не образуется, Затем раство; ритель отгоняют на ротационном испарителе под вакуумом. Твердый остаток размешиваот в слабой шелочи. Получают 1,0 г (21%) продукта с т.пл. 163 - 165 С,П р и м е р 9. 1-фенил-имино-метил-оксоимидаэолидин . 15133 г гемигидрата февилцианамида растворяют в 1500 мл абсолютного спирта В этот раствор добавляют 35 г метоксида натрия. Смесь размешивают 30 мин и потом добавляют 113 г Й -метилхлорацета мида, Смесь нагревают с дефлегматором в течение 4 час и оставляют стоять на ночь, Белый осадок Отфильтровывают и промывают этанолом, Этанольны, фильтр концентрируют на ротационном испарителе и 25 охлаждают, получив дополнительный продукт. Оба продукта объединяют, промывак водой и высушивают. Получают 87 г ( 47% ) 1- фенил-имино-метил-оксоимидазолидина с т,пл, 169-174 С, ИК-спектр и ре зультаты хроматографии в тонком слое этого продукта совпадают с данными для предыдушего образца. ЗбП р и м е р .,О. 1-вменил-имино- -метил-оксои мидвзолидии.Смесь 1,2 г 1-фенил-амико-оксо- -2-имидазолиднна, 1 5 мл хлористого мети- лена и 3,6 мл метилфторсульфоната смешивают в течение 20 час при комнатной температуре. Реакцию прерывают и после фильтрования получают 1,9 г (94%) кислой соли продукта. Выделение свободного основания (т.пл. 164 ОС) осушествляют Обработкой соли водным едким натром.П р и м е р 11. 1-феиил-метилимиио-З-метил-ексоимидазолидин.Смесь 1,78 г 1-феиил-имино-метил-Оксоимидазолидина 40 мл сухого хлористого метилена и 6 мл метилфторсульфоната размешивают в снабженной хлоркальциевой трубкой колбе при комнатной температуре. Спустя 20 час твердое вешество Отфильтрсвывают и высушивают досуха. Остаток Обрабатывают 30 мл воды и один раз экстрагируют простым эфиром, Водный слой отделякт и медленно вливают при Охлаждении и размешиваиии в 1.Мл 5 ц. едкого цатри Бельй Ос адок Отфильтровы 6вают, промывают водой и высушивают. Выход 2,76 г (68%), т.пл. 116-118 ОС.П р и м е р 12. 1-( И, -хлорфенил)-2- метилимино-З-метил-оксоилидазолнднн.По описанному в примере 6 способу, но с использованием в качестве исходного материала 4,47 г 1-(,Ь -хлорфеннл)-2-ими, но-метил-оксоимидазолидина получают 1 1-( . й -хлорфенил)-2-метилимина-метил-оксонмидазолидин с т.пл. 150-152 С.оП р и м е р 13, 1-( И -хлорфеиил)- -метилимино-метил-оксо-имидазолн489327 Составитель Г. ЖуковаРедктор ТЗагребельная Техред, А, Демьянова Корректор В, Микиташ, и Заказ 1102 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская набд. 4/5Филиал П 11 П "Патент", г, Ужгород, ул, Гагарина, 101 П р и м е р 16, 1-фенил-метил 4-метили;лино-оксоимидазолидин.К 0,5 г 1-фенил:-амино-оксоимидаэолидина добавляют 1 мл диметилсульфата. Реакционную смесь медленнонагревают почти до дефлегмации, т,е.когда почти весь продукт переходит враствор. Раствор ь.ддерживают при этойтемпературе в течение 10 мин, после чего Рму дают остыть, Реакционную смесьвливают в воду и подшелачивают с помошью слабого едкого натра, Из реакционной смеси выделяют с помощью вакуумного насоса остаток, который подвергаютхроматографии, Получают нужный 1-фенил-метил-метилиминэ-оксоимидазолидин, После отмывки гексаном получают85 мг (15%) продукта с т,пл. 160-16 С,П р и м е р 17,. 1 идрохлорид 1-( хлорфенил) -2-имино-Метил-оксоимидазолидин,3 г 1 ( и -хлорфенил)-2-имино-метил-оксоимидазолиднна растворяют в25 мл этанольной соляной кислоты. Раствор отфильтровывают и вливают в избыточное количество простого эфира, в результате чего происходит осаждение гидрохлорида. Его отфильтровывают, высушивают и подвергают перекристаллизвпии иээтанола, Получают 0.8 г продукта с т.пл,276-278 оС, Зтанольный фнльтрат даетпосле концентрации еше 1,1 г продукта.Суммарный выход 1,9 г (55%),П р и м е р 1 Я. Хлористсводорлный1-вменил-имино-метил-оксоимидазолидин.1 г 1-фенил-имино-метил-оксоимидаэолидина растворяют в 20 мл этанола. Раствор вводят в 25 мл этанольнойсоляной кислоты. Никакого осадка не образуется. Раствор вливают в избыточноек чичество простого эфира, Полученныйосадок отфильтровывают и высушивают,получив 1 г (867 о) продукта с т.пл, 279281 оС Поедмет изобретения Способ получения четырехэамешенныхимидаэолидинов формулы.о т л и ч а ю ш и й с я тем, что производные анилина формулы подвергают взаимодействию с ацетамидомформулыЬ-Ои -О -3В 2 бгде Х - водо,од или хлор;Ж - группы В Н, НСН или кисло 3род, причем У в одном и том же соединении не может быть одновременно кисло родом;В и В - группыХЦ Й С - Х, причем В и Э не могут бытьНК-С - ХЗЬодинаковыми н если Б М Н - С Х, тотакже может быть - ОВ, Зй, Ин Й;А - галоген, цнангруппа, триметиламмоний, такие остатки сложного эфира сульщ фоновой кислоты, как метансульфонилоксии толуолсульфоннлоксигруппы,Н 911В - циангрупна, водород или - С -2,45где Е - Н Н, - ОСН,"ОН ВСЕЙ,2, 33или ННСН и Я - водород или СН3с последующей циклизацией и выделением целевого продукта в свободномвиде нли переводном в соль иэвестнымнприемами,