Способ получения хлорпроизводных 1-(2-имидазолинин)-2, 2 диарилциклопропана

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ р 11 4 Ф 328 Союз Воветских Социалистических Республин(31) 55278 (33) Великобритания5774 Государственный квинте Совета Министров ССС ло делам изобретенийи открытий(45) Дата опубликования описания 08.07.7(72) Автор изобретен Иностранец Жан-Клод Коньяк71 Заявител ОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРПРОИЗВОДНЫХ ЗОЛ ИНИЛ)-2,2-ДИАРИЛЦИКЛОПРОПА(54) СПО2-Д-ИМИД обу полктов хмидазоолей.изобр1): Согласно предложенному способу 1-циано- ,2-диарилциклопропан общей формулы (11): учения орироинил)я к спо проду - (2-Д 2-и и их с огласноор муле Изобретение отновых промышленанных производнь,2-диарилциклопр Новые соединен оответствуют общ оситс ных тх 1 опана ия с ию начения, обраата этилендинные отозил(111):СН, -4 - 50 имеет вышеуказа ют избытком мон общей формулып - СН, - С,Н мпературе - 200 ем полученного п (1 а) где йбатываамина С с последующим вы ри этом целевого про при теделен 1дукта как таков смом или пые значепри этом лировани последуюп го или случае ия, кро елевой металл ей обр в которой Й 1 обозначает атом водорода, бензильную группу, моно- или полихлорбензильную группу, а К обозначает атом хлора, причем К может быть водородом, если К, содержит по крайней мере один атом хлора.Соединения, соответствующие формуле (1),обладают противовоспалительными свойствами, некоторые также обнаруживают антиаритмнческие свойства, используемые при лечениисердечно-сосудистых расстройств,Способ получения предлагаемых соединенийоснован на известной реакции взаимодействия 25этилендиамина или его производных с соответствующими функциональными соединениями, например с кислотами, эфирами или ихпроизводными.(51) М. Кл. С 07 Р 233/04 в виде соли известным приссли К 1 имеет вышеуказанме водорода, полученный продукт подвергают метал- органическим соединением с боткой полученного при3этом металлорганического производного галогенидом общей формулы:К - На,где На 1 обозначает атом галоида и К, имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта как такового или в виде соли известным приемом.Предпочтительно в качестве металлорганического соединения использовать гидрид натрия и вести процесс металлирования при температуре 90 С в течение 6 час в гексаметилфосфоротриамиде.Предпочтительно в качестве металлорганического соединения использовать литийорганическое соединение общей формулы:К 21-где К обозначает алкильную группу с С - Сьуглеродными атомами или фенильную группу,и вести процесс металлирования при температуре 15 - 25 С в течение 1 - 3 час.Можно использовать небольшой избыток литийорганического соединения; 1,1 - 1,2 моляК 11 на 1 моль (1 а), причем предпочтительным литийорганическим соединением является бутиллитий. Среди инертных растворителей,используемых для металлирования с помощьюК 1 л, можно особенно указать алифатическиеи ароматические углеводороды, простые эфиры и тетрагидрофуран, Предпочтительнымирастворителями для этой операции являютсягексан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловыйэфир и тетрагидрофуран.Соли соединений, соответствующих формуле (1), получают реакцией с минеральной илиорганической кислотой, согласно известномуспособу. Среди кислот, используемых для этого, можно назвать соляную, серную, фосфорную, щавелевую, янтарную метансульфоновую,циклогексилсульфаминовую, муравьиную, аспарагиновую, глутаминовую, М-ацетиласпаргиновую, М-ацетилглутаминовую, аскорбиновую, малеиновую, яблочную, фумаровую, молочную, бензойную, коричную, и-толуолсульфоновую кислоту.Изобретение иллюстрируется примерами,которые не ограничивают данное изобретению.Пример 1 имеет отношение к получениюнитр ила, соответствующего формуле (11) . Пример 2 имеет отношение к синтезу соединения(1 а) согласно изобретению, примеры 3 и 4 относятся к способу металлирования с помощьюХаН, примеры 5 и 6 относятся к способу металлирования с помощью литийорганическихсоединений,П р и мер 1, 1-Циано,2-ди-п-хлорфенилциклопропан (формула 11; К=С 1).1 раствору 0,5 моль ди-и-хлорфенилдиазометана в 500 см эфира добавляют по каплям0,55 моль акрилонитрила, Затем оставляютпри температуре около 30 С при перемешивании. По истечении 5 час выделение азота прекращается. Выпаривают растворитель, затемперегоняют остаток под вакуумом. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Выход: 57, Т. кип./1 мм рт. ст.=200 - 205 С; т. пл, 139 С.Анализ С 1, /, рассчитано 24,3, найдено 24,4 К, /, рассчитано 4,85; найдено 4,90.П р и м е р 2, 1- (2-Л-имидазолинил) -2,2-дни-хлорфенилциклопропан (формула 1; К=С 1, К =Н),Постепенно нагревают вплоть до 200 С смесь 0,5 моль 1-циано,2-ди-п-хлорфенилциклопропана и 1 моля монотозилата этилендиамина П 1, выдерживают при температуре 200 С в течение 2-х час. Оставляют охлаждаться и извлекают 1,2 молями едкого натра в 400 смз воды, добавляют 200 смз хлороформа. Декантируют хлороформ, экстрагируют снова водную фазу 100 см хлороформа,Высушивают над сульфатом натрия и удаляют хлороформ под вакуумом,Получение хлоргидрата.После выпаривания хлороформа, как указано выше, остаток извлекают 200 см изопропанола, затем добавляют хлористый этил вплоть до рН=1 и доливают 50 см эфира, растирают; продукт кристаллизуется, его фильтруют и высушивают. Перекристаллизуют из изопропанола 90/-ного.Выход: 64/ю. Т. пл. 295 С (разложение), Анализ Х, %: рассчитано 7,72, найдено 7,51, П р и м е р 3. 1-2-(Х-п-хлорбензил)Л-имидазолинил -2,2-дифенилциклопропан (формула 1; К = Н, К = и-С 1 СН 4 СН) .К 0,1 молю гидрида натрия в 20 см гексаметилфосфоротриамида, доведенному до 90 С, добавляют по каплям и при перемешивании раствор 0,12 моль 1- (2-Л-имидазолинил) -2,2- дифенилциклопропана, полученного согласьо способу, описанному в примере 2, в 50 см гексаметилфосфоротриамида. Когда введение заканчивается, оставляют стоять при перемешивании в течение 6 часов при 90 С, Охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям, поддерживая температуру около 25 С, 0,12 моль п-С 1 СН 4 СНС 1. Когда тепловой эффект кончается, реакционную среду оставляют при перемешивании в течение 2-х часов при температуре окружающей среды (15 - 25 С). Затем выливают на 300 см воды, экстрагируют эфиром, высушивают над сульфатом магния, затем удаляют эфир.Получение хлоргидрата.Остаток после выпаривания извлекают 50 см эфира, добавляют хлористый этил вплоть до рН=1, растирают после кристаллизации, фильтруют, промывают эфиром и высушивают.Перекристаллизуют из смеси изопропанол/ /эфир (70: 30). Полученный продукт имеет следующие характеристики:Выход: 45/о. Т, пл. 201 - 203 С.Анализ М, /ц, рассчитано б,б; найдено 6,4.П р и м е р 4. 1-12- (М-бензил) -Л-имидазолинил 1-2,2-ди-п-хлорфенилциклопропан (формула 1; К=С, К,=СНьСН),Поступают, как указано в примере 3, но заменяя 1- (2-Л-имидазолинил) -2,2 - дифенилс"10 циклопропан на 1-(2-Л-имидазолинил) - 2,2- ди-и-хлорфенилциклопропан (0,1 моль), полученный согласно способу, описанному в примере 2, и п-С 1 С,Н 4 СН,С 1 - эквивалентным количеством С,НзСНзС 1. Получение хлоргидрата, Хлоргидрат получается, как указано в примере 3, со следующими характеристиками: Выход 30%, Т. пл, 250 С, Анализ М, %: рассчитано 6,11; найдено 6,24. Предмет изобретения 1. Способ получения хлорпроизводных 1-(2- Лз-имидазолинил) -2,2-диарилциклопропана общей формулы 1П р и м е р 5. 1- 2-(К-и-хлор бензил) -Л-имидазолинил -2,2-дифенилциклопропан (формула 1; Е=Н, К=п-С 1 С 6 Н 4 СНз).К 0,1 молю 1- (2-Лз-имидазолинил) -2,2-дифенилциклопропана в 100 см безводного бензола добавляют 0,11 моль (44 см) раствора бутиллития в гексане, поддерживая температуру около 20 С, затем оставляют при перемешивании на 2 часа при комнатной температуре (15 - 25 С), Добавляют по каплям в реакционную среду, поддерживая температуру около 25 С, 0,12 моль п-хлорбензилхлорида. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре вплоть до гомогенности реакционной среды (около 2-х часов), затем выдерживают при наличии флегмы 3 час. Оставляют охлаждаться, добавляют 100 смз воды, перемешивают в течение 10 минут, декантируют, экстрагируют 200 смз эфира, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворптель под вакуумом.Получение сукцината.Остаток извлекают 150 смз этанола, доводят до наличия флегмы и добавляют 0,1 моль янтарной кислоты при перемешивании. Оставляют охлаждаться, добавляют 150 см эфира и оставляют на 2 часа. Фильтруют, высушивают и перекристаллизуют из смеси изопропанолэфир (80: 20).Выход: 71%. Т, пл. 126 С.Анализ Х, %: рассчитано 5,55; найдено 5,51. Г 1 р и м е р 6. 1- 2- (И-бензил) -Л-имидазолинил 1-2,2-ди-п-хлорфенилциклопропан (формула 1; К=С 1, К=С,НзСНз),Поступают, как указано в примере 5, но заменяя 1- (2-Лз-имидазолинил) -2,2-дифенилциклопропан на 1-(2-Л-имидазолинил) -2,2-ди-пхлорфенилциклопропан (0,1 моль) и и-хлорбензилхлорид на хлористый бензил (0,12 моль),Получение хлоргидрата.Остаток после выпаривания извлекают 200 см ацетона, добавляют при перемешивании хлористый этил вплоть до рН=1, затем оставляют стоять 3 часа, фильтруют, промывают ацетоном и высушивают.Выход 67%. Т. пл. 250 С.Анализ М, %; рассчитано 6,11; найдено 6,17.где К обозначает атом водорода, бензильнуюгруппу, моно- или полихлорбензильную группу; К - атом хлора, причем К может быть водород, если К содержит по крайней мере один атом хлора; и их солей, отличающийся тем, что 1-циано,2-диарилциклопропан общей формулы 11 20ск 25 где В имеет указанные значения, обрабатывают избытком монотозилата этплендпамина общей формулы 111 30 НзМ - СН, - СН, - ХН,Эи СНз С 6 Н 4 БОзН при - 200 С с последующим выделением полученного при этом целевого продукта как такового или в виде соли известным приемом 35 или в случае, если К имеет указанные значения, кроме водорода, полученный при этом целевой продукт подвергают металлированию металлорганическим соединением с последующей обработкой полученного при этом металл органического производного галогенидом общей фор мулы К- Н а 1, где На 1 обозначает атом галоида и К, имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта как такового или в 45 виде соли известным приемом.2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используют гидрид натрия.3. Способ по п. 2, отличающийся тем, 50 что процесс металлирования ведут при 90 С в течение 6 час в гексаметилфосфоротриамиде.4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используют литийорганическое соединение 55 общей формулы К,11, где К, обозначает алкильную группу с С - Сз углеродными атомами или фенильную группу.5. Способ по п. 4, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что процесс металлирования ведут при 15 60 25 С в течение 1 - 3 час.Приоритет по пунктам: 3011.72 по пп. 1, 2, 3; 06.02.73 по пп. 4, 5.