Способ получения 6-аминометилпиримидо 4, 5-в 1, 4 тиазинов

Союз Советских Социалистических Республнк(61) Дополнительное к авт. св22) Заявлено 17.11.72 Р 1) 18 6674/23-0 93/12 присоединением заявки Йо Государственный комитет СССР по делам изобретений н открытий.-Ь 1,41 ИАВИНОВ Изобретениеполучения новымидо 4,5-Ьторые обладаютивностью инение в Фарманости,касается способа производных пири,4 тиазина, кобиологической акогут найти примеевтической промышле У де В - в В - нзанных прописана толь- ркаптопиририлами, конию других том, например,уеполуче ни яаключаетсяеркаптопириого, 1 оОоксимеералуче-Ь 1,зины 2 акции злектрофиль не вступают вного замещения 1еют указаимодейстоном, н где В и В( иь подвергают вз -дигалогенац -дихлорацето теля, наприм значения1,3- р с 1,3- твори- рисутстдлагают доступный и удобныйаративном отношении способния б-амино-метилпиримидо1,4 тиазинов общей формулы вию с приме е расв п о ом,в ср ер спир Способ получения ука изводных не известен, о ко реакция 5-амино-б -ме мидинов с с(.-галогеннит торая приводит к получе производных - б-аминопиримид 4, 5-Ь 1,4 тиазинов. Кроме т известные методы введения в г ароматические соединения груп СНС 1, СНОНр СН И(А 1 К) и СН реакциями хлорметилирования, метилирования, Манниха, Вильс и другими не приемлемы для по ния б-аминометилпиримидо,5 тиазинов, так как пиримидотиа г одород или аминогруппа;изший алкил, амино- илидиалкиламиногруппа;В и Вз - водород, алкил, или В 1и В совместно с примыкаю 3щим атомом азота образуют незамешенное или замешенное пяти- или шестичленное кольцо, которое может содержать второй гетероаазот, кислород или серПредлагаемый способсоединения Формулы 1 3в том, что 5-амино-б-ммидин общей формулы 11СН С 1 значения, ормулы 1 У где Н и обрабат имеют указанн ют амином обще(О оп мл ремешиосадок упариводой4 ичневыхС (изИК-спе-б-пиперидиноме1,4 тиазина.К раствору 04-амино-б-хлорм1,4 тиазина вбавляют растворпиперидина в 5мешивании и ост18-20 С. Отфилься осадок хлорг 3 3,51. е 4-димидо 4,2Получен рметилпир метиламино-б-хло1,4 тиазина.К раствору 1-дихлорацетона в 60 аль) 4 ркапторастворае,прибавмОль) 1 р 3анола,Пос(О, 004мино. м4 Ъ-ногов метанаг (Ов 00410 мл ме вии основания и полученный б-хлорметилпиримидо 4,5-Ь)1,4) тиазинобщей формулы 111 е Ви Н имеют указанные значенияпоследующим выделением целевогоединения известными приемами.При взаимодействии 5-амино-б-меркаптопиримидинов формулы П с1,3-дигалогенацетоном в качествеоснования используют преимущественно спиртовую щелочь. Промежуточнообразующиеся б-хлорметилпиримидо4,5-Ь)1,4 тиазины формулы 111 выделяют обычными приемами после проведения реакции и после очистки используют на следующей стадии.Соединения формулы 1 получаютследующим образом. Продукт реакции,полученный из соединения П и диагалогенацетона, промывают водой, высу,шивают, растворяют в диоксане и обрабатывают соответствующим амином формулыП р и м е р 1. Получение 4-амино-диамино-б-меркапт иримидина в 104 Ъ-ного раствора (0,007 моль) КОН вметаноле прибавляют раствор 0,9 г(0,007 моль) 1,3-дихлорацетона в10 мл метанола, После 1,5 ч певания при 18-200 С выделившийсяКС 1 отфильтровывают, фильтратвают досуха, остаток промываюти высушиваютПолучают 0,9 г (60,0 Ъ) с локоричневого кристаллическог ещеоства с температурой разложения 160(ян) .Найдено, Ъ: С 39,36; Н 26;Ы 26,27; Б 14,81; С 1 16,43.СН 1, БС 1.Вычислено, Ъ: С 39,16 29;Й 26,10; Б 14,94; С 1 16,ле 2 ч перемешивания при 18-20 С выДелившийся осадок КС 1 отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.Получают 1,06 г (74,5 Ъ) желтого кристаллического вещества с т.пл, 150 С (из метанола) .Найдено, Ъ: С 44,69; Н 4,56; 22 94 С 9 н И 4 БС 1 вВычислено, Ъ:;С 44,5(0,0142 моль) КОН,18-20 С раствор 1,0 1,3-дихлорацетонаРеакционную смесьшивают 1 ч при этотфильтровывают впромывают водой и5 духе,(0,0128 моль) 2,5 - -меркаптопиримидиодержащей 0,81 гприбавляют при б г (0,0126 моль) в 20 мл хлороформа. энергично перемеой температуре, ыделившийся осадок, высушивают на возПолучают 2 г (бстал лов с т.пл. 300 СНайдено, Ъ: С 4С 1 14,74; И 24,37;С 8 Н, С 1)Б.Вычислено, Ъ: С 42,02; Н 3,98; С 1 15,5; Б 24,48; Б 14,02.П р и м е р 4. Получение 4 -б-морфолинометилпиримидо 4,5 тиазина.К раствору 0,5 г (0,0023 моль)4-амино-б-хлорметил-пиримкдо 4,5-Ь1,4 тиазина в 50 мл диоксана прибавляют при перемешивании раствор0,6 г (0,0069 моль) морфолина в 5 мл диоксана и оставляют на сутки при18-20 С. Отфильтровывают выделившийся осадок хлоргидрата морфолина,фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.Получают 0,27 г (43,9 Ъ) светлокор кристаллов с т.пл. 140142 циклогексана) .ктр: 3320 см , 3440 см С 49,78; Н 5,70;9.но 5. Получение 4-ами тилпиримидо 4,5-Ь,5 г (0,0023 моль) етилпиримидо 4,5-Ь) 50 мл диоксана при 0,6 г (0,007 моль) мл диоксана при гер авляют на сутки при тровывают выделивши идрата пиперидина,.(ИК-спектр: 3290 см , 3420 см ИНд)Найдено, : С 54,35; Н 6,49;И 26,84; Б 12,15,Сы Н 7 И 5Вычислено, : С 54,72; Н 6,51;1 26,60; Б 12,18.П р и м е р б. Получение 4-диметиламино-б-морфолинометилпиримидо4,5-Ь 1,4 тиазина,К раствору 0,5 г (0,002 моль)4-диметиламино-б-хлорметилпиримидо4,5-Ь 1,4 тиазина в 50 мл диоксанаприб"вляют при перемешивании раствор0,6 г (0,0069 моль) морфолина в 5 млдиоксана и оставляют на сутки при18-20 С. ОтФильтровывают выделившийося осадок хлоргидрата морфолина,фильтрат упаривают досуха, остатокпромывают водой и высушивают,Получают 0,50 г (78,1) светложелтых кристаллов с т.пл. 146-147 С(из циклогексана) .Найдено, : С 53,34; Н 6,48;И 23,82; Я 11,10.С 1 Э Н 9 Б БОВычислено, : С 53 р 21; Н 6,53;И 23,88 р Я 10,93П р и м е р 7. Получение 4-диметиламино-б-пиперидинометилпиримидо 4,5 - Ь)1,4)тиазина.А. К раствору 0,5 г (0,002 моль) 4-диметиламино-б-хлорметилпиримидо 4,5-Ь 1,4 тиазина в 50 мл диоксана прйбавляют раствор 0,6 г (0,007 моль) пиперидина при перемешивании и остав" ляют на сутки при 18-20 С, отфильтровывают выделившийся осадок хлоргидрата пиперидина, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.Получают 0,54 г (90,4) светло- желтого кристаллического вещества с т,пл. 180-181 С (из циклогексана) .Б, К раствору 1 г (0,0011 моль) 4-диметиламино-амино-б-меркаптопиримидина в 6 мл 4-ного раствора (0,004 моль) КОН в метаноле прибавляют раствор 0,6 г (0,004 моль) 1,3-дихлорацетона в 10 мл метанола. После 2 ч перемешивания при 18-20 С раствор упаривают досуха, остаток промывают водой, высушивают, растворяют в 100 мл диоксана, к полученному раствору при перемешивании добавляют 1,2 г (0,014 моль) пири- дина и оставляют на сутки при 18- 20 С. Упаривают досуха, остатокопромывают водой и высушивают. Получают 2,35 г (98,6) светложелтого кристаллического вещества.с т.пл. 180-181 -С (из циклогексана). Найдено, : С 57,50; Н 7,29;Ь 24,11; Б 10,99,С(, Н (5 БВычислено, : С 57,69; Н 7,26;И 24,04; Б 11,01,5 П р и м е р 8. Получение 2-амино-метил-б-пиперидинометилпиримидо 4,5-Ь 1,4 тиазина,К раствору 0,5 г (0,002 моль)2-амино-метил-б -хлорметилпиримидо 4,5-Ь)1,4 тиазина в 30 мл диоксана добавляют при 30-40 С 0,38 г(0,004 моль) пиперидина. Реакционнуюсмесь охлаждают до 18-20 С и оставляют стоять при этой температуреВ течение 3 сут, Выделившийсяхлоргидрат пиперидина отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха,остаток обрабатывают 20 мл воды,нерастворившееся вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают.Получают 0,4 (65) продуктажелтые кристаллы с т.пл. 144-146 Со, Б 12,26.С,Н,Л Я,Вычислено, : С 54,72; Н 6,50;Б 12,17. П р и м е р 11, Получение 2-амино-метил-б-дипропиламинометилпирими - 60 до 4,5 - Ь)1,41 тиазина.Получают по примерам 8 и 9 с тойразницей, что сухой остаток послеупаривания экстрагируют кипящим бензолом, экстракт пропускают через б 5 колонку с А 10 З, элюат упаривают445283 досуха, полученное вещество перекристаллиэовывают иэ метанопа.Выход 40, т.пл. 118-120 С (из метанола).Найдено, Ъ; С 57,25; Н 8,12; И 23,64; Б 10, 69.СИН дНэ 8Вычислено, %: С 57,30; Н 7,90; М 23,87; Я 10,93,Формула изобретения 11. Способ получения б-аминометилпиримидо 14,5-Ь)1,4)тиазинов общей формулы СН С 1,м сн ю гКьЬ8 группа; но- или де Составитель Ф,МихаилицынТехред И, Асталош Корректор Г.Решетник едактор Л.Письма 1 Тираж 513 ПЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4 аказ 7047/ дписное Филиал ППП Патент, г,ужгород, ул. Проектная, 4 г В в , водород или амин В - низкий алкил, ам дяалкиламиногруп В и В- водород, алкил,и В а совмест но с примык ающ азота образуют незамещенно мещенное пяти- или шестичл которое может содержать вт гетероатом, например азот,или серу, о т л и ч а ю щли Вг м атомом или эанное кол рой кислород й с я тем, что 5-амино- б-меркаптопиримидин общей формулы 5В 3 к, где В и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 1,3-дигалогенацетоном, например с 1,3-дихлорацетоном, в среде растворителя, например спирта, в присутствии основания и полученный 6-хлорметилпиримидо 4, 5-Ь) 1, 4 тиазин общей формулы где В и В имеют указанные значения,обрабатывают амином общей формулы2Я - Я где В и В з имеют указанные значения.с последующим выделением целевого соединения известными приемами.цо, 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве основания используют гидроокиси щелочных металлов, например едкий калий.