Способ получения третичных аминокислотили их солей

е 11 е 419029 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик 61) Зависимый от па ета(31) 71634 57136 90863 осударственныи комитетСовета Министров СССРоо делам изобретенийи открытий 3) УДК 547.583.5.0(088.8) ллетень М 9 ата опубликования описап 16.09.7(72) Авторы изобретения Иностранцы Джеймс Карней и Дсордж де Стиве ихард Вилли 1) Заявител(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получения Физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтическоГ практике. 1ЯА .Е - Е 11 С - Е 1Ве й реакции взаимоили алкиламмонислочного металла с нитрилов карбонокислот предлагас ичных аминокислотЬ - С - СООН где Ес, - водород, низший алкил; Ес. - водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил; Р 1 т - замещенный или незамещенный фенилен; А - незамещенный или замещенный на оксо-, окси- или алканоилоксигруппу низший алкилсн, низший алкенилен, низший азаалкилен, низший оксаалкилен или низший тиаалкилен, причем два гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода,или их солей заключается вние общей формулы том, что соедине 3 Основанный на известно действия галоидалкилов вых солей с цианидом ще последующим гидролизом вых кислот до свободных мый способ получения трет общей формулы где 1 сь К., Р 1 т и А имеют вышеуказанные значения;1 с, - реакциопноспособная этерифицированная в простой илн сложный эфир оксигруппа, например, галоид пли аммонпевая группа, обрабапнвают цианпдом щелочного металла, получс)ный нптрпл кислоты гидролизуют и выделяют целевой продукт в виде основания или переводят его в соль известным способом.Полученные соединения обладают высокой биологической активностью. П р и м с р 1. Раствор 5 г 3-хлор-морфолинобснзплхлорпда в 10 мл дпмстилсульфоксида прпкапывают при псрсмсшивании к суспензии 2,5 г высушенного в вакууме цианида натрия в 50 мл днметилсульфокснда, наблюдая повышение температуры до 40 С, Перемешивают 30 мин при 60 С, охлаждают, обрабатывают 250 мл ледяной воды и экстрагируют смесью этилацетат - простой эфир (1: 1). После сушки органический экстракт выпаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из петролейного эфира и получают 3хлор-морфолинофенилацетонитрил, т. пл.124 в 1 С.Для синтеза исходного соединения 200 г 4- хлор-питробензойной кислоты и 400 мл морфолина нагревают 5 час при 140 С, выпаривают в вакууме, добавляют к остатку 4000 мл воды и 1500 мл этанола, подкисляют смесь 2 и. соляной кислотой до рН - 3, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его из этанола. Получают 4-морфолино-нитробепзойную кислоту, т, пл. 175 - 176 С. Смесь 80 г 4-морфолино-нитробензойной кислоты, 500 мл метанола и 30 мл концентрированной серной кислоты кипятят 3 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток водой, подщелачивают гидроокисью натрия до слабо щелочной реакции и экстрагируют этилацетатом. Промытый органический экстракт сушат, выпаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из смеси серный эфир - петролейный эфир и получают метиловый эфир 4-морфолино-нитробензойной кислоты, т, пл. 97 - 99 С.96,5 г метилового эфира 4-морфолино-нитробензойной кислоты в 500 мл этанола гидрируют на 5 г 10 О/О-ного осажденного на угле палладиевого катализатора до поглощения теоретического количества водорода (-6 час), разбавляют смесь 500 мл диметилформамида, нагревают до кипения и фильтруют, Фильтрат выпаривают в вакууме до 2/3 первоначального объема, охлаждают, отфильтровывают осадок и получают метиловый эфир 3-амина-морфолинобензойной кислоты, т. пл. 189 - 191 С.Смесь 82 г метилового эфира 3-амино-морфолинобензойной кислоты, 500 мл этанола, 60 мл 10 н. водного раствора гидроокиси натрия и 200 мл воды нагревают 3 час на паровой бане, обрабатывают 1 г активированного угля, фильтруют в горячем состоянии, охлаждают фильтрат, подкисляют его концентрированной соляной кислотой до рН 3 - 4, отделяют осадок и получают 3-амино-морфолинобензойную кислоту, т. пл. 250 - 252 С (разл.) .К смеси 110 г 3-амино-морфолинобепзойной кислоты и 700 мл концентрированной соляной кислоты при 0 С и перемешивании прикапывают раствор 50 г нитрита натрия в 200 мл воды, Полученный раствор прибавляют медленно при 10 - 15 С и перемешивании к раствору 80 г свежеприготовленного хлорида меди (1) в 300 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают 1 час при комнатной температуре и разбавляют водой. Отфильтрованный осадок растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкисляют фильтрат соляной кислотой до рН 3 - 4, перекристаллизовывают осадок из этапола и получают 3-хлор-морфолинобензойную кислоту, т, пл, 195 - 196 С.40 45 50 П р и м е р 3, Смесь 26,8 г К,М-диметил-З- хлор-пиперидинобензиламина, 15,6 г метилйодида и 200 мл безводного этанола кипятят 15 мин с обратным холодильником, разбавляют эфиром, образовавшееся четвертичное соединение отфильтровывают, растворяют в небольшом количестве 50 О/О-ного водного этанола, прибавляют 66,4 г цианида калия и нагревают 8 час до 160 С в закрытом сосуде, После охлаждения экстрагируют эфиром, высушенный экстракт фильтруют, выпаривают и получают 3-хлор-пиперидинофенилацетонитрил, т. пл. 55 - 56 С,55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 38 г 3-хлор-морфолинобензойной кислоты, 250 мл этанола и 17 мл концентрированной серной кислоты кипятят 1 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток льдом и насыщенным водным раствором карбоната калия до щелочной реакции, экстрагируют серным эфиром, сушат и выпаривают органический экстракт. Остаток перекристаллизовывают из смеси серный эфир - петролейный эфир и получают этиловый эфир З.хлор-морфолинобензойной кислоты, т. пл. 75 - 76 С.Раствор 30 г этилового эфира 3-хлор-морфолинобензойной кислоты в 50 мл диоксана прибавляют по каплям при перемешивании к суспснзии 5 г алюмогидрида лития в 400 мл диоксана, нагретой до 70 С, перемешивают 30 мин, охлаждают, разбавляют осторожно водой и фильтруют. Остаток на фильтре промывают диоксаном, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в серном эфире, взбалтывают раствор с активированным углем, фильтруют, выпаривают фильтрат, перекристаллизовывают остаток из смеси серный эфир - петролейный эфир и выделяют 3-хлор-морфолинобензиловый спирт, т. пл. 80 - 81 С.Смесь 17 г 3-хлор-морфолинобензилового спирта, 200 мл бензола и 20 г тионилхлорида кипятят 4 час с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, обрабатывают остаток ледяной водой и экстрагируют серным эфиром, Эфирный экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, фильтруют, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из петролейного эфира и получают 3-хлор-морфолинобензилхлорид, т, пл, 58 - 60 С. Г 1 р и,м е р 2. 3-Хлор-пиперидинофенилацетонитрил, т, пл. 55 - 56 С, получают, как в примере 1, из 3-хлор-пиперидинобензилхлорида, который можно получить аналогично примеру 1 из 3-нитро-пиперидинобензойной кислоты, т. пл. 198 в 2 С; 3-амино-пиперидинобензойной кислоты, т. пл. 180 С; 3-хлор-пиперидинобензойной кислоты, т, пл, 165 - 167 С; этилового эфира 3-хлор-пиперидинобснзоцпой кислоты, т. пл. 48 - 49 С и т. кип.130 С/0,1 мм; 3-хлор-пиперидинобензилового спирта, т, кип. 130 С/0,2 мм.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5Аналогично получают:3-Хлоро-пирролидинофенилуксусную кислоту, т. пл, гидрохлорида 194 - 196-С (метанол - серный эфир);4-Пирролидинофенилуксусную кислоту, т. пл, 138 в 1 С;а-Циклопропил - а - (4-пиперидинофенил)- уксусную кислоту, т, пл, 149 в 1 С (метанол);4-Пиперидинофенилацетонитрил, т, пл. 64 - 67 С (гексан);4- (3-Пирролип-ил) -фенилуксусную кислоту, т. пл. 162 - 165 С (этанол);4-Морфолинофенилуксусную кислоту, т, пл.111 - 113"С (этанол - верный эфир);а-(4-Пиперидинофенил) -пропионовую кислоту, т, пл. гидрохлорида 211 - 214 С (изопропанол - серный эфир);Морфолинофенилуксусную кислоту, т. пл.111 - 113 С (этанол - серный эфир);3-Пиперидинофенилуксусную кислоту, т. пл. гидрохлорида 242 - 245 С (вода);а- (4-Пирролидинофенил) -пропионовую кислоту, т. пл. 142 С (серный эфир - петролейный эфир);4-Х-Гексаметиленаминофенилуксусную кислоту, т. пл. 100 - 102 С (серный эфир - петролейный эфир), т. пл. гидрохлорида 148 - 151 С;а-(3-Хлор-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 95 - 9TС, (гексан), т. пл. натриевой соли 206 в 2 С (серный эфир), т. пл. гидрохлорида 198 в 2 С (этанол в серный эфир);4- (4-Метилпиперазино) -фенилуксусную кислоту, т. пл. дигидрохлорида 220 в 2 С (изопропанол);а-(3-Нитро-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 206 в 2 С (этанол в серный эфир);а- (4-Х-Гексаметиленаминофенил) - пропионовую кислоту, т, пл. гидрохлорида 196 - 199 С (этанол);а-(3-Хлор-пиперидинофенил) - а - циклопропилуксусную кислоту, т. пл. 129 в 1 С (циклогексап и и-гексан-циклогексап);а-(3-Амино-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 148 в 1 С (этилацстат);4- (4-Оксипиперидинофенил) -уксусную кислоту, т. пл. натриевой соли 261 в 2 С (этанол);а-(4-Оксипиперидино)-фенил - пропионовую кислоту, т. пл. натриевой соли 270 - 274 С (изопропанол);а-(3-Пирролин-ил)-фенил - циклопропилпропионовую кислоту, т, пл, 135 в 13 (серный эфир),П р и м е р 4. Раствор 8 г 3-хлор-морфолинофенилацетонитрила в 100 мл этанола обрабатывают 4 г гидроокиси калия в 40 мл воды и кипятят 16 час с обратным холодильником, Выпаривают смесь в вакууме, обрабатывают остаток 150 мл воды, прибавляют 0,5 г актиВированпого угля и фильтруют, Подкисляют 6фильтрат 2 н. соляной кислотой до рН, экстрагируют серным эфиром, промывают экстракт водой, сушат, выпаривают и перекристаллизовывают остаток из смеси серньш эфир - петролейный эфир. Получают 3-хлор-морфолинофенилуксусную кислоту, т. пл.125 в 1 С,Пример 5, Раствор 2 г 3-хлор-пипсридинофснилацетонитрила в 150 мл этиленгликоля Оор 202 тыВ 2 ю 5 1 Гидроок 1 си ка,:1 П 1 В 30 мл воды, нагревают 18 час при 130 - 140 С, охлаж,.12 От, разбавляют 400 мл воды, подкисляют 2 и. соляной кислотой до р 11 3 и экстрагируют серным эфиром, Взбалтывают экстракт с насьпцснным водным раствором бикарбоната натрия, водную фазу покисляют 2 н, соляной кислотой до рНи экстрагируют серным эфиром. Высушенный экстракт выпаривают, перекристаллизовывают остаток из смеси серный эфир - петролейный эфир и выделяют 3-хлор-пиперидинофенилуксусную кислоту, т. пл. 106 - 10TС.П р и . е р 5. Смешивают этанольные насыщенныс растворы 2 г Ж-а-(3-хлор-пиперидинофенил)-пропиоповой кислоты и 1,18 г (-а-(1- нафтил)-этилапша в этанолс, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его несколько раз из этанола, т. пл. соли 140 - 142 С. 0,27 г этой соли растворяют в 15 мл 6 н. ВоднОГО расГВОр 2 Гидроокиси натрия, промывяк:т с;р:ь 1 м э" .ро.;., Иодкисляют 6 и, соляной кислотой - 0 р,1 5,5 и экстрагируют серным эфиром. Промытый водой экстракт сушат, фильтруют, выпаривают и получают 1-а-(3-хлор- пипсри, инофснил) - пропиоиовую кислоту, а-; = - 38 (этанол). Смешивают насыщенные растворы 3,67 г йа-(3-хлор-пиперидинофенил) - пропионовой кислоты и 2,3 г с-а-(1-нафтил)-этиламина в этаполе, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают его несколько раз из этанола и получают соль, т. пл. 141 в 1 С, 0,34 г которой растворя 10 г В 20 мл 6 н. Водного раствора гидроокиси натрия, промывают раствор серным эфиром, подкисляют 6 н, соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют серным эфиром. ОрГаии 1 сск 11 й экстракт п 1)омыв 210 т ВО- дой, сушат, ф 11;1 ыру 1 от, выпаривают и получают д-а- (3-хлор 1-пипсридинофенил) -припионовую кислоту, а =+39,8" (этапол). П р и м е р 7. При обработке концентрированного растВОра 2,33 Г а-(4-пиперидинофенил)-пропионовой кислоть 1 в серном эфире 0,45 г эп 1 ламина получают соответствующую аминну 10 соль, т. пл. 167 - 170"С (этанол -серный эфир).Аналогично получают амшшые соли а-(4- пиперид 1 шофеш 1 Л) -пропионовой кислоты при обработке этаноламипом (0,61 Г),т. пл. 109 - 112 С (этанол - серный эфир); 2- диметилапшоэтанолом (0,89 г),т. пл. 73 - 75 С (этанол - серный эфир); игекс ил а м шго м (1,01 г),419029 Предмет изобретенияхйСООТГ12М-РЬ-С К Составитель С. ДашкевичТехред Т. Миронова Корректор О. Тюрина Редактор Т. Шарганова Заказ 1803/9 Изд.589 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 т. пл. 13 о в 1 С (этилацетат); пирролидином (0,71 г),т, пл, 127 в 1 С (этилацетат); пиперидином (0,85 г),т, пл. 143 - 145 С (этилацетат), и морфолином (0,87 г),т. пл, 117 в 1 С (этилацетат). Способ получения третичных аминокислотобщей формулы где К, - водород, низший алкил; Йз - водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил; Р 11 - замещенный или незамещенный фенилен; А - незамещенный или замещенный на оксо-, окси- или алканоилоксигруппу низший алкилен, низший алкенилен, низший азаалкилен, низший оксаалкилен или низший тиаалкилен, причем два гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода,или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где К, й, РЙ и А имеют вышеуказанные значения;Кз - реакционноспособная этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруп па, например, галоид или аммониевая группа,подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла, полученный нитрил кислоты гидролизуют с последующим выделением целевого продукта в виде основания или пере ведением его в соль известным способом,Приоритет по признакам:27.03.68 при К - водород, низший алкил;Кз - водород, алкил, Сз - С,-циклоалкил; Рй - замещенный или незамещенный фени лен;А - низший алкилен, низший моноазаалкилен, низший монооксаалкилен, низший монотиаалкилен; два имеющихся гетероатома отделены друг от друга двумя атомами угле рода;Кз - реакционноспособная этерифицированная в простой эфир оксигруппа, например, галоид;03.09.б 8 при Кз - циклоалкил или циклоал кил-низший алкил;А - низший алкилен, низший азаалкилен,низший оксаалкилен, низший тиаалкилен;Яз - реакционноспособная этерифицированная в простой эфир оксигруппа, аммониевая 30 группа;13.01.б 9 при А - низший алкилен или низший алкенилен, замещенные на оксо-, оксиили низшую алканоилоксигруппу; два имеющихся гетероатома отделены друг от друга 35 по меньшей мере одним атомом углерода.