Способ получения сложных эфиров 3-индолилуксусной кислоты

ОП ИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ р 1 439030 Союз Советских Социалистических Республик(51) М. Кл. С 07 д 27/56 осударственный комитеСовета Министров СССпо делам изооретенийи открытий оллетень(088.8) Дат бликования описания 24.12.7 Авторыизобретения Иностранцы Тадиси Окамото и(Япония) ностранная фирма Кемикал КомпаниЯмамот еси Коб 71) 3 аявител Сумитом 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ Эф 3-ИНДОЛИЛУКСУСНОЯ КИСЛОТЫ Из соеди дают 10СвтС 0фиров тствии ожныхобщей В,О сн,со где Й и Йз - стир метиленфен А - груп СпН 2 я (и,1ретение относится к получению новых ений индольного ряда, которые облаысокой физиологической активностью,Известен способ получения сложных3-индолилуксусной кислоты в прис ислого катализатора. Предлагаемый способ полученияэфиров 3-индолилуксусной кислотыформулы Й 2 - низшие алкилы;ил, п-хлорфенил или 3,4ил;па - СН,СН,ОСН,СН, -2,3); ил- или диэтиламиногр рфолил, М- (4-бензил) -пии 2- (К-метил) -пиперидил взаимодействии кислоты где Й Йе и Йз имеют указанные выше значе ния, с соединением общей формулы Х - АВ,где А и В имеют вышеуказанные значения;Х - гидроксильная группа или хлор, в присутствии конденсирующего агента, например триэтиламина, с последующим выделением це левого продукта известным способом, Вместокислоты можно использовать ее функциональные производные, например сложный эфир или ангидрид, а в качестве второго компонента можно взять спирт с другими функциональ ными группами или галоидный алкил, содержащий функциональные группы.При мер 1. К раствору 10,5 г 1-циннамоил 2-метил-метокси-индолилуксусной кислоты в 100 мл тетрагидрофурана и 3,1 мл триэтил амина добавляют 3,3 г этилхлорформиата при0 С. Перемешав 1 час при 0 С, добавляют 3,5 г и-К,И-диметиламиноэтанола и, перемешивая, кипятят 2 час с обратным холодильн После удаления растворителя в вакуум ЗО бавляют к остатку воду и экстрагируют блом, Экстракт промывают водой, сушат надсульфатом натрия и удаляют растворитель ввакууме. Получают 9,5 г Р-И,Х-диметиламиноэтил - 1-циннамоил-метил-метокои-индолилуксусную кислоту в виде желтого масла. Вэфирный раствор этого соединения пропускают при 5 С газообразный хлористый водород,Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают гидрохлорид Р-Х,М-диметиламиноэтил-циннамоилметил-метокси-З-индолилацетата, т. пл, 194 -194,5 С,При добавлении к эфирному раствору -К,Мдиметиламиноэтил-циннамоил- метил - 5 метокси-индолилацетата йодистого метилаполучают метилйодид -,Х,М-диметиламинометил-циннамоил-метил-метокси-индолилацетата. При перекристаллизации из этанолаобразуются желтые иглы, т. пл, 219 С.Аналогично получают:гидрохлорид -,Х,Х-диметиламиноэтил-(3,4-метилендиоксибензоил)-2-метил- метоксиЗ-индолилацетата, т. пл. 137 в 1 С;метилйодид Р-Х,К-диметиламиноэтил-(3,4 метилендиоксибензоил)-2-метил-метокси - 3 индолилацетата, т. пл. 190 в 1 С;гидрохлорид у-Х,И-диметиламинопропилциннамоил-метил-метокси- индолилацетата, т, пл. 156 - 157 С;гидрохлорид 7-морфолинопропил-цинна моил-метил-метокси-З-индолилацетата, т, пл.166 в 1 С;гидрохлорид Р-диметиламинопропил-циннамоил-метил-метокси- индолилацетата,1, пл. 170 - 172 С;гидрохлорид 13-морфолиноэтил-циннамоил 2-метил-метокси-З-индолилацетата, т. пл.187 в 1 С;дигидрохлорид р-(И 4-бензилпиперазино)этил-циннамоил-метил-метокси - 3-индолилацетата, т. пл. 188 - 189 С;гидр охлорид Р-пипер аз иноэтил-цинн а м оил 2-метил-метокси-З-индолилацетата, т. пл.164 в 1 С;гидрохлорид Р-пиперидиноэтил-циннамоил-метил-метокси-З-индолилацетата, т. пл.210 в 2 С;гидрохлорид Д-морфолиноэтил- (3,4-метилендиоксибензоил)-2-метил-метокси- индолилацетата, т. пл. 120 С (с разлож.);гидрохлорид Р-морфолиноэтил- (и-хлорбензоил) -2-метил-метокси- индолилацетат,т. пл. 201 - 202 С.Пример 2. Раствор 7 г 1-циннамоил-метил-метокси-индолилацетата в 30 мл диметилформамида добавляют к смеси 0,5 г гидрида натрия и 10 мл диметилформамида при5 С и перемешивают 0,5 час. После добавле.ния 2,8 г Р-М,Х-диэтиламиноэтилхлорида при5 С перемешивают 4 час при ЗОС, выливаютсмесь в воду и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатомнатрия и упаривают в вакууме. Получают5,5 г р-К,К-диэтиламиноэтил-циннамоилметил-метокси-индолилацетат в виде желтого масла. К эфирному раствору этого соединения добавляют при 10 С эквимолярное количество йодистого метила, кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают изэтанола. Получают метилйодид -К,И-диэтиламиноэтил-циннамоил-метил-метокси - 3 индолилацетата, т, пл. 198 - 198,5 С.В эфирный раствор Р-М,-диэтиламиноэтил 1-циннамоил-метил-метокси - 3 - индолил ацетата пропускают газообразный хлористыйводород и получают гидрохлорид Р-М,М-диэтиламиноэтил-циннамоил-метил- метокси-З-индолилацетата, При перекристаллизации из этанола получают желтые кристаллы, 15 т. пл. 133 - 134 С.Аналогично получают:гидрохлорид Р-М,Х-диэтиламиноэтил- (3,4 метилендиоксибензоил)-метил-метокси -3-индолилацетата, т, пл. 137 в 1 С;метилйодид Р-М,М-диметиламиноэтил-(3,4 метилендиоксибензоил)-2-метил-метокси - 3 индолилацетата, т. пл. 190 в 1 С;тидрохлорид у-М,М-диметиламинопропилциннамоил-метил-метокси - 3 - индолилацетата, т. пл, 156 - 157 С;гидрохлорид у-морфолинопропил-циннамоил-метил-метокси-З-индолилацетата, т. пл.166 в 1 С;гидрохлорид Р-диметиламинопропил-цин намоил-метил-метокси- индолилацетата,т. пл. 170 в 1 С;гидрохлорид р-морфолиноэтил-циннамоил 2-метил-метокси-З-индолилацетата, т. пл.187 в 1 С;35 дигидрохлорид р-(М 4-бензилпиперазино)- этил-циннамоил-метил-метокси - 3-индолилацетата, т. пл. 183 - 189 С;гидрохлорид Р-пиперидиноэтил-циннамоил-метил-метокси-З-индолилацетата, т. пл.40 164 в 1 С;гидрохлорид 1-пиперидиноэтил-п-хлорбензоил-метил-метокси - 3 - индолилацетата,т, пл 210 - 211 С;гидрохлорид Р-морфолиноэтил- (3,4-мети лендиоксибензоил)-2-метил-метокси - 3 - индолилацетата, т. пл. 120 С (с разлож.);гидрохлорид р-морфолиноэтил-и-хлорбензоил-метил-метокси - 3 - индолилацетата,т. пл. 201 в 2 С.50 П р и м ер 3, К раствору 10,5 г 1-циннамоил-метил-метокси-индолилуксусной кислоты в 80 мл тетрагидрофурана и 3,1 г триэтиламина добавляют 3,3 г этилхлорформиатапри 0 С. Перемешав 0,5 час при 0 С, добав ляют р- (2-,Х-метилпиперидил) -этанол, Перемешивают и кипятят 2 час с обратным холодильником, удаляют растворитель в вакууме,добавляют к остатку воду и экстрагируютсмесь бензолом. Бензольный слой промывают 60 водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и получают Р-(2- Х-метилпиперидил) -этил-циннамоил - 2 - метил-метокси-индолилацетат в виде желтогомасла. В эфирный раствор этого масла про пускают при 5 С газообразный хлористый во25 1С 0 В Составитель В. БудылинРедактор Т. Шарганова Техред Т. Миронова Корректор В. бочкарев Заказ 52/8 Изд. Мо 584 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 5дород, кристаллы отфильтровыывают, перекристаллизовывают из этанола и получают гидрохлорид р- (2-М-метилпиперидил) -этил- циннамоил-метил-метокси- индолилацетата, т, пл. 128 - 129 С.П р и м с р 4, Раствор 7 г 1-циннамоил-мстил-мстокси-индолилацетата в 30 мл диметилформамида добавляют при 5 С к 0,5 г гидрида натрия в 10 мл диметилформамида и перемешивают 0,5 час. К реакционной смеси при 5 С добавляют 3,3 г у-пиперидинопропилхлорида, переъешивают 1 час при 50 - 60 С, 1 час при 60 - 70 С и 1,5 час при 70 - 80 С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия, Растворитель удаляют в вакууме и получают у-пиперидинопропил-циннамоил-метил - 5- метокси-индолилацетат в виде желтого масла. В эфирный раствор этого масла пропускают газообразный хлористый водород и получают гидрохлорид у-,пиперидинопропил-циннамоил-метил-метокси- индолилацетата. При перекристаллизации из этанола образуются кристаллы, т. пл. 144 - 145 С.Пример 5. К раствору 10,5 г 1-циннамоил-метил-метокси-индолилуксусной кислоты в 80 кгл тетрагидрофурана и 3,1 г триэтиламина при 0 С добавляют 3,3 г этилхлорформиата. После перемешивания в течение 0,5 час при 0 С к реакционной смеси добавляют 5,8 г диэтилагяиноэтоксиэтанола, кипятят при перемешивании 2 час с обратным холодильником, растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют воду и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получают диэтиламиноэтоксиэтил-циннамоил-метил- метокси-индолилацетат в виде желтого масла, К маслу добавляют 3,1 г моногидрата лимонной кислоты и по каплям при 60 С изопропиловый спирт до растворения кристаллов. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол - эфир и получают цитрат диэтиламиноэтоксиэтил- циннамоил-метил-метокси -3 - индолилацетата, т. пл. 72,5 - 73,5 С. Способ получения сложных эфиров 3-индолилуксусной кислоты общей формулы где К 1 и Йз - низшие алкилы;Кз - стирил, гг-хлорфенил или 3,4-диокси метиленфенил;А - группа - СН 2 СНзОСН 2 СНз - илиСНз,(п =2, 3);В - диметил- или диэтиламиногруппа, а,также Х-морфолил, К- (4-бензил) -пиперазил, 20 Х-пиперидил и 2- (К-хгетил) -пиперидил, о т л ич а ю щ и й с я тем, что 3-индолилуксусную кислоту общей формулы 30где Кь Кз и Кз имеют указанные выше значения, или ее производные, например сложный эфир или ангидрид, обрабатывают соединением общей формулы Х - АВ, где А и В име ют вышеуказанные значения, а Х - гидроксильная группа или хлор, в присутствии конденсирующего агента, например триэтиламина, с последующим выделением целевого продукта известным способом.40 Приоритет по признакам:10.09,68 при А - СНз, где гг=2,3; В -диметиламино- или диэтиламиногруппа.14.11.68 при А - СвНзн, где гг=2,3; В - 45 М-морфолил, М-пиперидил; 2- (М-метилпиперидил).10.02.69 при А - СН 2 СН - ОСН 2 СНз - , В -диметиламино- или диэтиламиногруппа,