Способ получения 2-

/ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента 51) М. Кл. С 07 с 1 5/30С 07 т 1 51/46 С 076 63/1816.10,70 (31) Р 2050814.905.03,74, Бюллетень9 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений в открытий(72) Авторы изобретени Иностранцы ерхард Войтун и Вольфганг Ройтерявитель Иностранная фирма Д-р Карл Томэ ГмбХполучения пиримидигде К - аминогруппа, незамещенная или замещенная на один или два атома хлора низшая алифатическая ациламиногруп па, моноалкиламиногруппа с неразветвленной или раз ветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, аллиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, незамещенная или замещенная в кольце на гидроксильную группу, диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, оксиалкиламино группа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 - 6 атомами углерода и с 1 - 5 оксигруппами, незамещенная или замещенная у атома азота на С 1 - С 4-алкил и у алкилена на фенил, ди-(оксиалкил)-аминогруппа с нераз ветвленной или разветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, алкоксиалкиламино- или аи-(алкоксиалкил)-аминогруппа с 1 - 2 атомами углерода в алкоксигруппе и с 1 - 3 атомами углерода в алкилене, свободная или диал 5 П ения указанных ой реакции сина нитрованием заключается в рмулы дл ага ем ыинений основнитропроизвнпроизводнто соедине с: особ получ ан на извести одных фурат ых фурана и ие общей фо соедитезагалогтом,Изобретение относится к спо-(5-нитро-фурил)-тиено,2 ов общей формулы килированная аминоалкиламиногруппа с 1 - 3 атомами углерода в алкилене или алкиле, незамещенная или замещенная в алкилене гидроксильной группой, И-ацетилалкилендиаминогруппа с 2 - 3 атомами углерода в алкилене, анилиногруппа, незамещенная или монозамещенная на хлор, метил, метокси- или оксигруппу в бензольном кольце, 1 ч-метиланилиногруппа, фенилалкиламиногруппа с 1 - 2 атомами углерода в алкилене или содержащее атом азота и соединенное через него с тиено,2-д -пиримидиновым кольцом насыщенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатомы кислорода, серы или азота и/или может быть замещено на алкил или оксигруппу, и которое, в случае, если оно прервано атомом азота, может быть замещено у этого атома на оксиэтил, формил или карбэтокснгруппу, и, в случае, если оно прервано атомом серы, может быть у него окислено; К, - водород или метил, или их аддитивных солей с кислотами, которые обладают физиологической активностью.49028 5 10 15 2,8 0 4-алкилам мидины, п соответсгв ор мулы Вг -Д М 11,82. 11,93,фолинотие1 х приведены в таблице. нстанты котор Пример 5,рил) -тиено- (3,2-11 К раствору 1,фурил) -4-морфол в 25 мл ледяной маленькими порц рита натрия, наг лодильником, пр воду, отсасываюттиено мл темпедит обторого смесь 5 где К и К 1 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают солью азотистой кислоты в присутствии полярного растворителя и выделяют целевой продукт или переводят его в аддитивную соль с кислотой обычными приемами.В качестве солей азотистой кислоты преимущественно применяют соли щелочных или щелочноземельных металлов. Из полярных растворителей можно применять, например, алифатические органические кислоты, такие, как ледяная уксусная кислота, диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакцию проводят обычно при 0 - 120 С. Полученные соединения с помощью неорганических или органических кислот можно обычным методом переводить в их кислотноаддитивные соли, например в хлориды, бромиды, сульфаты, тартраты, адипинаты, фумараты, малеинаты или цитраты. П р и м е р 1, 2-Фурил) -4-окситиено,2 д -пиримидин.Раствор 36,8 г (0,2 моль) этилового эфира фуран-иминокарбоновой кислоты и 33,0 г (0,21 моль) метилового эфира 3-аминотиофен-карбоновой кислоты в 60 мл ксилола кипя тят 15 час, охлаждают, отсасывают кристаллы на нутче и перекристаллизовывают из диметилформамида, т. пл. 260 С; выход 19,1 г (44% ).Вычислено, %: С 55,0; Н 2,77; И 1 4.С 10 НБИ 2028 (218,24),Найдено, %: С 55,06; Н 2,81; М 12,80. П р,и м е р 2, 4-Хлор-(2-фурил) -тиено-(3,2 с -пиримидин.21,8 г (0,1 моль) 2-(2-фурил)-4-окситиено 13,2-д-пиримидина и 100 мл хлорокиси фосфора нагревают 1 час с обратным холодильником, наблюдая образование прозрачногораствора. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме, разлагают остаток в ледянойводе, отсасывают кристаллы на нутче, сушати перекристаллизовывают из ксилола, т. пл,130 С; выход 19,0 г (80%),Вычислено, %; С 50,75; Н 2,13;С 1 оНЗС 1 К 205 (236,70),Найдено, %: С 50,87; Н 2,19; К При мер 3. 2-(2-Фурил)-4-мор но,2-сУ -пиримидин.15,0 (0,063 моль) 4-хлор-(2-фурил) 3,2-д-пиримидина, 100 мл этанола и морфолина смешивают при комнатной ратуре. Реакция экзотермична, происхо разование прозрачного раствора, от к зтсасыва 1 от кристаллы. Реакционную 4нагревают 0,5 час с обратным холодильником,охлаждают, вливают в воду, отсасывают осадок на нутче, промываюг водой и перекристаллизовывают из этанола, т. пл, 140 С; выход 15,0 г (83%),Вычислено, %: С 58,50; Н 4,56; К 14,63.С 14 Н 13 К 3028.Найдено, %: С 58,63; Н 4,64; М 14,50.Используя 4-хлор- (2-фурил) -тиено,2-1 Упиримидин и различные амины, аналогичнымобразом получают соединения общей формулы воиства которых приведены в таблице. П р и м е р 4. 2- (5-Бром-фурил) -4-морфолинотиено-(3,2-д -пиримидин,В раствор 2,9 г (0,01 моль) 2-(2-фурил)-4 морфолинотиено-(3,2-д -пиримидина добавляют 1,2 г (0,015 моль) безводного ацетата натрия и в течение 1 час 1,6 г (0,01 моль) брома,растворенного в 20 мл ледяной уксусной кислоты, при энергичном перемешивании и 20 Свыдерживают 30 мин при 20 С, смешивают сводой и три раза экстрагируют хлороформом.Объединенные экстракты промывают водой,сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем (размер частиц 0,2 - 0,5 мм)в системе бензол - ацетон (8: 2). Т, пл, 145 -146 С. Выход 0,95 г (26%).Вычислено, %: С 45,92; Н 3,30; И 11,47.С,4 Н 12 ВгХ 3025 (366,25) .Найдено, %; С 46,04; Н 3,38; Х 11,31. Подобным образом, бромир но- (2-фурил) -тиено- (3,2-д -пи лученные в примере 3, получа ющие бромпроизводные общей-пиримидин.8 г (0,005 моль) 2-(5-броминотиено,2-1 - пиримидина уксусной кислоты добавляю 3 иями 1,05 г (0,015 моль) нитревают 1 час с обратным хоозрачный раствор вливают в осадок на путче, промывают(целевой продукт), С Растворитель для перекристаллизации нитропроиз- водного Т, пл. бромпроизводного, С, плС ходныи амин 04 - 20 Диоксан 44 - 146 31 263 в 2 151 в 1 192 в 1 174 в 1 179 в 1 Этилацетат-петролейный эфир Бензин Этанол-диметилформамид Метанол Метоксиэтиламин Оксипропиламин Метоксиэтиламино2-Оксипропиламино2-Оксиэтиламино 2,3-ДиоксипропиламиноАмино 7 - 118 35 - 13 136 в 1 Этилацетат-петролейный эфир То же Этилацетат4 - 155 тан То жеМетанол 182 в 1 119 в 1 178 - 179 148 в 1240 (разл,) Оксиэтилами 2,3;Киоксипр ламин Аммиак,Я 1его водой, сушат и перекристаллизовывают издиметилформамида, т. пл. 218 - 219 С; выход1,25 г (75%). При использовании нитрита натрия производных, полученных в примере 4 ичным образом получают соответст нитропроизводные общей формулыоноацетилэти- Ацетиламиноэтиллендиамин аминоетиламин Метиламино 1, Способ получения 2- (5-нитро-фурил) -иено,2-д 1-пиримидинов общей формулы 20 где К - аминогруппа, незамещенная или замещенная на один или два атома хлора низшая алифатическая ациламиногруппа, моноалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, 25 аллиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, незамещенная или замещенная в кольце на гидроксильную группу, диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, оксиалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвеленной 30 цепью с 1 - 6 атомами углерода и с 1 - 5 оксигруппами, незамещенная или замещенная у атома азота на Сг - С 4-алкил и у алкилена на фенил, ди-(оксиалкил)-аминогруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 - 5 35 атомами углерода, алкоксиалкиламино- или ди- (алкоксиалкил) -аминогруппа с 1 - 2 атомами углерода в алкоксигруппе и 1 - 3 атомами углерода в алкилене, свободная или диалкилированная аминоалкиламиногруппа с 1 - 3 40 атомами углерода в алкилене или алкиле, незамещенная или замещенная в алкилене на гидроксил, К-ацетилалкилендиаминогруппа с 2 - 3 атомами углерода в алкилене, анилиносвоиства которых также приведены в таблице. группа, незамещенная или монозамещенная на хлор, мстил, метокси- или оксигруппу в бензольном кольце, Ы-метиланилиногруппа, фенилалкиламиногруппа с 1 - 2 атомами углерода в алкилене или содержащее атом азота и соединенное через него с тиено,2-сЦ- пиримидиновым кольцом насыщенное 5- илп 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать атомы кислорода, серы или азота и/или может быть замещено на алкил или оксигруппу, причем если оно содержит атом азота, то оно может быть замещено у этого атома на оксиэтил, формил или карбэтоксигруппу, а если оно содержит атом серы, то может быть по нему окислено; К, - водород или метил, или их кислотноаддитивных солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы где К и Кг имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с солью азотистой кислоты в присутствии полярного растворителя при О - 120 С и выделяют целевой продукт или переводят его кислотноаддитивные соли обычными приемами.2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве соли азотистой кислоты используют нитрит щелочного или щелочноземельного металла.