Способ получения производных хинолинкарбоносых кислот

ОПИСАНИЕ 39921ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советстаа Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ висимый от патентаявлено 31 Х.1971 ( 1663644/23-4 М. Кл. С 076 33/48 Приоритет 18.И.1970,Р 2030899.0, ФРГОпубликовано 27.Х.1973. Бюллетень38 Государственный камитетСавета Министров СССРне делам изабретенийи сткрытий 7,831.9,07(088.8) 1,19 опубликования описан Авторыизобретени Иностранцы Альбрехт, Ханс-Иоахим Кесслер и Эберхар(Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Шеринг АГШредер л явитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНКАРБОНО 1"ЫХ КИСЛОТхвалентцый остаток формулы или форму Предлагаемый способ,получения производх хинолинкарбоновых кислот общей форулы 1(Я О нричем Х, У, Х образуют дигидкольцо, в котором - Х - У - Х -- СН - или - СНе - О - СНе -зованное из Х, т, Х,кольцо мощено одной или двумя оксогруп ураново причем ображет быть замепами,25 ород или алкильная группа,гд Изооретение относится к способу получения новых производных хинолинкарбоновых кислот, которые могут найти, применение в фармацевтической промышленности,Известен способ получения оксолиновых кислот, аналогичных :по своей структуре и проявляемой биологической активности предлагаемым производным хинолинкарбоновых кислот.Предлагаемые производныс хинолицкарбо ноевых кислот обладают более высокой активностью по сравнению с извеспными соединениями. или их солеи с неорганическими или оргическимц основаниями,"г 1 нСООк ми алкильнымивиду группы, со ОН СООТГ ООВ 0 1 ер мпчеокаводится в выв смеси растсмесь, состоя26,5 ч. дифенОбразующиспхлорндомпереведен рановые кислотпомощи ацетиой кислоте. фу заключается в том, что ароматическое амнносоединение общей формулы где Я имеет вышеуказанное значение,К - низший алкил,подвергают циклизации при температуре вы ше 200 С с ооразованием сложного эфира об щей формулы 1 а где Й - низший алкил,или прн нагревании с фосфороксихлоридом с образованием соли хлорированного сложного эфира общей формулы 1 Ь где К - низший алкил,которую гидролизуют в соединение формулы 1 а, тде К - водород или алкил, и,полученное соединение при необходимости переэтерифицируют, или омыляют, или алкилируют по азоту.Под упомянуть группами обычно имеют в держащие 1 - ,5 С-атомов.В тех случаях, когда К представляет собой водород, целевые, продукты могут быть получены в следующих таутомерных формах: я циклизация, как правило,просококипящих растворителях или ворителей. Наиболее подходит щая из 73,5 ч. дифенилоксида и ила (даутерм К А),йся при циклизации фосфорокложный эфир 1 Ь может быть збавленными кислотами в карбоы (1 а, К, - низший алкил) прн ата,натрия в разбавленной уксус 10 15 го 25 Зо 35 40 45 5 55 Алкилирование обычно проводят в щелоч. ной среде, предпочтителыее в воде, спирте, водном растворе спирта или диметилформамиде при 60 - 100 С. В качестве алкилирующего средства могут служить, например, алкилгалогенид, диалкилсульфат, алкиларил. сульфонат,П р и м е р 1. А. 2,3-Дигидро-оксифуро 2,3-а-хинолин-карбоновой кислоты.7,3 г 5-(2,2-бисэтоксикарбовилвиниламино)2,3-дпгидробензофурана вместе с 73 мл фосфорокснхлорида кипятят в течение 1 час с обратным холодильником. Выливают,реакционную смесь на смесь, состоящую из 750 т льдаи 15.мл концентрированной соляной кислоты,слегка подогревают и затем 2 час кипятят собратным холодильником. Из охлажденнойсмеси при стоянии кристаллизуется смесь вещества, которая перекристаллизовывается изсмеси диметилформамида и спирта. Послеповторной кристаллизации получают 1,7 г чистой 2,3-дигидро-оксифуро,3-д -хинолин 7-карбоновой кислоты, т.пл, 290 С.Вычислено, %: С 62,50; Н 3,93; М 6,06.СН 9 Х 04 (мол. вес. 231,2),Найдено, %: С 62,16; Н 3,72; Х 5,95.Б. 1,2-Дигидро-оксифуро,2-1 - хинолин 8-,карбоновой кислоты.Из маточного раствора предыдущей смесипри новой перекристаллизации,получают 0,4 гчистой 1,2-дигидро-оксифуро,2-1-хинолин 8-карбоновой кислоты, т.пл. 276 С.Вычислено, %: С 62,50; Н 3,93; К 6,06.СцН 9 Х 04 (мол. вес. 231,4).Найдено, %: С 62,21; Н 3,70; 1 Ч 5,92,П р и м е р 2. 5-Этил,3,5,8-тетрагидро-оксофуро,3-д-хинолин-карбоновая кислота.900 мг 2,3-,дигидро-оксифуро,3-д-хинолин-карбоновой кислоты и 765 мг гидроокиси:калия растворяют в 2,8 мл воды и 7,8 млэтанола, добавляют 0,96 мл этилйодида и5 дней кипятят при помешивании с обратнымхолодильником. Полученный при охлаждениикристаллический, продукт фильтруют и перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Выход 400 мт, т. пл. 305 - 308 С,Вьгчислено, %: С 64,85; Н 5,05; М 5,40.С 4 НзМ 04 (мол, вес. 259,3).Найдено, %: С 64,72; Н 4,96; М 5,36.П р и м е р 3. 8-0 кси,3-дитидро,3-диоксофуро,4-д -хинолин-карбоновой кислотысложный этиловый эфир.10,0 г 4- (2,2-бисэтоксикарбонилвиниламино)-ангидрида фталевой,кислоты кипятят втечение 20 мин в 100 мл даутерма ЯА с обратным холодильником, кристаллизующийсяпосле охлаждения продукт фильтруют, про.мыкают ацетоном и сушат под вакуумом при150 С, Выход 4,5,г, т, пл. выше 300 С.Вычислено, %: С 58,55; Н 3,16; К 4,88.С 411 Х 06 (мол, вес. 287,2).Найдено, %: С 58,90; Н 3,32; К 4,51.П р и м е р 4. 8-0 кси,3-дигидро,3-диоксо.ро,4-д -хинолин-карбоновая кислота.4,5 г 8-окси,3-дигидро,3-диоксофуро,4 д-хинолияг-сложного этилового эфира карбоновой кислоты кипятят в течение 2 час собрапным холодильником совместно с 50 мл10%-ной натровой щелочи, фильтруют, подкисляют концеггтрированной НС 1 и перекрисгаллизовывают пз воды. Выход 1,35 г, т. пл.275 С.Вычислено, %: С 55,61; Н 1,94; М 5,40.СюНьМОб (мол. вес. 259,2).Найдено, %; С 55,27; Н 1,93; М 556.П р и м е р 5. 6-Этил-оксо,2,6,9-тетрагидрофуро-(3,2 1) -хинолин-карбоновая кислота.Согла.но прп.с гу 2 получают из 300 мг 1,2 диг;гдро-ггг,гоксггфуро - (3,2-1) - хинолин - 8 карбоповой г:г;слоты. Продукт перекристаллпзовывают из уксусной кислоты. Выход 120 мг,т. пл. 226 С,П р и м е р 6. А. Сложный этиловый эфир8-окси-З-оксо,3 - дигидрофуро - (3,4-д) -хинолин-карбоновой кислоты.16,6 г 6- (2,2 - бисэтоксигсарбонилвинилами.по)-фталпмид нагревают в 180 мл даутермггА в течение 20 мин, охлаждают, добавляютн-гексан и отфильтровывают кристаллически.";продукт. Продукт сушат под вакуумом прп60 С. Выход 7,0 г, т, пл. 240 С (разложение).Вычислено, %: С 61,51; 1- 4,06; Х 5,12,СггН,гПОз (мол. вес. 273,3).Найдено, %: С 61,37; Н 3,95; К 4,98,Б. Сложный этиловый эфир 9-окси-оксо,3-дигидрофуро- (3,2-1) - хинолин - 8- карбоновой кислоты.Из маточного раствора предыдущего примера (6, А) получают 2,1 г этилового сложенногоэфира 9-оксп - 1-оксо,3-дигидро- (3,4-1) -хиг.олин-карбоновой кислоты, т. пл. 229 С (разложение).,Вычислено, %: С 61,51; Н 4,06; М 5,12.Сг 4 НггМОь (мол. вес. 273,3).Е 1 айдено, %: С 61,45; Н 3,99; М 4,87.П р и м е р 7. 8-0 кси-З-оксо-,1,3-дигидрофуро(3,4-р)-хинолин-карбоновая кислота.14,2 г сложного этилового эфира 8-оксиоксо,3-дигидрофуро- (3,4-д) - хинолин-карбоновой, кислоты кипятят в 140 мл натровойщелочи (10%-ной) в течение 2 час с обратным холодильником, затем подкисляют соляной кислотой, твердый продукт отфильтрогывают, перекристаллизовывагот из димстнлформамида и сушат прп 100 С под вакуумом.Выход 8,4 г, т. пл. выше 280 С.Вычислено, %. С 58,78; Н 2,88; М 5,71.С;гН,КО; (мол. вес. 245,2).11 айдено, %: С 58,28; Н 3,13; Х 5,96.Г 1 р и м е р 8. 5-Этил,8-диоксо,3,5,8-тетрагпдрофуро- (3,4-д) -хинолин-карбоновой кислоты.Получают аналогично примеру 2 из 2,45 г8.окси-З-оксо - 1,3 - дигидрофуро - (3,4-О) - хинолин-карбоновой кислоты, Выход 1,3 г,т. ггл. выше 275 С.Вычислено, %: С 61,51; Н 4,06; М 5,12.СггНггчОь (мол. вес. 273,2).Найдено, %: С 61,33; 11 3,55; ч 4,78.Предет изобретен ия Способ полугения производных хинолинкарбонсвых кислот общей формулы 1 5 О иСООТГ 10 где Й и К - водород или алкильная труппа,А - двухвалентный остаток форму- лы 20 25 илн формулы 30 В,ООС, СООВ С45 50где Й имеет вышеуказанное значение,К - низший алкил,подвергают циклизации при температуре выше 200 С с образованием сложенного эфира общей формулы 1 а55 где Йг - низший алк:и,65 г:лп прн нагревании с фосфорокспхлоридом с причем Х, Ъ, Х образугот дигидрофурановое кольцо, в котором - Х- -г - У. - = - О - СН -- СН - или - СН - О - СН - , причем образованное из Х, У, 2 кольцо может быть замещено одной или двумя оксопруппами;или их солей с неорганическими или органи ческпми основаниями, от,гичаюгцийся тем, чтоароматическое ахгиносоедггнение общей фор- мулы1977 Тираж 523 ного комитета Совета Министров С изобретений и открытийПодписноР Типография, пр. Сапунов образованием соли хлорированногоэфира общей формулы 1 Ь где К, - низший алкил,которую гидролизуют в соединение формулы 1 а, где К - водород или анкил,:с последующим выделением целевых продуктов или переэтерификацией, или омылением, или алкилированием,по азоту, или переведением в соль известным способом.