398041

Союз Советских Социалистических РеспубликОП ИСАНИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Зависимый от патента-М. Кл. С 070 51/46 С 07 д 99/02Заявлено 26,11.1969 ( 1307366/23-4)Приоритет 29.11.1968,2980/68, ШвейцарияОпубликовано 17.1 Х.1973. Бюллетень37Дата опубликования списания 7.11.1974 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытийАвторыизобретения Иностранцы Пауль Шмидт, Курт АйхенбергерЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИ ГИДРОН-ТИ ОП ИРАНО-(4, 3; 4,5)-ТИ ЕНО-(2,3-о)ПИРИМИДИНА 1 2Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами,Предлагается основанный на известной реакции взаимодействия простых или сложных эфиров с аминоалкиламином способ получения производных 5,6-дигидроН-тиопирано- (4,3,4,5) -тиено- (2,3-с 1) -пиримидина общей формулы а 11 с - ;шзшнй алкпленовый остаток, который отделяет К от атома азота и содержггт2 - 5 атомов углерода;и - 0,1 или 2,5 или их солей, ггис-транс-ггзомерных смесей,чистых 21 ис- пли транс-изомеров, оптическихантиподов.Способ состоит в том, что соединение общей формулы10 В, В,-М- а 1 Е- В ВзВО,11 з ,Вз08/2 где К 2, К 2, Р,з, Кз, К 4, Кзшеуказа:шые значения;г - реакциоппоспособндяванная в сложный или простлксильная группа, амз;ониевая гная илп этерпфпцированпая змеркаптогруппд плп сульфошглгподвергают взапз одейстз;покиламицом оощей формулы г и имеют выде К или третич 2- первичная, вторичнная аминогруппа;- низший алкильныйятом водорода;из радикалов К 2, К 2,собой арилостаток,енные или замещенньтки или атомы водор4 Кз и К з вместе могптный углеводородныК; - незамещенный иродный остаток или тато ил. прдпые - дородчем К 2 вывать К 1 нныи рода; 11 У а 1 К -углеводо одинставляетнезамещные остаи К 2 илгдвухвалеК 4 И Кза остал ь1 Е УГЛЕВОода, приут образоЙ остдтоли замещатом вод этсрифицироэфир гидро рупца, свободгростой эфир руина,с ампноал 398041где а 1 К К и К, имеют указанные выше значения, и полученное соединение отбирают или, если п=0 или 1, окисляют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде солей, цис-транс-изомерных смесей, чистых цис- или транс-изомеров, оптических антиподов известными, приемами.П р,и м е р 1. К кипящему раствору 12,0 г этилендиамина в 150 ял абсолютного толуола прибавляют по каплям при перемешивании в течение 1 час раствор 4,6 г цис-хлор,8- бис - (п-хлорфенил)-5,6-дигидроН-тиопирано (4,3.4,5)-тиено-(2,3-сУ)-пиримидина в 100 мг абсолютного толуола и нагревают смесь 2 час до кипения, Реакционный раствор выпаривают в вакууме досуха и остаток доводят до кристаллизации прибавлением воды. После перекристаллизации из абсолютного этанола получают цис- (В-аминоэтиламино) -6,8 - бис(и-хлорфенил) - 5,6-дигидро - 8 Н - тиопирано (4,3.4,5-тиено-(2,3-сУ)-пиримидин в виде кристаллов, т. пл. 200 - 202 С.Растворив это вещество в избытке горячей этанольной соляной кислоты, получают после охлаждения дигидрохлорид, т, пл, 267 - 270 С,Пр имер 2. 21,5 г горячего цис-хлор,8- фенил (и-хлорфенил) - 5,6- дигидроН- тиопирано- (4,3.4,5) -тиоено- (2,3-сУ) -пирамиди на растворяют в 400 лл абсолютного толуола и нагревают с 10,0 г В-(диметиламино) -этиламина в течение 3 час при перемешивании до кипения, Затем выпаривают в вакууме досуха и остаток растирают в 50%-ном этаноле, После перекристаллизации,из абсолютного этанола получают цис-(В-,диметиламиноэтиламино)- 6,8-фенил-(и-хлорфенил) - 5,6-дигидро Н- тиопирано- (4,3,4,5) -тиено- (2,3-Ы) -пиримидин в виде кристаллов, т. пл. 145 в 1 С,Растворив это основание в вычисленном количестве теплой 1 н. этанольной соляной кислоты и прибавив изопропилэфир до кристаллизации, получают дигидрохлорид, т, пл, 223 - 225 С (с разл.).П р им е р 3. 14,9 г теплого транс-хлор,8-фенил - (а-хлорфенил) - 5,6-дигидроН-тиопирано- (4,3.4,5) - тиено - (2,3-д) - пиримидина растворяют в 500 мл толуола и нагревают до кипения с 6,8 г В- (диметиламино) -этиламина в течение 3 час при перемешивании, Затем выпаривают в вакууме досуха,и остаток растирают в 50%-ном этаноле. После перекристаллизации из абсолютного этанола получают транс- (В-диметиламиноэтиламино) -6,8-фенил(и-хлорфенил) - 5,6-дигидроН - тиопирано- (4, 3.4,5) -тиено-(2,3-сУ) -пиримидин в виде кристаллов, т. пл. 186 - 188 С,Растворив основание в вычисленном количестве теплой 1 н. соляной кислоты и прибавив изопропилэфир до кристаллизации, получают дигидрохлорид, т. пл, 238 - 240 С (с разл.).Использованный в качестве исходного продукта транс-, цис-хлор,8-фенил- (а-хлор фенил) - 5,6-дигидроН-тиопирано - (4,3.4,5)5 о 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 тиено(2,3-д) -пиримидин можно, например, получить следующим образом.К раствору 10 г гидроокиси натрия в смеси 150 лл воды и 80 ил этанола прибавляют при перемешивании в течение 20 яин смесь 18 г п-хлорбензальдегида, 10,6 г бепзальдегида и 50 лл абсолютного этанола, Перемешивают 1 час при комнатной температуре, полу ченный осадок фильтруют на нутчфильтре и промывают водой. После перекристаллизации из этанола получают 1-фенил- (и-хлорфенил)- пента,4-диен-он в виде желтых кристаллов, т. пл. 145 - 150 С.100 г полученного вещества и 100 г безводного ацетата натрия нагревают до кипения в,3 л 90%-ного этанола при перемешивании, Вводя в течение 6 час сероводород и прибавляя далее 2 л воды при охлаждении, получают после перекристаллизации из этанола 2-фецил- (и-хлорфенил) -2,3,5,6-тетрагидротиопиран-он в виде белых кристаллов, т, пл. 122 - 124 С.30,2 г этого продукта, 11,3 г цианоуксусного сложного эфира, 3,2 г распыленной серы и 10 л.г морфолипа суспендируют в 150,ял абсолютного этанола и перемешивают 6 час в ванне, температура которой 50 С. После выдержки в течение ночи выпаривают,в вакууме досуха и остаток доводят до кристаллизации растиранием с этанолом, После фильтрования на нутчфильтре и перекристаллизации из этанола получают 2-амино-З-кароэтокси,7-фенил(гг-хлорфенил) -4,5 - дигидроН-тиено- (2,3-У)- тиопиран, т. пл. 125 - 130 С,10 г 2-амино-карбэтокси - 5,7-фенил-(пхлорфенил) . 4,5-дигидроН-тиено-(2,3-сУ) -тиопирапа нагревают в течение 6 час на масляной бане (температура бани 185 - 190 С) с 100 лил формамида под азотом. После охлаждения реакционный продукт фильтруют на нутч фильтре и пер екристаллизовывают из 100 мл абсолютного этанола. Получают 4-окси,8-фенил- (и-хлорфенил) -5,6 - дигидроН- тиопчрано- (4 3: 4,5) - тиено- (2,3-сУ) - пиримидин, т. пл. 215 - 218 С.5,5 г полученного соединения нагревают 2 час с 55 мл фосфороксихлорида на масляной бане (температура бани 120 С), Избыточный фосфороксихлорид выпаривают в вакууме, к остатку приоавляют ледяную воду, осадок фильтруют на нутчфильтре, промывают водой и кипятят после высушивания в 50 мл абсо. лютного этанола, Полученный продукт растворяютв смеси хлороформ - простой изопропилэфир и наносят на хроматографическую колонну с 150-кратным количеством силикагеля, Элюируют смесью, состоящей:из 9 ч. простого изопропилового эфира и 1 ч. хлороформа, и следят за разложением с помощью тонкослойной хроматографии.Путем кипячения соответствующих элюатов с небольшим количеством абсолютного этапола получают транс - 4-хлор,8-фенил-(ихлорфенил)-5,6-дигидро - 8 Н - тиопирано-(4, 3: 4,5) -тиено-(2,3-сУ)-пиримидин, т. пл. 154 -2 2 бО где К 65 156 С и соответствующий аис - стереоизомер,т. пл. 184 - 196 С,П р и м е р 4. 19 г горячего аис-хлор,8(и-хлорфенил) -(и-фторфенил) - 5,6 - дигидро 8 Н-тиопирано (4, 3: 4,5) -тиено-(2,3-сУ) - пиримидина растворяют в 400 мл абсолютного толуола и нагревают до кипения при перемешивании с 8,3 г Д-(диметиламино) -этиламина. Затем выпаривают в вакууме досуха и остатокрастирают в 50%-ном этаноле. Перекристаллизацией полученного таким образом твердого продукта из этанола получают цис-(8-дпметиламиноэтиламино) - 6,8 - (и-хлорфенил)(и-фторфенил)-5,6-дигидроН - тиопирано-(4,3: 4,5)-тиено-(2,3-д)-пиримидин в виде кристаллов, т, пл. 197 - 199 С.Растворив основание в вычисленном количестве теплой 1 н. этанольной соляной кисло.ты и прибавив простой изопропилэфир до кристаллизации, получают дигидрохлорид, т. пл.245 С (с,разл.).П р и м е р 5. 14,9 г горячего транс-хлор 6,8-(и-хлорфенил) -(и - фторфеннл) -5,6-дигидроН-тиопирано-(4, 3: 4,5) - тиено-(2,3-сЦ-пиримидина растворяют в 500 ял абсолютноготолуола и нагревают до кипения при перемешивании в течение 3 час с 6,6 г В- диметиламино)-этиламина. Затем выпаривают в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду. После растирания получившейся смолы с этанолом и перекристаллизации из абсолютного этанола получают транс-(р-диметлламиноэтиламино)-6,8-(и - хлорфенил)-(и . фторфенил)5,6-дигидроН - тиопирано-(4, 3: 4,5)-тиено(2,3-0)-пиримидин в виде кристаллов, т. пл,186 в 1 С.Растворив основание в вычисленном количестве теплой 1 и. соляной кислоты и прибавив простой изопропилэфир до кристаллиза.ции, получают дигидрохлорид, т. пл. 235 С(с разл.).Применяемый в качестве исходного вещества транс-, аис-хлор - 6,8-(и-хлорфенил)-(ифторфенил) -5,6-дигидроН-тиопирано- (4, 3:: 4,5) -тиено,3-д) -пиримидин можно получить,например, следующим образом.К раствору 10 г гидроокиси натрия в смеси 150 мл воды и 80 мл этанола в течение20 мин при перемешивании прибавляют смесь18 г и-хлорбензальацетона и 12,4 г и-фторбепзальдегида 50 мл этанола. Перемешивают1 час при комнатной температуре, получившийся осадок отфильтровывают на нутчфильтре и промывают водой. Перекристаллизациейиз этанола получают 1-(и-хлорфенил) -5-(ифторфенил) -пента,4-диен-он в виде желтых кристаллов, т, пл. 163 - 165 С. 100 г полученного соединения и 100 г безводного ацетата натрия нагревают до кипения:в 3 л 90%-ного,этанола при перемешивании, Путем введения в течение 6 час сероводорода и последующего прибавления 3 л воды при охлаждении после перекристаллизации из этанола получают 2-(и-хлорфенил)-6-(и-фтор 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 фенил)-2,3,5,6-тетрагидротиопиран-он, т. пл.124 в 1 С.43 г этого соединения, 15,2 г сложного цианоуксусного эфира, 4,3 г распыленной серы и 13 лил морфолина суспендируют в 200 лил аб солютного этанола и перемешивают 6 час в ванне (температура ванны 50 С), после чего выдерживают в течение 10 час при комнатной температуре. Затем выпаривают в вакууме досуха и маслянистый остаток доводят до затвердевания путем растирания с водой. После перекристаллизацпи из этанола получают 2- амино-карбэтоксн - 5,6-(и - хлорфенил)-(ифторфенил)-4,5-днгидро - 7 Н тиено-(2,3-д)- тиопиран, т. пл, 168 - 1 ОС.10 г полученного продукта нагревают 6 час на масляной бане (температура бани 185 - 190 С) с 100 .ял формампда под азотом. После охлаждения реакционный продукт фильтруют на нутчфильтре и перекрпсталлпзовывают из 100 лл этанола. Таким образом получают 4-окси - 6,8-(и-хлорфенил) -(и-фторфенил) -5,6- дигидро - 8 Н - тпопирано-(4, 3:4,5)-тиено- (2,3-с 8)-пиримидпн, т. пл. 228 - 230 С,40 г этого вещества нагревают 2 час на масляной бане (температура бани 120 С) с 400 лы фосфороксихлорнда. Затем выпаривают в вакууме избыточный фосфороксихлорид и к остатку прпоавляют ледяную воду, Твердый осадок фильтруют на нутчфильтре, промывают водой и после высушивания растирают с 200 лл этанола. Полученный продукт растворяют в 10-кратном объеме смеси хлороформ - простой изопропилэфир (1: 2) и наносят на хроматографическую колонну со 150-кратным количеством силикагеля. Элюируют смесью, состоящей из 4 ч. простого изопропилэфира и 1 ч, хлороформа, и следят за разложением посредством тонкослойной хроматографии. Растиранием соответствующих элюатов получают транс-хлор,8-(и-хлорфенпл) -(и-фторфенил) -5,6-дигилро - 8 Н - тиоппрано-(4, 3: 4,5)- тиено -(2,3-с- пиримидин, т. пл. 157 - 160 С и соответствующий цис-стереоизомер, т. пл, 149 - 153 С. Предмет изобретения Способ получения производных 5,6-дигидро Н-тиопирано- (4, 3: 4,5) -тиено-(2,3-а) - пиримидина общей формулы- первичная, вторичная ,или третичная аминогруппа;- низший алкильный остаток или атом водорода;398 О 41 К,г И -- а 11 - К 11 з В, О Составители А. Певнева Тскрсд А, огдапова Коро"кзор О Тгзпинт Редактор 3. Горбунова Заказ 751/2453 Изд.990 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров ССС 1 по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раугпская наб., д. 4/5Тип. Харьк. фил. пред, Патенть один из радикалов Кг, К г, Кз и К, представляет собой арилостаток, а остальныенезамещенные или замещенные углеводородные остатки или атомы водорода, причем Кг иКг или Кз и Кз вместе могут образовыватьдвухвалентный углеводородный остаток;К 4 и К 5 - незамещенный или замещенныйуглеводородный остаток или атом водорода;а 11 - низший алкиленовый остаток;п - 0,1 или 2,или их солей, иис-транс-изомерных смесей,чистых иис- или транс-изомеров, оптическихантиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Кг, К г, Кз, К з К 4, Кз и п имеют указанные выше значения;У - реакционноспособная этерифицированная в сложный или простой эфир гидроксильная группа, аммониевая группа, свободная или этерифицированная в простой эфир меркаптогруппа или сульфонильная группа,подвергают взаимодействию с аминоалкиламином общей формулы 15 где а 1 К К и К, имеют указанные выше значения, и полученное соединение отбирают или, если п=0 или 1, окисляют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, иис-транс-изомерных смесей, 20 чистых иис- или транс-изомеров, оптическихантиподов известными приемами.