Способ получения производных имидазолидинона

ПИСА ИЕ ОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 002 О Сок 1 з СаветскивСоциалистически Республик Кл. С 07 д 49/30С 076 5170 С 07 д 41/00 риоритет Комитет по деламизобретений и открыт Опубликовано 10,7111.1972. БюллетеньДК 547.865,7(088 при Совете Министров СССРДата опубликования описання 25.Х.197 Авторычзобретения Иностранць ер Шиндлер и1Эрих Шмид 3 а яв 1 ител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИДИНОособныйормулы цнонно общей ожныи эфир соединен Г 11 0-1 СН ) - К 1 чгде гп, К 1 имеютподвергают взаимообщей формулы 1СН 2 СН-С1СН 20 Где Кг, Йз или с прои содержащи казанные значения, инения формулы 111, еталл, в присутствии имеют выше зводным соед м щелочной в конденсирую ыделеннем ц виде или в в ве реакцион оедннения о алогениды СН-СН 1 СН 2) -Ы Я-Впт щего агента, с послеелевого продукта в иде его солей.носп особи ого сложнобщей формулы 11 ис(хлориды или бромиосновного дующим в свободномВ качест го эфира пользуют з вовязь, реак Зависимый от патентаЗаявлено 08.1 Х,1970 (,ай 1476783/23-4) Изобретение относится к области получения новых соединений, которые превосходят по фармаколопическим свойствам ближайшие аналогичные соединения подобного действия,Известно применение в органической химии сложных эфиров сульфокислот в качестве сильных алки лирующих агентов азотсодержащих соединений, в частности, вторичных аминов, одним из которых является пиперазин и его производные.Предложен основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных имидазолидинона общей формулы где гп - 2 или 3, К, - метил, этил, Кг,дород или вместе дополнительнаяи их солей, заключающийся в том, что тшеуказанные значения, ействию с соединениемды), а также сложные эфиры сульфоновой кислоты, например, сложный эфир метансульфоновой кислоты или сложный эфир О- или Р-толуолсульфоновой кислоты.В случае применения в качестве реакционноспособного сложного эфира хлорида или бромида соединения общей формулы 11, процесс проводят в присутствии каталитического количества иодида, например, иодида натрия.Реакцию взаимодействия реакционноспособного сложного эфира соединения общей формулы 11 с основанием. общей формулы 111 проводят преимущественно в присутствии растворителя и связывающего кислоту средства.В качестве растворителя применяют углеводороды (бензол, толуол), галогенуглеводороды (хлороформ), эфиры (простой эфир и диоксан), низшие алканоны (метилэтил или диэтилкетон), амиды фосфорной кислоты (три амидгексаметилфосфорной кислоты), а также избыточные третичные основания.В качестве связывающего кислоту средства используют карбонаты щелочного металла, третичные органические основания, например, пиридин, триэтиламин и, в особенности, 1 М,Х-диизопропилэтилаыин.В случае применения вместо основания общей формулы 111 производного соединения формулы 111, содержащего щелочной металл, например, натрий или литий, целесообразно проводить реакцию в углеводороде (бензоле, толуоле).П р и м е р 1. 7,8 г (0,048 моль) 1- (2-хлорэтил) - 3-метил-имидазолидинона и 13,3 г (0,040 моль) 5- 2-метил- (1-пипер азинил)- пропилН-дибенз-Ь,Ц - азепина кипятят с 5,5 г (0,040 моль) карбоната калия и 0,5 г (0,003 моль) йодида натрия в 100 мл диэтилкетона в течение 20 час при перемешивапии с обратным холодильником, По охлаждении отсасывают образовавшийся осадок, затем промывают его диэтилкетоном. Фильтрат освобождают под водоструйным вакуумом от растворителя, остаток растворяют в этиловом сложном эфире уксусной кислоты. Затем раствор сложного этилового эфира уксусной кислоты вымывают водой и несколько раз встряхивают с 2 н соляной кислотой, Соединенные солянокислые растворы доводят концентрированным аммиаком до щелочной реакции, а освобожденное основание экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Раствор этого сложного эфира промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток (сырое основание) растворяют в 80 мл метилэтилкетона, а в раствор добавляют избыток этанолической соляной кислоты. Выделившийся дигидрохлорид отсасывают, промывают метилэтилкетоном и перекристаллизовывают из этанола-метилэтилкетона. Образуется 1-(2-(4- 3- (5 Н-дибенз- Ь, Д-азепин-ил) -2- ыеэил-пропил - 1-пипе 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 65 разинил-этил-метил - 2- имидазолидинондигидрохлорид.Т. пл. 223 в 2 С.Выход 8,9 г (42%),Исходный продукт, 5-2-метил-(1- пиперазинил)-пропилН- дибенз - Ь, 1 - азепин,получают следующим образом:57,0 г (0,20 моль) сырого 5-(3-хлор-метилпропил)-5 Н-дибенз-Ь, Ц -азепин (см. швейцарский патент 34,681, Гейги АГ) и35,0 г (0,22 моль) этилового сложного эфира1-пиперазинкарбоновой кислоты нагревают с35,0 г (0,25 моль) карбоната калия и 1,0 г(0,006 моль) иодида натрия в 120 мл диметилформамида 16 час до теыпературы 95 -100"С, Затем растворитель отгоняют подводоструйныы вакуумом, Остаток растворяотв этиловом сложном эфире уксусной кислоты,раствор этого этилового сложного эфира промывают водой и экстрагируют 2 н солянойкислотой. Солянокислый экстракт доводят.концентрированным аымиаком до щелочнойреакции, а освобожденное основание в:тряхиваюз ." эиловым сложным эфиром укусной кислоты. Раствор этого этилового сложного эфира высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом, Остаток перекристаллизовывают из95%-го этанола; чистый этиловый сложныйэфир 4- 3- (5 Н- дибенз- Ь,-азепин-ил) - 2 метил-пропил - пиперазин-карбоновой кислоты, т. пл, 90 - 92,5"С, 20 час кипятят с обратимы холодильником с 32,0 г (0,56 моль)КО 1-1 в 320 мл этанола, Затем этанол отделяют под водоструйным вакуумом, а остатокрастворяют в простом эфире. Эфирный раствор промывают малым количеством воды,высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водоструйным вакуумом, Остаток(сырое основание), перекристаллизовываютиз петролейного эфира, после чего получаютчистый 5-2-метил-1-пиперазинил - пропил 5 Н-дибенз- Ь,-азепин.Т. пл. 77 - 79 С.Выход 24 г (36%).Свободное основание переводят эфирнойсоляной кислотой в дигидрохлорид, т. пл.168 в 1 С, по перекристаллизации из этанола.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 8,5 г(0,05 моль) 1- (3-хлорпропил) -3-метил-имидазолидипона и 13,3 г (0,040 моль) 5-2-метил- (1-пиперазинил) -пропил - 5 Н - дибензЬ,-азепина получают 1- 3- 4- 3-(5 Н-дибенз-Ь, Ц -азепин-ил - 2-метил - пропил-1-пиперазинил-пропил-метил- амидазолидинон, т, пл. 132 в 1 С (из этиловогосложного эфира уксусной кислоты).Т. пл. дигидрохлорида 235 в 2 С.Выход свободного основания 9,0 г (47%).П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 из7,8 г (0,048 моль) 1- (2-хлор-этил) -3-метилимидазолидинона и 13,4 г (0,040 моль)52-метил-(1-пиперазинил) -пропил,11 дигидроН-дибенз-Ь, - азепина получают5 10 15 50 55 60 65 51-2-4-3-(10,11- дигидроН - дибенз - Ь, Ц- азепин-ил)-2-метил- пропил - 1 - пиперазинил-этил-метил-имидазолидинон, т. пл.58 63 С (из простого эфира, петролейного эфира).Т. пл. дигидрохлорида 231 в 2 С,Выход 16,9 г (79% ) .Используемый в качестве исходного продукта 5- 2-метил-(1-пиперазинил) - пропил,11-дигидроН-дибенз-Ь, Ц -азепин получают следующим образом:68,5 г (0,33 моль) 10,11-дигидроН-дибенз- Ь, Ц-азепина растворяют в 300 мл абсолютного толуола, затем при отсутствии влаги и под азотом добавляют взвесь 14,0 г (0,36 моль) амида натрия в 40 мл абсолютного толуола. Смесь 1 час нагревают при перемешивании до 85 С, Затем в течение 1 час по каплям добавляют при 50 С 71,0 г (0,37 моль) 1-(3-хлор-метил-пропил) - 4- метил-пиперазина в реакционную смесь, затем 20 час нагревают с обратным холодильником. По охлаждении реакционную смесь выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток растворяют в этиловом сложном эфире уксусной кислоты, а полученный раствор промывают водой, Затем органическую фазу вытряхивают при помощи 2 н соляной кислоты. Соединенные солянокислые экстракты доводят концентрированным аммиаком до щелочной реакции, а освобожденное основание несколько раз встряхивают с этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Соединенные растворы этилового сложного эфира уксусной кислоты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под водо- струйным вакуумом. Остаток дистиллируют в глубоком вакууме, Образуется 5- 2-метил-(4-метил- пиперазинил) - пропил - 10,11- дигидроН-дибенз-Ь, Ц -азепин.Т. к. 167 - 168 С/0,005 мм рт. ст.Выход 100,6 г (96,6%). Полученное основание растворяют в 1000 мл абсолютного бензола, Этот раствор при 25 С и перемешивании по каплям добавляют в раствор 35 г бромциана в 280 мл абсолютного бензола. Затем реакционную смесь 2 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют через слой активного угля и затем выпаривают под водоструйным вакуумом. Остаток, сырой 4-3- (10,11-дигидроН-дибенз- Ь, Ц -азепин-ил)- 2-метил-пропил - пиперазин- карбонитрил, 20 час кипятят с обратным холодильником в 1000 мл 2 н соляной кислоты. По охлаждении реакционную смесь доводят концентрированным едким натром до щелочной реакции, а свободное основание экстрагируют бензолом. Бензоловый раствор высушивают над твердой гидроокисью натрия и выпаривают в водо- струйном вакууме. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Образуется 5-2-метил-(1- пиперазинил) -пропил - 10,11-дигидроН-дибенз- Ь, 1 -азепин,20 25 30 35 40 45 Т пл 81 - 83 СВыход 53 г (44%).Свободное основание переводят этанолической соляной кислотой в дигидрохлорид; т, пл. 268 - 270 С (из этанола) с разложением.П р и м е р 4, Аналогично примеру 1 из 8,5 г (0,05 моль) 1-(3-хлор-пропил) -3-метил-имидазолидинона и 12,8 г (0,038 моль) 5- 2-метил-(1 -пиперазинил) - пропил - 10,11- дигидроН-дибенз - Ь, Ц - азепина получают 1-3-4-3 -(10,11 - дигидроН - дибенз-Ь, 1- азепин-ил)-2-метил - пропил - 1 - пиперазинил-пропил-метил-имидазолидинон - дипдрохлорид.Т. пл. 244 в 2 С.Выход 17,6 г (80%). П р и м е р 5, Аналогично примеру 1 из 9,2 г (0,048 моль) 1- (3-хлор-пропил) -3-этил-имидазолидинона и 14,3 г (0,042 моль) 5-2-метил-(1-пнперазинил) - пропил - 10,11- дигидроН-дпбенз-Ь, Ц - азепина получают 1-3-4-3-(10,11 - дигидро - 5 Н-дпбенз-Ь, Ц- азеппп-ил)-2 - метил-пропил- пиперазинил-прогил-этил- имидазолидинон - дипгдрохлорид.Т. пл. 223 в 2 С.Выход 14,3 г (64% )Используемый в ачестве исходного вещества 1- (3-хлор-пропил) -3-этил-имидазолидинон получают следующим образом.60,0 г (0,52 могь) 3-этил-оксазолидинона и 68,1 г (0,57 моль) (3-хлор-пропил) -изоцнаната смешивают с 4,8 г хлорида лития и разогревают смесь 90 мин до 175 - 180 С. Затем реационную смесь охлаждают и добавляют в нее 300 мл хлороформа. Хлороформный раствор отделяют, трижды промывают насыщенным раствором хлористого натрия по 30 мл, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток дистиллируют в глубоком ваууме и получают чистый 1- (3-хлор-пропил) -3-этил - 2-пмидазолидинон,Т. к. 105 - 110 С/0,01 мм рт, ст.и1,4889.Выход 91,6 г (92,5%) . Предмет изобретения Способ получения производных имидазолидинона общей формулы 77 З1Н-СНН 7 "1- Б 7 ) М 7)ф мгде т - 2 или 3, К, - метил, этил, К 2 и Кз - атом водорода, или вместе дополнительная связь, или их солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию реакционноспособный сложный эфир соединения общей 5 формулы Я Я,Я 0-1 СН,)-М 1а 1 ЦО Составитель Т. АрхиповаРедактор Л. Мазуронок Техред Л, Евдонов Корректор Е. Усова Заказ 3563/13 Изд.1416 Тираж 406 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типограйия, пр. Сапунова, 2 где п 1, К, имеют вышеуказанные значения,с соединением общей формулы 10 где Кз и Кз имеют вышеуказанные значения,или с соединением формулы 111, содержащим щелочной металл, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.