Способ получения несимметричных эфиров 1, 4 дигидропиридинкарбоновой кислоты

О П -1" А Й И Е ИЗОБРЕТЕН ИЯи 457217 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента -(22) Заявлено 28.02.73 (21) 1888525/23- (32) Приоритет 06.03.72 (31) Р 2210672 (33) ФРГОпубликовано 15,01.75. Бюллетень2 Дата опубликования описания 30,05.75(о 1) Ч.Кл. С 0(с 29/4 Государственныи комите Совета Министров ССС по аелам изобретений и открытий(72) Авторы изобретени т Мейер, фр нострацная фирх Байер АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНЫХ ЭФИРОВ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИ НКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫи получеамещенпых вой кислоие в фарк ооласт цых Х-з шкар боно применен еццостц. замещецц т взаим нами. Э пчные и е 1,4-диодействием тпм спосо роизводцые предлагается способ 1 х эфиров 1,4-дцгидслоты формулы 1 0 0 замещенный илц ацидогруппами ости, дополи галогеном,составляетслучае неили галогезохинолплоН=С,С где К, К и К подвергают р-кетокарбоцоцачени эфирам 11 указаннойствиюы форму- СООКуказацнь имеют взаимоде й кислот О - СН и К 4 имею значения,где Изобретение относится нпя цовых, несимметрцч эфиров 1,4-дцгидропирпд ты, которые могут найти мацевтической промышл1 Лзвестно, что Х-алкпл гидропиридицы получао 1,5-дцкетонов с ал кцл авп бом получают симметр 1,4-д и гидр оп и рдп ц а,Согласно пзобретецшо получения иесимметричнь роииридпцкарбоцовой кц где К - фенцльцый радикал, нитрогруццамц, ццацогруппамц группами или 50-алкильцым 1 (п=0 - 2) и, в случае необходим нительцо алкплом, алкоксц ц/цл причем общее число заместителе максимально три, замещенный, в обходимости, алкилом, алкокси ном нафтиловый, хинолиловый,Иностранцыссерт, Вульф фатер и Курт Штепель (ФРГ) вый, пцридиловый, пиримидпловый, тениловь 1 й, фуриловый пли пиррпловый радикал,К и Кз - одинаковы или различны, водород или неразветвленный илц разветвленныйалкильный радикал,К 2 и К 4 - различны, неразветвленпый, разветвленный или циклический, насыщенныйцлц ненасыщенный углеводородный радикал,прерванный, в случае необходимости, в цепи1 - 2 атомами кислорода и/пли замещенныйгидроксигруп пой,К - неразветвленный илп разветвленныйалкильный радикал или бензпльцый радикал,обладающих высокой биологической актив 15 н остью.Предлагаемый способ получения несимметричных Х-замещенных эфиров 1,4-дигцдропи.ридинкарбоновой кислоты формулы 1 заключается в том, что эфиры илпдец-р-кетокарбо 20 новой кислоты формулы 11и с амппамп плп пх солями формулы 1 ЪЕ 1 Нгде К имеет указанное значение,с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. Ниже приведены примеры исходных соединений.Эфиры плпден-Р-кетокарбоновой кислоты Метиловый эфир 2-нитробензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2-нитробензплиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3-нптробензилиденацетуксусной кислоты, метпловый эфир 3-нитробензилиденацетуксусной кислоты, изопропиловый эфир 3-нитробензилпденацетуксусной кислоты, аллиловый эфир 3-нитробензилиденацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир 3-нитробензплиденацетуксусной кислоты, Р-метокспэтпловый эфир 3-нитробензилиденацетуксусной кислоты, циклогексиловый эфир 3-нитробензплидепацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3-нптробензилиденпропионилуксуспой кислоты, метпловый эфир 2-цианбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2-цианбензплидепацетуксусной кислоты, пропиловый эфир 2-цианбензплпденацетуксусной кислоты, -и-пропокспэтпловый эфир 2-цианбензнлиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 4-нитробензплиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 3-цпанбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 4-цианбензилпденацетуксусной кислоты, трет-бутиловый эфир 3-нитро-хлорбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3-нитро-хлорбензилиденацетуксуспой кислоты, метиловый эфир 3-нитро-метокспбензилиденацетуксусной кислоты, метпловый эфир 2-нитро-метоксибензплпденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2-цпан-метплбензилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 4-метилмеркаптобензилпденацетуксусной кислоты, метиловый эфир 2-метплмеркаптобензплпденацетуксусной кислоты, изопроп илов ый эфир 2 - сульфонил метил бепзил иден ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2-сульфонилметплбензилиденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (1-нафтилпден)-ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2-этоксп-(1-нафтплпден) - ацетуксусной кислоты, метпловый эфир 5-бром-(1-нафтилиден)-ацетуксуспой кислоты, этиловый эфир (2-хпнолпл)-метилпденацетуксусной кислоты, метиловый эфир (8-хпнолнл)-метплпденацетуксусной кислоты, этиловый эфир (1-изохинолпл)- метилпденацетуксусной кислоты, пропиловый эфир (3-изохинолпл)-метплпденацетуксусной кислоты, метиловый эфир и-пирпднлметплиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир а-пирпдплметплпденацетуксусной кислоты, цпклогекспловый эфир а-пирпдилметилнденацетуксусной кислоты, р-этокспэтиловый эфир Д-ппридилметплпденацетуксусной кислоты, этиловый эфир 6-метил - а - пиридилметилпденацетуксусиой кислоты, этиловый эфир 4, 6-диметоксп- (5-пиримидил) -метилиденацету ксуспой кислоты, этиловый эфир (2-тенил) -метплиден 5 10 5 20 2,5 30 35 40 45 5 55 60 65 ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 2-фурфурилиденацетуксусной кислоты, метиловыйэфир (2-пиррил) -метилиденацетуксусной кислоты, этиловый эфир а-пиридилметилиденпропионилуксусной кислоты.Эфиры Р-кетокарбоновой кислотыЭтиловый эфир формилуксусной кислоты,метиловый эфир ацетуксусной кислоты.АминыМетиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутпламин, бензиламин.В качестве разбавителей могут быть применены вода и все инертные органические растворители. К ним принадлежат предпочтительно спирты, такне как этанол, метанол, эфи.ры, такие как диоксан, диэтиловый эфир, илиледяная уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ппридин. Температура реакции может изменяться в широких пределах, обычна температурамежду 20 в 2 С, предпочтительна температура кипения растворителя.Реакцию можно проводить при нормальномили повышенном давлении, обычно работаютпри нормальном давлении.Согласно изобретению, участвующие в реакции вещества подают приблизительно вмолярных количествах. Целесообразно аминили его соль подавать в избытке 1 - 2 моль.П р и м е р 1, В результате кипячения в течение 8 ч раствора 24,9 г метилового эфира3-нитробензилиденацетуксусной кислоты и14,3 г этилового эфира М-метиламинокротоновой кислоты в 150 мл ледяной уксусной кислоты получают 3-этиловый-этиловый эфир1,2,6-триметил- (3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл,100 С (уксусный эфир - петролейный эфир) .Выход 49 теории.П р,и м е р 2. После нагревания в течение4 ч раствора 24,9 г метилового эфира 3-нитробензилиденацетуксусной кислоты, 14,4 г изопропилового эфира ацетуксусной кислоты и7,0 г метиламингидрохлорида в 150 мл пиридии а получают 3-метиловый-изопропиловыйэфир 1,2,6-триметил- (3-нитрофенил) -1,4-дпгпдроппрндпн,5-дикарбоновой кислоты ст. пл. 108 - 109 С (спирт). Выход 590/о теории.П р и м е р 3. После кипячения в течение6 ч раствора 26,3 г этилового эфира 3-нитробензилиденацетуксусной кислоты, 14,2 г аллилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,0 гметиламингидрохлорида в 200 мл пиридинаполучают 3-этиловый-аллиловый эфир 1,2,6.трпметил- (3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин,5-дпкарбоновой кислоты с т. пл. 65 С(эфир - петролейный эфир). Выход 38/о теории,П р и м е р 4, После кипячения в течение4 ч раствора 24,3 г этилового эфира 2-цианбензилиденацетуксусной кислоты, 11,6 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,0 гметиламингидрохлорида в 100 мл пиридинаполучают 3-метиловыйэтиловый эфир 1,2,6(этацол), Выход 61% теории,Г 1 р и м е р 5. После кипячения в течение2 ч раствора 12,2 г этилового эфира 2-цианбензилиденацетуксусной кислоты, 7,2 г аллилового эфира ацетуксусцои кислоты и 4 г метиламиигидрохлорида в 80 мл ш 1 рпдица получают 3-этиловый-аллиловый эфир,2,6-триметил- (2-циацфенил) -1,4-дигидропирггдин 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 103 в 1 С(уксусный эфир - петролейныи эфггр). Выход46% теории.П р и м е р 6. В результате нагревания втечение 4 ч раствора 14,2 г гнетгглового эфира6-хлор-нитробензплиденацетуксусной кислоты, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 4 г метиламингидрохлорида в 100 млпиридина получают 3-этиловый-хгетиловыйэфир 1,2,6-триметил-(6-хлор-нитрофецил)- 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоцовой кислотыс т. пл. 164 С. Выход 57% теории.П р и м е р 7. В результате кипячения в течение 5 ч раствора 10,4 г этилового эфира2-фурфурилиденацетуксусцой кислоты, 5,8 г 25метилового эфира ацетуксуспой кислоты и 4 гметиламинпгдрохлорцда в 100 мл пирндццаполучают 3-метиловый-этиловый эфир 1,2,6 трпметил- (фурпл) - 1,4 - дипгдроппридин 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 103 С (ук- зосусный эфир - петролейпый эфир). Выход61% теории.П р и м е р 8. После нагревания в течение6 ч раствора 22,2 г этилового эфира (2-тепилиден) -ацетуксусной кислоты, 11,6 г метплового эфира ацетуксусной кислоты и 7,0 г метиламингидрохлорпда в 150 мл пиридина получают 3-метиловый-этиловый эфир 1,2,6 триметил- (2-тенил) -3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 13 С (эфир). Выход 59% теории,П р и м е р 9. После нагревания в течениеб ч раствора 24,9 г метцлового эфира 3-нцтробензилидеца нетуксуспой кислоты, 1,30 гэтилового эфира ацетуксусцой кислоты и 15,0 г 45бензиламингидрохлорида в 200 мл пирпдицаполучают 3-метпловый-этпловый эфир 1-беизил,6-диметил- (3-нитрофенил) -1,4 - дпгпдропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.107 С (эфир). Выход 62% теории. 50Пр и мер 10. После кипячения в течение6 ч раствора 22,2 г этилового эфира (2-тенилиден) -ацетуксусной кислоты, 11,6 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 15,0 г бензиламингидрохлорида получагот 3-метиловый5-этиловый эфир 1-бензил,б-диметил- (2 тенил)-1,4-дигидропиридпгг,5 - дцкарбоновойкислоты с т. пл, 113 С (эфир). Выход 49% теории. Н В Е ООС. Дашкевичворина ставительехрсд Г. едактор Е. Хоринааказ 1551ЦНИИП Корректор 3, Тарасов зд Ы 1041 Тираж 529митета Совета Министров ССтсний и открытий одписиос осударственного по делам изо лиграфии и книжной торговли здат льс Обл. тип. Костромского управления Предмет изобретения 1. Способ получения несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты формулы 1 где К - фенпльный радикал, замещенный нитр огр уп и ам и, цгга цогруп па ми или ацидогруппами плц ЯО-алкильными группами (гг = 0 - 2) и, в случае необходимости, дополнительно алкилом, алкоксилом и/или галогеном, причем общее и:гсло заместителей составляет максимально тря, цли замещенный, в случае цеобход 1 гмости, алкцлом, алкоксилом или галогеном цафтиловый, хинолиловый, пзохи,цолиловый, циридпловьги, пиримидиловый, тенпловый, фуриловый 1 глп нцрриловый радикал.К и К - одинаковы или различны, водород илп церазветвлецный или разветвленный алкильцый радикал,К и К - различны, неразветвленный, разветвленный плц циклический, насыщенный пли ненасыщенный углеводородный радикал, который, в случае необходимости, прерван 1 - 2 атомами кислорода в цепи и/или замещен гидроксигруппой,К - неразветвлеццый или разветвленный алкпльный радикал илп бензпльцый радикал,от,гичаюигиггся тем, что эфиры плиден+кетокарбоновой кислоты формулы 11 де К, К и К 2 имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с эфиром р-ктокарбоновой кислоты формулы 111К - СО - СН 2-СООК 4где К и К 4 имеют указанные значения,и с аминами или их солями формулы 1К 51 х 1112где К имеет указанное значение,с последующим выделением целевого прдукта известнымп приемами. 2, Способ по п. 1, от,гичаюцийс:г тем, что процесс проводят в воде или в инертном органическом растворителе.