Способ получения 22 r, s-11, 21 дигидрокси-16, 17 бутилиденбисоксипрегна 1, 4-диен-3, 20-диона

союз советскихсоциАлистическихРЕСПУБЛИК 1711675 А 51)5 С 075/О К. ПАТЕНТ 2 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр, РТ(НО),. А. С, 3, 1958, 80, 2338.ТЬаеп Аапб В. Вгаизапб, Яупйезз апбАпбйапнпасогу Ргорегсез о 1 Вцбезопбе. Айев: Йоп-Ьао 9 епасеб йцсосогтсоЫ аЙ .Н 9 Ьоса Асбчту.- Агапе Рогзсйопд, 197929 (11), 1887.Патент ФРГ В 2323215,кл, С 075/00, 1973.Патент США М 3037914, кл. 195-51,1962. Изобретение касается стероидов, в частности получения 11 В, 21-дигидроксиа, 17-бутипиденбисоксип регна,4-диен, 20- диона с 22 В/Я будезонида в соотношении изомеров 1:1,Известны 16 а -гидроксикортикоидены, обладающие аналогичным или улучшенным противофлогистическим действием как ес; тественные гормоны коркового слоя надпочечника, например гидрокортизон, при этом их незначительное отрицательное задерживающее натрий дейсгвие, которое оказывает влияние на содержание соли в организме, практически не принимается во внимание.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 22(В,Я)-113, 21- ДИ ГИДРО КСИа 1 7-БУТИЛ ИДЕН БИ СО- КСИП Е ГНА,4-ДИЕ Н,20-ДИОНА (57) Изобретение касается стероидов, в частности получения 22(В,Я)-11 Р, 21-дигидроксиа, 17-бутилиденбисоксипрегна,4-диен,20-.диона, обладающего фармакологическим действием на живой организм. Цель - созданием способа получения указанного продукта с желаемым соотношением изомеров. Синтез ведут реакцией 11 Р, 16 а, 17- тригидрокси-ацетокси-прегна,4-диен,20-дион,17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты с н-бутиральальдегидом при молярном соотношении 1;2, в среде тетрагидрофурана в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре с последующим омь 1 лением полученного продукта в присутствии перхлорной кислоты. В этом случае получают целевой продукт с соотношением 22 В:3 изомеров 1:1, чистотойдо 96%,Известные кортикоид,17-циклоальдегидацетали, полученные из 16 а -гидроксикортикоиден; обладают противофлогис- тическим действием. Среди этих производ- С ных находят такие активные вещества, которые используются в терапии, как (22 В,З)-11 Р, 21-дигидроксиа, 17-бутилиден- ( ) бисоксипрегна,4-диен,20-дион (в дальнейшем обозначается будезонид). Активное вещество, используемое в терапии, представляет собой смесь изомеров, содержащую примерно 50-50% 22 В- и 223-изомер.Такая. смесь изомеров необходима, в фармацевтической промышленности.Целью изобретения является разработка такого синтеза, благодаря которому возможно получение конечного продукта с желаемым соотношением изомеров.Известно, что будезонид с эпимерным 5 .соотношением 1;1 может быть получен с помощью следующего синтеза, который дает хороший выход и выгодендля промышленных условий.. На первой стадии обычным образом 10 ацетилируют.16 а-гидроксигидрокортизон в 21-положении, Производное ацетокси с помощью триметилортоформиата переводят в, 16,17-циклоортоформиат, в котором циклический ортоформиат образует 1,2-двойную 15 связь; полученное преднизолон-производное соединяют с бутиральдегидом и гидролизуют образованный будезонид-ацетат.Изобретение основывается на значени ях того, что кеталь, полученный реакцией обмена 16,17-циклоортоформиата с бутиральдегидом, содержит 22 Р- и 223-эпимеры в соотношении 1:1, На хорошее эпимерное соотношение не оказывает влияния послед нее ацетилирование. Важнейшей стадией предлагаемого способа является реакция обмена циклического ортоэфира с бутиральдегидом. Синтезом, содержащим вышеуказанный обмен, можно получать будеэонид с 30 эпимерным соотношением 1:1. и выходом 52 . В соответствии с изобретением 11 Р 16 а,1 7-тригидрокси-ацетоксипрегна,4- диен,20-дион,17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты обменивается с 35 бутиральдегидом в присутствии кислого ка-. тализатора и при необходимости в присут- . ствии связующего воду средства в полярном апротонном растворителе и полученное 21-ацетокси-производное омыляет ся обычным путем в присутствии кислоты.При обмене циклического эфира ортомуравьиной кислоты в циклический альдегидацеталь ацетильная группа 21-гидроксигруппы и О-кольцо остаются не поврежден-, 45 ными, и Р- и 3-изомеры образуются в 22-позиции в соотношении 1:1.В качестве кислого катализатора можно использовать 1 сислоту, перхлоркислоту, толуолсульфокислоту, метансульфокислоту, 50 этансульфокислоту, пиридинтозилат, лютидинтозилат, колидинтозилат или серную кислоту, предпочтительнее перхлоркислоту, метансульфокислоту или пиридинтозилат. Расходуют 0,1 до 2 моль катализатора 55 на моль 11 Р, 16 а, 17-тригидрокси-ацетоксипрегна,4-диен,20-диен,17-циклоортометилформиата. Вещества употребляют, как правило, в эквимолярных количествах. Для того, чтобы исключить нежелательные побочные реакции, работают прииспользовании водных кислот в качествекислого катализатора в присутствии связывающего воду средства. В качестве связывающего воду средства используютуксуснокислый ангидрид или фосфорпентоксид.Процесс обмена можно контролироватьс помощью тонкослойной хроматографии,Для выделения конечного продукта реакционную смесь Ьыливают в 100-200-кратноеколичество воды, рассчитанное на исходный материал использованного эфира ортомуравьиной кислоты, причем вода можетсодержать основание в незначительном избытке, эквивалентном к катализатору. В качестве основания можно указать на кислыйуглекислый натрий или кислый углекислыйкалий,Конечный продукт фильтруют, экстрагируют водой с несмешиваемым растворителем, например, метиленхлоридом,хлороформом или этилацетатом или очищается обычным путем,П р и м е р 1. 22(Р,З)-21-ацетоксиР-1,4-диен,20-дион.100 мл стабилизированного свободногоот пероксида тетрагидрофурана смешиваютс 2,0 мл (0,021 моль) 70 оводного раствораперхлоркислоты и по каплям при охлаждении и помешивании добавляют 5;7 мл (0,06моль) уксуснокислого ангидрида, Растворвзбалтывают 15 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют 1,8мл (0,02 моль) дистиллированного бутиральдегида. К раствору добавляют 4,63 г (0,01моль) 11 Р, 16 а, 17-тригидрокси-ацетоксипрегна,4-диен,20-дион, 17-циклоортометилформиата маленькими частями,Реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч и отделяют избыток растворителяпри пониженном давлении, Маслянистыйосадок растворяют в этилацетате, экстрагируют 5 оводным раствором гидрогенкарбо-ната натрия и концентрируют. Т. пл,168 - 171 С. Чистота (хроматография тонкойпленки при повышенном давлении) 97,1 о ,Эпимерное соотношение 53:47,П р и м е р 2, 22(Р,З)-1 1 Р, 16 а, 17,21 тетрагидроксиа, 17-бутилиденбисоксипрегна,4-диен,20-дион.4,4 г 22(Р,З)-21-ацетоксиР-гидрокси 16 а, 17-бутилиденбисоксипрегна,4-диен 3,20-диона, полученного по примеру 1 в атмосфере азота, растворяют в 66,мл метанола, добавляют 4,40 мл 70 водногораствора перхлоркислоты и оставляют на 8ч. Реакционную смесь выливают в 880 млводы, перемешивают 1 ч и Фильтруют. Пол-.ученное сырое соединение (3,98 г) растворяют в метиленхлориде и переливают покаплям при помешивании в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллизовывают иэ безводного этанола,получают 3,62 г (90,25%) чистого титульногосоединения, т. пл, 239-242 С. аР = 99,8(С = 10 , метиленхлорид), Эпимерное соот-. 10ношение 51,55:47,45. Чистота 98,2.П р и м е р 3, 22(8,3)-11 р, 16 а, 17,21 тетрагидроксий, 17-бутилиденбисоксипрегна,4-диен,20-дион,Проводят аналогично примеру 1, однако конечный продукт, содержащий осадок,вместо перекристаллизации и атмосферы.азота при комнатной температуре в 66 млметанола, растворяют 4,4 мл 70 водногораствора перхлоркислоты, смешивают и оставляют на 8 ч, Реакционную смесь выливают в 880 мл воды, в течение часаперемешивают и фильтруют. Полученноетитульное соединение растворяют в метиленхлориде и по каплям при помешивании 25переливают в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллизовывают избезводного этанола, получают 3,68 г(91,74 ) чистого титульного соединения, т,пл,239 - 242 С. аоод = 99,8(С = 1 , метиленхлорид), Эпимерное соотношение51,55:48,46, Чистота 98,20 .П р и м е р 4, 22(Я,5)-11 Р, 16 а, 17,21 тетрагидроксиа, 17-бутилиденбисоксипрегна-ен,20-дион-ацетат. Смешивают 92 мл ацетонитрила, 2,0 мл 700 водного раствора перхлоркислоты и 1,21 мл дистиллированного бутиральдегида ватмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин помешивания добавляют 404,0 г 16 а-гидрокси-гидрокортизон,-ацетата маленькими частями в течение 30 мин,Обмен протекает в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 50 мл 5 водногораствора гидрогенкарбоната калия в атмосФере азота, экстрагируют этилацетатом,промывают экстракт водой до нейтральногосостояния, высушивают на сульфате натрйяи отгоняют растворитель при пониженномдавлении. После перекристаллиэации полученного масла (эпимерное соотношение65:35) сначала из этанола и затем из эфираполучают 2,6 г (57,590 ) чистого титульного, соединения с эпимерным соотношением70:30, 55П р и м е р 5. 22(В,Я)-11 ф, 16 а, 17,21-.тетрагидроксиа, 17-бутилиденбисоксипрегна,4-диен,20-дион.1-ацетат,Смешивают 70 мл бензола с 1,0 г (0,0021 -моль) 22(8,5)-11 Р, 16 а, 17,21-тетрагидроксиа, 17-бутилиденбисоксип регн-ен 3,20-дион-ацетата, 0,64 г бензойнойкислоты и 0,72 г 2,3-дихлор,6-дициано,4 бензохинона при комнатной температуре,Реакционную смесь кипятят 24 ч при рефлюксе, после охлаждения промывают водой и 5 водным раствором гидроксиданатрия и нейтрализуют водой. После концентрирования перекристаллизовываютмаслянистый осадок из метиленхлорида/нгексана 1.5, получают 0,6 г (60,26%) титульного Соединения в эпимерном соотношении84:16, чистота 96%,П р и. м е р 6. 22(В,Я)-11 Р, 16 а, 17,21 тетрагидроксиа, 17-бутилиденбисоксипрегн-ен,20-дион.Смешивают 46 мл.ацетонитрила, 1,21 мл(2,4 моль-экв) 70 водного раствора хлорной кислоты и 0,69 мл (1,4 моль-экв) перегнанного бутиральдегида в атмосфере азотапри комнатной температуре. После 20 минперемешивания добавляют 2,0 г (0,0053моль) .16 а -гидрокси-гидрокортизона маленькими частями в течение 30 мин. Реакция протекает в течение 1,5 ч. Реакционнуюсмесь смешивают с 28 мл 5 водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмосфере азота, экстрагируют этилацетатом,промывают водой до нейтрального состояния, высушивают на сульфате натрия и оттоняют растворитель при пониженномдавлении. Кристаллизуют полученное масло(2,2 г, эпимерное соотношение 75:25) изэфира, Таким образом получают 1,8 г(78,70 ) чистого титульного соединения с т.пл. 191 - 1980 С.П р и м е р 7. 22(Я,Я)-11/3-16 а, 17,21 тетрагидроксиа, 17-бутилиденбисоксипрегна,4-диен,20-дион.80 мл бензола смешивают с 0,92 г(0,0021 моль) 22(В,Б)-1 1 Р, 16 а, 17,21-тетрагидроксиа, 17-бутилиденбисоксипрегн 4-ен,20-дина (соединение по примеру 6 сэпимерным соотношением 70,7:29,3), 0,64 гбензойной кислоты и 0,72 г 2,3-дихлор,6 дициано,4-бензохинона при комнатнойтемпературе, Реакционную смесь кипятят втечение 27 ч при рефлюксе, промывают водой при охлаждении, затем 50 водным раствором гидроксида натрия и опять водой,После концентрирования перекристаллизовывают маслянистый осадок из метиленхлорида/н-гексана 1:5, Таким образомполучают 0,54 г (58,970титульного соединения с эпимерным соотношением86,5:13,5, чисто 1 а 94,2" , т. пл. 240-243 С1711675 3,18 г(69) диенового производного в качестве титульного соединения,Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать будезонид с требующимся соотношением изомеров и высоким ВЫХОДОМ.,Ъ Редактор М.ЯнковичСоставитель И:ФедосееваТехред М,Моргентал Корректор В,Гирняк Заказ 351 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР.113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5ф Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул, Гагарина, 101 П р и м е р 8. 11 р, 16 а, 17-тригидрокси-ацетоксипрегн-ен,20-дион6,17-циклоортометилформиат5 г (0,0119 моль) 16 а -гидрокси-гидрокортиэон-ацетата и 1,3 г (0,00582 моль) 5пиридинтозилата растворяют в 75 мл диметилформамида (содержание воды по КарлуФишеру 0,05 о ) при помешивании в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляют 5,3 мл триметилортоформиата и 10раствор перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь переливают в 2 л 5 водного раствора гидрогенкарбоната натрия иперемешивают в течение часа. После фильтрования перекристаллизовывают иэ безводного алкоголя с эфиром 2:5. Получают5,95 г (900) титульного соединения, т, пл,110 - 114 С, чистота 95,03 ,П р и м е р 9, 22(Й,З)-21-ацетоксиР,16 й, 17-тригидроксипрегна,4-диен,20- 20диона, 17-циклоортометилформиат.300 мл бензола смешивают с 4,63 г(0,01моль) 22(й, 3)-21-ацетокси1 ф, 16 а -тригидроксипрегна-ен,20-диона, 17-циклоортометилформиата, 3,02 г (0,0248 моль) 25бензойной кислоты и 3,13 г 2,3-дихлор,6 дициано,4-бензокинона при комнатнойтемпературе. Реакционную смесь кипятят14 ч при рефлюксе и обрабатывают аналогично примеру 5. Таким образом получают 30 Формула изобретения Способ получения 22(В,Я)-1 1 ф, 21-дигидрокси6 а, 17-бутилиденбисоксипрегна,4-диен,20-,диона с соотношением 22 й/8 изомеров 1:1 обработкой производного 16 а-гидроксикортизона н-бутиральдегидом в среде апротонного полярного растворителя в присутствии перхлорной кислоты, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта.11 Р, 16 а, 17-тригидрокси-ацетокси-прегна,4-диен,20-дион, 17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты в качестве производного 162 -гидроксикортизона подвергают взаимодействию с н-бутиральдегидом при молярном соотношении 1;2 в среде тетрагидрофурана в качестве апротонного полярного растворителя в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре и полученный 22(Я,З)-21-ацетокси Р -гидроксиа, 17-бутилиденбисоксипрегна,4-диен,20-дион омыляют в при- СУТСТВИИ КИСЛОТЫ.