Способ получения аналогов простаглаидина ео

ОПИСАНИЕ ЗЗО 66ИЗОБРЕТЕНИЯ Ссоз Ссеетсниа Социалистические Респуолии35 ВГсно 3.11.970 ( 412506 23-4) Прорнтст 14.1.1909807405, США Котлитет пс делас аобретемий и отирытилпои Соеее Мииистсос ОпубГиковно 24.1.1972. 1 эОГ,степь М 8ДК 547.39 (088.8) с Гя:нсс О,.кос51 0:1/Сс:я ф/)1,1972/ Автор.изоорстсння 11 иострансц Уильям Поль ШнайдерСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛА 1 ДИНА Е ИЗОб 1)стен/1 с ОтОс:тс 1 к с 1 Осооям ио,1 усс И/1,р ЯЦЕМИ 1 ССК 51. Я 11 с 1,ООВ-Н)ЭОСТЯГЛ Я НД 5 с Я Е., которые могут найти применение в ачест:С ф;ЗИОЛОГИЧЕСК":1 аст;ТЗ 1 К ВещССтн. Р, . имеет следующее сгроснис/О,ЬЦ В )3-сО 1.гт)Я;1 И8-:1301 р сч Сс. сВ 1/г,".С,ОГУю фОРм"1 ОСТс 1 НОВ а- ил 1/ ///у / О емический Р 6 Ее предста вл вышеприведенной формулы тображенисм этой формулы. осочетя 5 зеркальП 1 ЕМ ым акже в формулал, ири истая линия связи с ц ом указывают на замес ии, т. е. ниже плоско льна; сплошные жир 5 ИСНТЯПОВЫМ КОЛЬЦОМ У 1, с 1 и и бета-конфигурацЦИК,10 ПЕНТЯИОВОГО КО. в формуле 1, а т к ниже, прерыв тановым кольц в а-конигурац ОПСНТас 1 ОВОГО КОСВЯЗН С ЦИКЛО от на заместит выше плоскост Лл 0.1 и;- ти О сти ПС)1) КИ.,10 гснта:1;ии,ть 55 1 я ц .1:С с. К10 С 1 с 1 ГЛ с 1д1 1 Ос / Ы" СОС 10 а и О :;:1 ю, рсдсг 1: лены формулой остановой троепие и РОЕМ является производнымислоты, которая имеет следующеумсрацию атомов сс) и1;1)бресДМ Ь лопен тели цил ;иии зыва т, с. с формул вяющсйсЦ:КЛ Обозн,имс ой 11.;о скярбоксиснтяиовому лаются кяк К)Т СЛЕ:1 ЛО.330616 ОН Алкиленоь 1 - 10 являю тетраметилег октаметилен изомерные ф с числом углеро ся метилен, этилен пентаметилен,нонаметилеи и д ормы их с разветвленых трп епта кам ной атомов гетилен, гетилен, тиле и цепью. Я 5- СООТГ В.4С=С углеродными мами фтора, ил, 3-фторбу 4-фтор-метороктил, 3.45,5-д:фтор, 10,0-трпПримерами алкила-фторбурпентилтил, 8-фрпентилнтил и числом углеродныммстил, этпл, пропил, 15 г;с К - ялк.и с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 10 атомами углерода, аралкил с 7 - 12 углеродными атомами, фегИл, фенил, замещенный 1 - 3 атомами хлора или алкилом с 1 - 4 атомами углерода, или этил, замещенный в Р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 1,2 или 3 йода;К, - водород или алкил с 1 - 10 атомами углерода, замещенный С - 3 атомами фтора:Кз и К 4 - водород или алкил с 1 - 4 атомамиглерода;А - алкилен с 1 - 10 углеродными атомами, замещснпым О - 2 атомами фтора;- указывает присоединение группы Снз - НС - СН - А - СООК 1, к кольцч в или р-положении, и фармацевтически прие лемыми солями его, когда К - водород.Ацетиленовый простагландин, 5,6-детидро- -РСгЕ. и его аналоги, полученные согласно данному изобретению, представлены формулой где К 4, К 1, К 2, Кз и А имеют значения, приведенные выше для формулы, и -показывает присоединение - СН 2 - Сы С - А - СООК 1 группы к кольцу в о,- или Р-положении, и фармацевти чески приемлемыми солями его, когда К, - во.дород.В формулы 1 Ч и Ъ также включаются отдельные изомеры, у которых гидроксил боко,вой цепи находится в К- или Я-конфигурации.Все соединения, охваченные приведенными формулами, имеют транс - СН = СК 1 СК 2 КзОН боковую цепь, присоединенную к кольцу в -конфигурации.Формулы 1 Ъ н У представляют соответственно РСгЕ 5,6-дегидро-РОЕМ когда в этих формулах Кг, Кз и К 4 каждый представляет собой водород, К 2 пентил, А - триметилен, группы - СН.СН = СН - А - СООК, или - Снг - С=.(С - А - СООК по отношени 1 о к циклопснтяновому кольцу находятся в и-конфигурации, а конфигурация гидроксила боковой цепи представляет .Примерами алкила сатомов 1 - 4 1 вляОтс 1 бутил и изомерные формы их, Примерами алкила с 1 - 8 углеродными атомами являются примеры, данные выше, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы. Примерами алкила с - - 10 углеродпыми атомами являются примеры, данные выше, напил, децил и изомерные формы их,Примерами циклоалкила с 3 - 10 углеродпыми ятомями, котоэые Включают ачг(члздмещепный циклоалкил, являются циклопропил, 2-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 8-прон;ициклобутил, 2, 3, 4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклопепти , 3-пенти 1 циклопептил, З-трет-бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3-изолролилцпклогекс;1 Л, 2,2-диметилциг(;1 огексил, ц клогспциклоог(тил, циклонопил и циклодецил. Примерами аралкила с гислом углеродных атомов 7 - 12 являются бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбут 1 и, 3-фепплбутил, 2-(1-нафтилэтил) и 1-(2-пафтилмстил). Примерами фенила, замещенного- 3 атомами хлора или алкилом с 1 - 4 углсродпь;- ми атомами являются п-хлорфенил, 11-:(лорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2, 4, 6- -трихлорфенил, п-толнл, .1 г-толил, о-толли, и-этилфенил п-трет-бутилфенил, 2,5-дикетилфенил, 4-хлор-метилфенил и 2,4-дихлор-хетил фен ил. Примеры алкилена с 1 - 10 углероднымиятомамп, замещенного одним или 2 атомами фтора, имеют формулы - СН 2 СНГ - ,- СН 2 - СР - , - СН 2 СНСНРСН 2 - ,- СН 2 снс не - СР -Сня(снз) СНСН 2 СНГ - е- СН СН 2 СНСНРСНГ - ,СН 2 СНСНЯСН 2 СН 2 СНР - ,- СНСНСН.СНСН 2 СР 2 - ,- сн сн СНОСЕСН 2 сн сн -и - СН 2, Снгсн 2 СНСН 2 СН 2 СН 2 ЕДля получения оптимального сочетанияспецифичносги биологггческих реакций и с:иыдействия предпочитаются соединения формул1 Ч и Ъ типа РСгЕ,. Что касается формулы 1 Ч,то когда - СН. - СН = СН - А СООКи рисоедипясгся в и-конфигурации, предпочИтегьпо,Н 2 Ч А СООК 1 С (О 8 0 2 К 15)К 4 С О Я 02 К 15)8 23 где Кг, Кз К 4, К, А и ) меот вышеуказанноезначение;- указывает место прцсоед:шсшя - СНг -- Ч - А - СООК( группы ц цшслопсцтацово: укольцу в а- или )-34 онфпгурациц цС(ОЯОгК 5) К 4, - С(0.50 гКЗ) КгКз гр ппь з экзо- и эндо-конфигурации,К 5 31 еил с 1 - 5 2)то 5 сО 14Глсро,").я, ВолОЙпри температуре 0 - 00 С с цоелелующцм Выделением целеых продуктов:звсстцымци р нем аж.Превращение сослинешй ) в сосл:1 еццс)1 ОсущестВ.151 етс 51 ВздимолсЙстВцсм сослцпсций Ъ 11 с водой прц температуре в прелслдк0 - 60 С. Прц цолучсшш рацсмического 1 Г)цли 5,6-дегцлро- э(зЕг ооыч:о 25 С являетсяполколящей редки:(опой температурой, рсакцц 51 зятем протс 14 ясГ ло зяВершецця п):1 мсрпОзя 510 чаг. Улобцо иметь гомогенпуо рсакЦЦОНЦМЮ СМЕ)" Ь. ЛТО ЛОСТИГЯЕТС 51 ЛООЯВ,ЕПЦСЗлостаточпого колцчсства волора:творцмого0;) Г я ц и 1 с. с . 0 Г 0 р я 3 б 2 з .1 Г е) л 51, который и е В с т уцс(ст 3 Реакц 3110. Пол.ОЛ 51 ц:1 м 1)Язбавцтсгс.51;151 СС 5 2 ЦСТОЦ.ЦелеВОЙ и Пол)кт Отлслястс 51 т) тсм упдрцвяп)151 цзоыткд 3,)лы ц разба 31101 я, Оста 1 Ок СОлсржзт смесь цзомеров формулы 11 которыеОТ;Ц 1 ЯЮГС 51 ПО Кон фИРДЦ 131 0 ССЦГР",П Вбоковой цепи, цаколящейся в К- ц:ш 8-копфцгурации. 0 и отделяются от Обочпх пролукТОВ 1 Лруг ОТ;СруГЯ С ППИМСПЕППСМ Крох 1 ТОГ)яфцц цз сп;кяГсля. ОбычпО ПОООчпыЙ црОЛУКТ (1 РСЛС Г 1 В 1 ЯЕТ Э ф Ц Р МОЦОСУ Л Ьфон 1 СЛОТ 1.:-)тот эфир мопосульфокцслоты этер:фцццруется в эфир б:Осу,1 ьф)к:Слоты ц затем рсццркулцрустся обратно к лополпцтслиому цолуЧСЦЦ 10 КОСЧ:ОГО ЦРОЛУКТЯ фОР МУЛ,Л 5 ПрСЧЗ)с 1 П(сццц ОцеэфцрОВ 11 В КОПС 1 Сцролукгы )1 прслпочцтастся цспзьзовать Оцс)СЗИ,103 ЫС ЭРЫ, Т. (. СОС;(Ц 1 ЕПЦЯ, У КОТО)11.:К 5 пр лставяст собой метчл.Копфгурац:я гру,Пы - СН - С 1-1 = СН -- А - СООК Или коцфцгурац. я группы- Г 11, -С=-СА - СООК, в бцсэфцрд 11 п(.замепястся ечеццс этих превращений. СлсЛоательо, когла К) представляет собой пспт 1 1, К, ц К( - Волор)л и А - трцзетилсп, рацсмцчсскце эс 1)31 рь 1 Сг полу 12 отея, есл 31- С 11, - -С 11= СН - А - СООК, прзсосдпяетсяСЦДЧаЛа и-КОЦфпп РсЦЦ, а РЯЦСЗ 1 ЧСССЦСэфпры 8-идоЕг получаются, когла лд:1.П 35 ЧЯСТЬ ЦР(1 СОСЛЦ;151 ЕТ"Я 1 З )-СОЦфГУРЯЦ)Ш,Ац 2.1 ОГцч 1), сс,3 ц Кг предста Вл яс. Г сооойпсптп, К., ц К) атомы золорола ц А - трцмстцлсцэфцры 5,6-лсгцлро-РсзГг получаются,когла поло 1:а - СНг - С=С - А - СООК, прцСОС;3.ЦЯСТС 5 ПС,)ВОПЯЧЯ 1 ЬНО В ц-СоцфЦГУРЯЦИЦи э(1)пры 8-(гзо,6 лсгЛро-Р Гг:олмчаОТС 53 КОЛД Л 311:125 П;)ЛО 1 Ц.12 ЦРЦСОСЛЦП 5 СТС 51 13К:1:1(1) 1 ГМР(1 Ц:1:.11 рцмср Чстцловьс эфиры рдцсмцчсского 5,6-лег;(лро-РГзЕг(5) и рацемцв ясского 5,6-лсгцлро-эгги-эс)1: (К).(1 10 .1(и пц;):л:Иа и,)ц 0"С В Ятмосферс Зотд.Гмссь псремсшцвщот 2 г(г( црц медленном1 ологрсвд:1:1.1 л 25 С. Раствор ОкгЯжла(ОТ ло0 С, 5 Об 1 зл 51 от с)ссь ль 13 цол ц экстРЯП- ;)уют 110 зторцо ЭГ:лдцстдтом.Л Обьслцпс 11(ыс экстракты промыют цс,ело;затсль 0 .;олол)цой золой, 3 п. Соляной кцсЛОТОЙ Ц Пс)СЫЦ(СЦ 13)1)3 1)ОЛЦЫЗ Р 2 СТВОРОМ КЛОР:СТОО Ц 31 ОЦ 51. СУШДТ 31 МПс 1)31 ДО ПРЦ ПОЦ 3)к(.ППОм лдв,1 ец 31 П, полмчя 51 мстц,1 ОВь 1 Й эфц)(1 эцло 6- ( -Оксц 2-мезц,10 ссцГСтц,) -2,6- кдрООксцгскс-сцп) - с);33.кло - 3.1.01- гс.Сдн-01) с 1. )1 с тц,1 О 3 ь й э(1):р ряцсм цчс скОГО .6,(сГцлро-РГ(.;) ц )Ст:ловЙ эфцр 1)гцс.)1:чсскг5,6-лег:л р 0-15-5)гг гг- Р(31 .)-1130.Ср с 1 ЦСТ:ЛЧООГО ОцЦ 3 КЛО- ( ). .с- гсксд рсдгсгд ирсрдшдют с:дчал соот(.ТСГ 13 МЮ 1 Ц:Ц ГРО)1 Е)(СТОЦЬЦ;Ц)ЕЗ 1;11 Д ЗЯтем в соогзсгст 31 ющ и моцомсзпдт, 3, ), трцхлорэтцл",ь 1 ц мстповый эф:ры рдцем 3 ч(скго 5,6-лег(л.)0-8-1(зо-)С ц рдпсм(1 сскГО о,б-лег.л 0-8 пзо)3 энггГ)1.г, кото)ысОДЗЛ(Л 51 ОТ, КЯК ОЦСпд 1 ЬШ(:ОБОнНР, Ве 50 00 чт(пп, Концевая злкнльцяя гру(па К не была Нтцль (Ой, ц В то же время длкцленовая группа А -- с пряо цсеьо ц псзамеЦееИой, т. с. Нрслпо 1:Тдс)1,)1:1 сос цц(чНям:1 1 Ъ, где - СН- - СН-.=-СН - С 001 и оксцгрупепя кольца Находит я в а;)лоя,ен)11 являются тс, у кото ) ых Ко и с сте В,5 Ст сОООЙ д,к)л с разееетвленноп це:ьО,1 ц (1)топздмеценныЙ ял.кил, коела Л - незамещепцый алкилен с прямой цепьо, соел.Нен 4 я, у которь:х А - разветвленная пе ь 1 фто;дмецс.(пый радика 1, Е(. - . пеп:Ел, . те соели)еция, у которых 12 -- .Злк)н иной, чем пецтц 1, т. с, еЛкчл с 1 - 4 углеродным: атомами Включительно ил. альп с 6 - 8 углсролцыми ато.дми. Эти соединения прояг, яют Вы шую сСци(е)4 Ность био- ,лоГическоЙ реакции 11 Е)ктВПОсть.Фторзамсщспие или разветвлецис, по крайней мере, одпого из А и К. з этих конкретных группах соедкцсц 4 Й форюлы 1 Ъ увеличивает специц(ццось биологической реакции и активОсЕ. Это особсн:10 видно в случае Л, когда К. Представляет;:ецтил.1.с;(оторые соелицс;ая Ормчг И - Ъ особсц;о 1;олсзцы, так как оп обладают более продолжцтсчь;Ой Як ивпос ью, чем друг(с оедццспяя формул с РС)Е.Что касается формул 1 Ъ - Ъ, эте Копкретныс сосдцпецця Включают соединения, у которых А прелсгдвяет собой - (СН),; Х, где 6=0, 1, 2 илц 3 и 7 - этилен, замещенный одним ;пц 2 атомам:. фтора, мстцлох )пи этцлом, или Од;шм алкцлом с 3 - 4 угзеродными атомам;1. Эт 1 Особь с;)с; сп;15 тяк)кс ВклОчз)от сосдипеция с - (СН,) з - Х, где д - -=О, 1, 2, 3 цлц 4 и Х - изобугцл, трет-бутил, 3,3-дифторбутил, 1,4-дифторбу гл илц 4, 4, 4-трифторбутцл. Эти Осооьс сосПения также Включают те, ч которых Л предста;пяст - - (СЕ,) - Х, кдк указы дается Выше, ц К. - .- (С 1 Ь)- Х, Предпочтительными среди этих соединений явля- и)тся те, у которых Е и (, оба Водород. В случае /лвухвалсцтца 5 этилецовяя групца -- СН.СН 2 - замещается у одного или у обоих углеродных атомов, т, с. а и Е) по отпошешпо к карооксцлатцой функции, Например I 5(вл 5 с ГС 5 - СН. - СНЕ- - СЕЕгСН СН) - СР, - СГ, -- СН, - СЕ Е - СНР,СН СН (С 113) - СН (С 11 в) С 11, СН 9 - С (СНЯ)- С (СН,)- СН - СН (СНз) - СН(СЕ 1 з) - и аналогично эвц 1, о;ин фтор ц один мстил, один фтор и один эт)п, одни метлл ц одцц этцл. / го выбору представляет со- бО эт;лс 1, замецсцнь(й ч ОднОГО из ъГге)одцых атомов пропилом, цзопро Нпо 1, бут;пом, пзобутигОх(, (рОрбуглох Пли трет-бутц(Ох(,ФархакогОгцски прцсмлсмыс соли соедцне:Ий формул 1 Ч- - Ч полезцыс для цепей, оц:1- сднпы Выпс, рслставляют сОООЙ со)1 и с фз)- мдкогОГичсск 1 (рцсм,смым) кятО(Зхц мс- "ГД;1;10 В, ДММО,Я, ДМ;Пц(, МЦ КЯТЦОДМЦ, Ц,П ет )се Ны (. Е млОнесвп кдтиопе(мц,Осо)Спи ) и)СД 110 ч)Гдсм ы чц кдт:0:д мчс. 1 д л л 051 В.1 я Ото я к а т( : ( яСе0(э х м с т д;1.11, пдп)Нмс;) лн:пя,;Згр:я ц калия, ц щелочно земельных металлов, напрцмемагния и кальция, хотя катионныс формы других металлов, няерцъер ял 10 миция, цинка и желсзя, также охватываются сферой данного изобретения.5 Фармакологически приемлемыми амепнымцкатиоцдми являются катионы первичных, вторие 1,х цли трет:.чных аминов (метилами):, дцметилдмцп, триметцламип, этцламцн, лцбутцламеш, триизопропцлачцц, .(-хе."51)Геке)(л С а чцц, детциламцц, додеццлахПп, я,;1 цламцц,кротиламиц, ццклопеетцлаъИц,;)115 Клогексцламин, оспзиламиц, дцбсцзцламцц, и-фее 151- этпамип, р-фее 5 лэтила )и, этчлендцамцн.дцэтиле:триамиц) и аналогичные а:Ецфатицескце, ццклодлнфатцчсскцс и аралцфдтцчсские амины, содержащие до 18 углеродных атомов, тяк)1(с, как и ГстсОццк;Ическцс (1)1:)цпицерплцп, морфолип, пцрролц;5 ц,;(ч(псразцп) и низшие длк 1.НрзЗводпыс .1 х (1-метцлпцпсридц;1, 4-ЭтИЛМорфОЛИП, 1-ИЗОПрОПИЛПЕ(ррОЛИ;ин, 2-мегилпирролиди(, 1,4-лцметилпцпсрязиц, 2-хСтлпег(ерцдиц) и диалогиНые ахипы, солержзщце водорастворяющце цл:1 гидро- (1)115 ьпс Гр)ппы (МОНО-, лц- ц трц-, этд(О:1 Я- хеп, этцлл:э гз( ол д м и, Х-бутцлэтапол д Ии, 2-амцно-бугчпол, 2-амипо-этцл,3-5 роп;)плиол, 2-а)Ецио-Стиг-пропа 1051, трцс- (оксимстил) -дмццочетап, ех(-фспцлэт(Погдмц;1, ."- 1-трет-амцлфспил) -диэтаполам 1:. галдктд- МЕП, ЕЧ-ХСТЦЛГЛОКЯМЦП, Х-МЕТЦГГЛЕОКОЗДМЦ.(, эфслрцц, фецгэфр 441, эпипефр:и, 1 рокягл).Примерами полходяццх фармакологцчсскцприемлемых четвертичны аммопцсвы катио:ов являются тстраметиламмоций, тетраэтцлЯммоний, бснзилтрцметцламмоий, фс.илтрцэтцламмоц(1 Й. Оптиче:кц ат.:1 ВН(,п )С(Е.ляется известным веществом, Он получен в псбсльших количествах .з ог(релелспп.х тканей )КЕВОЕН, ПДП)ЦХЕР ИЗ Л(.ГКИХ СВЦПЫ 1, Ц Т. П.С це.1 ьк) по)учсеи 51 110 ВВх япалОГОВ проста- лапдипа Е Прел.Ожсп способ по)учеН 51 СО- сл Пенцй обцесй форчулы где Е(1, 1(2. з. 1(4 11 Л имеют Вышсукяздпное знячсццс;1 - и( -СН.СН в груп цл- С С в групПолчспи ье 11 ОГ пОс(Я ГЕ(ан;1 ц 1 я Е 9 ОО- ляляют 00,(.с цнтс)е(члм) Се)ОЙтвами пО (равпсн.о с уже:Ввсст;ым естестве 1,ым простг: 51:(л.ноч.Соглзс:О цзобргенцО с(1(;ц(,с.ПЯ ОбпСЙ 0)х(1 лы Ъ 1 поМче)О 1 г 1 Об)Еботкц .Ос,Не(ий общей ф.)рхМ.(1,1этилацстатом. Экстракт прогызагот водой, насыщенным водным хлористым натрием, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируют 3 л 50 - 100/О градиента этилацетат - целлозольв В и собирают 5 10 лл фракции. Первые фракции объединяют и упаривают, получая метиловый эфир эндо- -6- (1-окси-мезилоксигептил) - 2- (б-карсоксигекс- ен-а-ил)-бицикло - 3.1.0 -гексаи- она. Фракции 13 - 20 объединяют и упари-0 вают, получают 178 г метилового эфира рацемического 5,6-дсгидро-эгги-РСгЕ. Фракцгпг 22 - 29 обьединяют и упаризают, получая 27 г метилозого эфира рацемического 5,6-дегидроР 6 Е 2.П р и м е р 3. 1 Ч е т и л о з ы й э ф и р рацсмического РСЕ,.Метансульфонилхлорид (2 гил) добавляют по 1 каплям к раствору мспило 1 вого эфира эндо- -6-1,2- диоксигептил-(6-карбоксигекс- с:- -а-ил) -бицикло.1.0 -гексаи-она (1,70 г) з 20 7 лгл пиридина при 0 С в атмосфере азота.Смесь перемешивают 2 час при 0 С, Затем добавляют смесь льда ц воды и экстрагиругот этилацетатом. Экстракт промывают последовательно холодной водой, 3 н. соляной к:1 ло той и насыщенным водным хлористым И 11 тт 1- ем, сушат и упаривают при пониженном д;1 злении, получая эндометиловый эфир энди- - (1,2-димезилоксигептил) -2- (6-карбоксигскс-ен-а-ил) -бицикло.1.0 -гексан-она. 30Димезилат растворяют в ацетоне (30 .1 гл) и воде (15 мл), и раствор перемешивают шд азотом при 25 С в течение 20 час. Смесь за-,;м нейтрализуют добавлением водного бикарбоната натрия, ацетон удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлормстаном, Экстракт сушат и упаривают, а оста гчп, хроматографируют на 75 г силикагеля. Кол":1- ку элюируют 250 лгл - 20%, 250 лгл - 40 , 500 лл - 60/О, 250 лгл - 80" этилацетата з целлозольве В, а затем этилацетатом и соби,рают фракции. Фракции 25(800/О-этилацета 1 з целлозользе В) и 26 - 28 (этнлацетат) объе;1:1- ияют и упаризают, гюлуцая 11-1 .иг метнлозого эфира рацемнгеского Р 6 Е 45Пример 4. Рацемический РСгЕ, (Ь) и рацемический 15-эпи-РСгЕ, (К) р, р, р-трихлорэтилозые эфиры.Метансульфонилхлорид (2,5 1 гл) добавляютпо каплям к раствору Р, р, Р-трихлорэтилово 50го эфира эндо- (1,2-диоксигептил) -2- (б-карбокспгек-ен-а-ил) -бицикло.1.0 - гексан - 3- -оиа (800 ягг) з 25 лгл пиридина при 0 С в атмосфере азота. Смесь перемешивают 2 час приго55медленном подогревании до 25 С. Раствор охлаждают до 0 С, добавляют смесь льда и воды (2 обьема) и смесь экстраг;груют повторно этилацетатом. Объединенные экстракты промываю г последовательно холодной водой, 00 3 н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают при по пгжениом давлении, получая Д, 11, 11-трихлорэтиловый эфир эндо- (1,2-димези 1 оксигептил) - 2- (6-карбоксигекс- ен-а-ил) - 65-бицикло.1.0 -гексан-она з виде олсдножелтого масла.Димезилат растворяют в ацетоне (72 мл) и воде (Зб,ил), и раствор перемешивают в атмосфере азота при 25 С в течение 15 час. Ацетон удаляют при пониженном давлении, и остаток экстрагируют повторно этилацетатом. Об ьед:шенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют иа 100 г силикагеля, элюируют 2 л 50 - 100 "А эт:1 лацетат - целлозольев В собирают 50 гил фракции. Фракции 3 - 16 объединяют и упаризают, получают 604 ггг Р, Р, Р-трихлорэтплозого эфира эндо-(1-окси-мезилоксигсктпл)-2-(6-карбоксигекс-ен-а - ил) - бицикло,1,0-гексан-З-она, который используют вместо части исходного гликоля з следующем опыте. Фракциями 17 - 19 объединяют и упарилают, получая 9 б,иг Д, Д, Р-трихлорэтилового эфира рацемического 15-зппп-РСЕ.Фракции 33 - 44 объединяют и упаривают, получают 100,иг р, Р, Р-трихлорэтилового эфира рацемического Рг.гЕ 2.Пример 5. Метиловые эфиры рацемического РСгЕ (Я) и рацемического 15- -эгггг-Р 6 Е (К).Следуя процедурам примера 4, метиловый эфир эндо-б- (1,2-диоксигептил) -2-(б-карбок. сигекс-еи-а-ил) -бицикло.1.0 - гексен-она превращают снацала в метиловый эфир эндо- -6- (1,2- днмезилоксигептил) - 2- (6-карбоксигекс-ен-а-ил) -бицигкло.1.0 - гексен-З-она, а затем с помощью ацетона и 1 воды в смесь продуктов, которую разделяют, как описано в примере 4, получают метиловый эфир эндо-б- - (1-окси-мезилоксигептил) - 2- (6-карбоксигекс-еп-а-:ил) - бицикло.1.0 - гексен-З-она, метпловьш эфио рацемического РОЕ и метилозый эфир рацемического 15-эпи-РСгЕ 2.Следуя приемам примеров 4 и 5 Р-изомер этиле:1 ового бицикло - (3.1.0) - гексангликольэфирггого реагента примера 4 или 5 превращают сначала в соответствующий промежуточный этиловый бицикло- (3.1.0) -гександимезилат, а затем з смесь соответствующего этиленозого бицикло- (3.1.0) - гексанмономезилата, Р, р, Р-трнхлорэтилового и метилового эфпроз рацемического 8-ггзо-РСгЕ 2 и рацемического 8-изо-эпи-РОЕМ, которые разделяют, как описано з примере 4,Следуя также приемам примеров 4 и 5 каждый из трихлорэтилового и мстилового эфиров андо- и экзо-, сг- и р-этиленовых гликолей превращают сначала в д.гмезилат, соответствующий проме точному эт 11 леновом бицпкло- -(3.1.0) -гексаидимезилатэфирным проду;там примеров 4 и 5, а затем в р, р, р.трихло этиловый и метилозый эфиры мономезилат;1, соедггнеше рацем 1 гчсского типа РСгЕ 2 и сосди 11 снис типа рг 1 цемичсского 15-эгггг-Р(3 Е , каждое соответствует одному из гпех коис:1 пых продуктов примеров 4 и 5.Пример 6. р, р, р,-Трихлорэтилов ы е э ф и р ы рацемического 5,6-дсгидро-гР 3.".) (э и рс)Гсм:сскОГО 0,1)-дсГдрГ)-15-1)- .1:С 1.:,(К).Метднсу;)ь 1)0 н;ЛГ)1)ид (1 1.)г) ОбавИ 10 т по каплям к 1)1 створу Р, 1), -урихлорэти,)ОВО- го эфира экдо-1(1,2-диоксигептил) -2- (6-карОоксигекс-сп-Гг-иг) -бици;10-3.1.0) - гексан- -она (537 лгг) в 10 )гл пиридпна при 0 С в атмосфере дзота. Смесь перемешивают 2 час при медленном подогреван до 25"С. Раствор охлаждают до 0 С, добдвл 5 ют смесь льда и воды и экстрагируют повтор:о этилацетатом.Объединсгные экстракты промывают последОВ)тс 1 ьно Олод 01 Водой, 3 н. СО,1 яной кис- лотОЙ и 1 ясы 1 синь 1 ВОдпы)1 рястпОром хлористОго натрия, сунят .и;);)ивяиот н;)1 понижеи)м дазлснп, получая 11, 1), -тр:хлорэти;Ов.)й эфир згд 0-6-1(1,2-дн)1 ези:101:сигеитил)- -2- (6-карбоксигскс-.1-а-нл) - б;шило - 3 1.О - -гекся-онд.Димезилд 1 рдстворяк)т В Яц топс (30 .)гл) и разбавляот водой (15 )гл), Данный раствор перемешивают в атмосфер. азота нрн 25 С и течение 15 час. Лцстон удаляют прн понкснном ддВлсн)и и Остаток экстрягируют повторно этиляцетдто ). Ооъсдинснныс экстпякты промывд 10 т ндсь 1 нснным 150 дпым раствором хлористого натрия, сушат и упаривдют. Остаток ромдтографируют нд 75 г силкагеля, элюируют 1,5 л градиента 50100 ого этилацетат-цсллозоль:1 В, собирают 50 1. фракция. Ранние фракции об ьеднпяют и упаривают, получая 1), 1, 1)-трихлорэтЛовы эфир экдо- - 1-окси- мсзилоксгептил) - 2- (6-карбоксигскс-еп-ал) -бицпкло.1,0 - гсксд - 3- о:и. Фракции 11 - 15 об)ъсдяОт и упдриваОт, получают 29 лг )3, 5, 1)-тригОрэтилового э 1)- ра рацсмнческого 5,6-,сгидро-э)гг-РОБЯ.Фракции 18- - 24 объединяют и упарнвают, получают 28 г , 1), -трнлорэтнговог) э)- ра раце)ясского 5),6-дсг)дро-РС)Г и 0ГЬ- г-А - СООТГ, онВ В,О Н 2-Ъ-Д- СОО Н Ъ 51)СО )зывает нргруппы н ичи р-кон О,йп) йЛа ции; т вышеукд- )СОЕДИНЕПС ци"опсчта 1)иг рации игрнпы в 15 тодоп при тс)вы с ч с 1 ис),П:)Л 1 Л С ) 0 1 Р Д О) Г 1 В Д 10 Т В :Ос,С ;ГОН ))1 111)с.ТЬ)ами углерода сраурс О - 60 . )СЛСВЬ 1)ОДУК Спос 00 но,:1)"с51 дн 15 ОО 1 .ОГ)сд,111.;11Е. общей формулы Го 111 . Гель Н. Токарева:)оок) а, .1 где 111;)скис с 1 - 8 атомам:углеродацпклодлкил с,1 - 10 атомдмн углерода, аралкнл с 712 атомами углерод)1, феиил. фенс,замсщеннь 1 - 3 дто)Ями пора илн ялкичом15 с 1 - 4 атомами углерода, илн этил, з;)мсп;епный в В-пог 0)кеИн 3 атомами ГОр), 2 или 3дтомдмн брома нлн 1,2 ил: 3 атомами йода;йводород пл: алкил с 1 - 10 атомам:угг срода, замещенный 0 - 3 атомами фтора;20Кп и ,. -- водород нли данил с 14 атома) ,1.С,) з,- ас. С 1.1 = .С 1- -группа нл; -- С С -Г Г)П;Лаги)Гсн с 110 атомами углерода, здмсценный 02 ядром )мн фтора, отлгггатггги 1 Г тем, по СГ)сдииен)5 общей формулы(ОБО,)В.З )К 4 0(0802 15)825)-З 11) где Ь 1 Ь с), 11, АЗД Н)ОС 1 ЧДЧ- -С- г - - 4) - СООТГ новому кольцу в ГгС ,О 8 О,1;1-,) 1 - С(О 8 4) экзо- и э:до-кофигур.