Способ получения азонийспиронортропанолового сложного эфира

ОЮЗ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСКИХЕСПУБЛИК АЗ 1711674 1.ЯХ)5 С 07 О 451/00 ОСУДАРСТВЕННЫЙО ИЗОБРЕТЕНИЯМРИ ГКНТ СССР ОМИТЕТОТКРЫТИЯ ИЗОБРЕТЕН ПИСА ПАТЕНТ Е)рлер и Ка ЗОНИЙСПИ- СЛОЖНОГО етеро цикл и ти к получе аноловог Н 2)4- илиИзобре учения нов вого слож спазмолити бронхолитиАзониа ный эфир и ение новыхеющих фарперед извействия. ропин форполучла, иместваного де(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОНОРТРОПАНОЛОВОГОЭФИРА(57) Изобретение относится кческим соединениям, в частнонию азонийспиронортросложного эфира ф-лы е ние относится к способу полго азонийспиронортропанолокого эфира, обладающего еской, астматерапевтической и еской активностью.пиронортропаноловый сложеет общую формулу Ъ+где й - алкиленовый остаток (СН 2)4- или -СН 2-СН=СН-СН 2-, й 1 - Н, й 2 - фенил, которые обладают фармакологическим действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений, Получение ведут ив пропина и этилхлорформиата в среде хлороформа в присутствии гидрокарбоната щелочного металла с последующим гидролизом полученного 8-алкоксикарбонилнортропина в водном растворе с помощью основания. Полученный нортропин обрабатывают дихлоридом ф-лы О - й - О, где й - указано выше в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропина, диэтиламина и дихлорида 1:2:4 С при комнатной, температуре в течение от одного до нескольких дней. Полученное со- Я единение этерифицируют до сложного эфира имидазолидоном в безводном ацетонитриле в присутствии 4-й,й-диметиламина пиридина в качестве катализатора,еааВЪ где й - алкиловый остСН 2 СН=СН СН 2-;й 1 водород 1й 2 - фенил.Цель изобретения -производных нортропанмакологические преимущстными аналогами подобЦель достигается темулынвводят во взаимодействие с этилхлорформиатом в среде хлороформа в присутствии гидрокарбоната щелочного металла с последующим гидролизом полученного 8-алкоксикарбонилнортропина в водном растворе с помощью основания, после чего полученный нортропин формулы ОН вводят во взаимодействие с дихлоридом формулы СЬ-В - С, где В имеет указанные значения в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропин;диэтиламин:дихлорид = 1:2:4 при комнатной температуре в течение от одного до нескольких дней, после чего полученное соединение общей формулы Изанные значения, этерифи ного эфира с помощью ими й формулыОН где В имеет цируют до слдазолида общ С-С-В 2 ЯО В 1 где 81 и В 2 имеют указанные значения в безводном ацетонитриле в присутствии 4- Й,й-диметиламинопиридина в качестве катализатора.П р и м е р 1. 3 а-бензилоилокси-нортропан-спиро-пирролидинийхлорид.Стадия А. Диметилирование тропина до нортропина.В реакторе с мешалкой емкостью 300 л с насаженным обратным холодильником 1,9 кг тропина (97%-ного, соответственно, 1,843 кг чистого вещества, соответственно, 13 моль) растворяют в 240 л хлороформа и нримешивают 5,7 кг порошка гидрокарбоната натрия и 5,3 л этилхлорформиата (более чем 98%-ный, соответственно 6,0 кг, т.е.55,7 ммоль). Нагревают до кипения и затем кипятят следующие 2 ч с,обратным холодильником. За протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель 60 - диметилформамид; дизтиламин:этанол:этилацетат= 5:10;30;60), Еще горячую реакционную смесь фильтруют и хлороформ отгоняют. К остатку добавляютслоты, а 1,944 кг оль) расорметана; в течение ой бензиивают 1 ч этом бена) Имидазолид бензиловой ки При исключении влаги воздух И,М-карбонилдиимидазола (12 м творяют в 19,2 л безводного дихл При перемешивании при 15 - 20 С 6 мин добавляют 2,736 кг безводн лавой кислоты (12 моль), Перемеш при комнатной температуре. При раствор 18 кг гидроксида калия (85%-ного) в .,90 л воды. Нагревають до кипения и затемеще дальнейшие 9 ч кипятят с обратнымхолодильником. Охлажденный раствор экс 5 трагируют на Кагг-колонне с помощью хлороформа. Условия экстракции.Стационарная фаза - легкая фаза (растворедкого кали), которая движется со скоростью примерно 14 л/ч. Диспергированная10 фаза - это тяжелая фаза (хлороформ), которая движется со скоростью примерно 35-40л/ч. Частота встряхивания: 200 ходов/мин.Температура 26-28 С.Таким образом образовавшийся нотро 15 пин примерно количественно экстрагируютиз раствора едкого кали. После удалениярастворителя сырой продукт без дальнейшей очистки используют в стадии Б,Получают 1,876 кг нортропина с содер 20 жанием (жидкостная. хроматография высокого давления на колонке,и-ВопбарасК С 18.элюирующее средство:метанол - вода 1:9 сР 1 С-В 7) 87%. Это соответствует 1,632 кг чистого нортропина, соответственно, выходу25 98%.Стадия Б.За-Оксинортропан-спиро-пирролидиний-хлорид,Состав реакционной смеси должен от-30 носиться кчистому нортропину. Мольноесоотношение нортропин:диэтиламин; 1,4 дихлорбутан должно быть точно 1;2;4.Полученный в стадии А сырой нортропин (1,186 кг, соответственно 1,632 кг чисто 35 го вещества, соответственно 12,85 моль)растворяют в 52 л М,й-диметилформамидаи добавляют 2,665 л диэтиламина (1,876 кг;25,7 моль) и 5,736 л 1,4-дихлорбутана(6.528кг; 51,4 моль), Реакционную смесь оставля 40 ют стоять в течение 18 дней при комнатнойтемпературе. Выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают небольшим количеством ацетонитрила и высушивают ввакуумном сушильном шкафу при 50 С, Пол 45 учают 2,25 кг (80% в расчете на используемый в первой стадии тропин) чистогопродукта с т.пл. 250 С,.Стадия В,Тропинхлорид: ИЗ а-бензилоилокси 50 нортропан-спиро-пирролидиний)-хлорИд)..зиловая кислота сначала растворяется, затем вскоре начинается выделение имйдазо-,лида бензиловой кислоты в твердой. форме.Отсасывают и промывают 0,8 л безводногодихлорметана. Получают 2,4 кг имидаэоли.- 5да бензиловой кйслоты,б) Получение целевого соединения.,В реакторе с мешалкой емкостью ЗОО л.суспендируют 1,3 кг полученного согласностадии. Б соединения в 230 л абсолютного 10ацетонитрила и нагревают до 78 С, К суспензии добавляют раствор 74,0 г 4-(диметил амин о)-пириди на в 2 л а бсол ютногоацетонитрила, Затем в три порции в проме-жутки по ЗО мин при 78 С добавляют суспензию 2,086 кг имидазолида бензиловой .кислоты в 9,0.л абсолютного ацетонйтрила. " .Затем перемешивают при 78 С до тех пор,пока не будет достигнуто от первой добавкиимидазолида бензиловой кислоты общее 20время реакции 4 ч; Охлаждают до.20 С иперемешивают в течение ночи; Образовавшуюся суспензию отсасывают и промываютнебольшим количеством ацетонитрила; Остаток, а также полученный путем концентрирования маточного раствора дальнейшййпродукт (в целбм 2;14 кг) перекристаллизуют из изопропанола. Получают 1,78 кг(70)чистого продукта с т,пл. 258 - 263 С (разло-.жение).; . ЗОРО-МЗ: м/е,= 392 (молекулярный катион).ИК-спектр (КВг) ю, см: 3150, 1735,1498, 1452, 747.П р и м е р 2, За-бензилоилокси-нортропан-спиро-(З-пирролиний)-хлорид..Стадия Б.За -Оксо-нортропан-спиро-.1-(З-пирролиний)-хлорид.К раствору 635 мг (5 ммоль) нортропина 40в 9,5 мл И,й-диметилформамида. примеши, вают 1,05 мл диэтиламина (10 ммоль) и 1,05мл (10 ммоль) цис,4-дихлорбутена, Спустя 1 ч отсасывают чистый кристаллическийпродукт. Маточный раствор смешивают с 45этилацетатом вплоть до начинающегося помутнения, чтобы получить дальнейший про-дукт. Кристаллы отсасывают и.промываютнебольшим количеством ацетона.Выход 984 мг(91%), т.пл. 204 С, 50ЕО.-МЯ: м/е = 180 (молекулярный катион),ИК-спектр (КВг),м см: 3250, 1621,Н-ЯМР (90 мГц, 020) д (значения отно сятся к ТЗР = 0); 1,7 - 2,7 (8 Н, Н, Н; Н, 55Н); 3,92 (2 Н, Н, Н) 4,05 (1 Н, Н-З), 4,1 фи 4,31 (по 2 Н; Ни Н); 5,90 (2 Н; Н-З, Н).Стадия В. За-Бензилокси-нортропан-спиро-(3- пирролиний)-хлорид.530 мг (2 4 ммоль) За -Окси-нортропан-спиро-(3 -пирролиний)-хлорида суспендируют в 353 мл абсолютного ацетона и вместе с 14 мл (0,12 ммоль),4-диметиламино-пиридина и 678 мг (2,4 ммоль) имидазолида бензиловой кислоты перемешивают в автоклаве при 70 С в течение 23 ч. Продуктвыкристаллизовывается из реакционной смеси при охлаждении до комнатной температуры. Его отсасывают и промывают небольшиМ количеством ацетонаВыход 650 мг (62%), т.пл, 267 С.. РО - МЗ: м/е = 390 (молекулярный кати- он),И К-спектр (КВг) м, см: 1722, 1595, 1490, 1445, 741.Н-ЯМР (900 мГц, 020) д(значения относятся к ТЯР = 0): 1,3-2,8 (8 Н; Н, Н, Н, Н); 3,85 (2 Н, Н, Н); 4,09 и 4,37 (по 2 Н; Ни Н); 5,24 (1 Н, Н); 5,95 (2 Н, Н-З, Н.4), 7,44 (10 Н, ароматические протоны бензиловой кислоты).Стадия Г.Переведение За -бензилоилокси-норт- ропан-спиро-(3-пирролин ий)-хлорида в 3 -бензилоилокси-нортропан-спиропирролидиний-хлорид,500 мг За-Бенэилоилокси-нортропан- спиро-(3 -пирролиний)-хлорида растворяют в 15 мл метанола и после добавки на кончике шпателя двуокиси платины гидрируют при нормальном давлении и при 25 С вплоть до прекращения поглощения водорода, Гидрирование осуществляют в стандартной аппаратуре. После отфильтровывания платины концентрируют под вакуумом досуха, Согласно Н-ЯМР-спектроскопии превращение количественное, Перекристаллизацию осуществляют как представлено в примере 1, стадия В.Пример 3,За-Бензилоилокси-нортропан-спиро -изоиндолннийхлорид,а) За-окси-нортропан-спиро-изоиндолинийхлорид.1,27 г (10 ммоль) Нортропина растворяют в 7 мл хлороформа и смешивают с 1,46 г (20 ммоль) диэтиламина и 7 г (40 ммоль), 1,2-бис-(хлорметил)-бензола, Прозрачный реакционный раствор оставляют стоять закрытым в течение 24 ч при комнатной теми ературе. Затем кон центрируют наполо,вину и смешивают с этилацетатом, чтобы начать кристаллизацию. Кристаллы отсасывают и перекристаллизуют из смеси изопропанола с этилацетатом.Выход 1 г (38%), т.пл. 245 - 247 С.(2 Н, Н, Н); 4,24 (1 Н, Н); 4,82 и 4,99 (4 Н,Ни Н); 7,47 (4 Н, Н+ Н),б 1 За -Бензилоилокси-нортропан-спиро-изоиндолиний-хлорид.1,33 г (5 ммоль) 3 а-окси-нортропанспиро-изоиндолиний-хлорида суспендируют в 210 мл абсолютного ацетонитрила инагревают до 78 С. При перемешиваниисначала перемешивают 62 мг (0,5).Пример 4.3 а-Бензилоилокси-нортропан-спиро 4-морфолинийхлорид,а) Зй -Окси-нортропан-спиро-мор, фолиний-хлорид.К раствору 7,2 г(56,6 ммоль) нортропинав 70 мл хлороформа примешивают 11, 8 мл(113,2 ммоль) диэтиламина и 26,6 мл (226,5ммоль 2,21-дихлордиэтилового эфира, Прозрачный реакционный раствор выдерживают в течение трех дней закрытым прикомнатной температуре. Выделившуюсясмесь (масло-кристаллы) гомогенизируют иоставляют кристаллизовываться в течениеночи при 0 С, Кристаллы отсасывают, промывают небольшим количествОм хлороформа и высушивают 2 ч в вакууме при 40 С,Путем концентрирования маточного раствора и обработок этилацетатом получают дополнительное вещество,Выход 12,5 г(95 О ), т.пл, 274-276 С (разложение),ЕО-МЯ:.м/е = 198 (молекулярный катион).ИК-спектр (КВг) ю, см ":.3320- 892.Н-ЯМР(250 мГц, О 20) д(значения относятся к ТЯР= О): 2,00 (2 Н= На, На); 2,222.62 16 Н Н, Н, Н-бв, Нв), 3,50 и 3,65" )3 а-Бензилоилокси-нортропан-ь-спиро-морфолиний-хлорид.7,5 г (32 ммоль) За -Окси-нортропанспиро-морфолиний-хлорйда суспендируют в 650 мл абсолютного ацетонитрила исмешивают с 0,587 г (4,8 ммоль) 4-(диметиламино)-пиридина. При 79 С и при перемешивании порциями в течение 3 ч добавляют26 г (92,8 ммоль) имидазолида бензиловойкислоты. Реакционную смесь оставляютстоять в течение семи дней при комнатнойтемпературе и затем отсасывают чистыйкристаллический продукт. Кристаллы высушивают в течение 2 ч при 40 С в вакууме.Выход 8,4 г (60 О), т.пл.225 С (разложение).Ю-МЯ: м/е 408 (молекулярный катион).5 ИК-спектр (КВг), м см: 3410, 3183, 1731,1492, 703.Н-ЯМР (250 мГц, 020) (значения относятся к ТЯР = О): 1.51 (2 Н, Н-ба, На);.2,00(4 Н, Ни Н); 4,09 (2 Н, Н, Н); 5,30 (1 Н,Н); 7,46(10 Н, ароматические протоны бензиловой кислоты).П ример 5.15 3 а-Бензилоилокси-нортропан-спиро/ /1-пирролидино-(3, 4-в)-хиноксалиний-бромид,а) 3 а-Окси-нортропан-спиро-пирролидино-(3,4-в)-хиноксалиний-бромид.20 . К раствору 5,57 г(43,6 ммоль) нортропина в 100 мл хлороформа примешивают 54,8мл (43,6 ммоль) диэтиламина и 13,85 г (43,6ммоль) 2,3-бис-(бромметил)-хиноксалина.Разогревшуюся реакционную смесь охлаж 25 даютдо 20 С, причем выделяется продукт вкристаллической форме, Его отсасывают,промывают хлороформом и высушивают ввакууме при 55 С в течение 22 ч.Выход 1,1,1 г(71/о), т,пл, 283 С (раэло 30 жение).РО-МЯ: м/е = 282 (молекулярный катион),ИК-спектр (КВг) м, см: 3345, 1504, 773.Н-ЯМР (250 мГц, О 20) д (значения отно 35 сятся к ТЯР = О): 2,21 (2 Н, На, На); 2,532,89 (6 Н, Н, Н, Н-бв, Нв); 4,29 (2 Н, Н и Н); 4,31(1 Н, Н); 5,21 и 5,4(по 2 Н; НиН 5); 7.94-8.0 Б (2 Н. хиноксалина-о-протонь 1); 8,11-8,22 (2 Н, хиноксалина-м-протоны).40 б) 3 а-Бензилоилокси-нортропан-спиро-пирролидино-(3, 4 -в)-хиноксалинийбромид.5 г 1,39 ммопь) 3 а-Окон.нортропэнспиро-пирролидино-(3, 4 -в)-хиноксали 45 ний-бромида суспендируют в 130 млбезводного диметилсульфоксида и 100 млбезводного ацетонитрила, После добавки0,26. г (2,09 ммоль) 4-диметиламинопиридина нагревают до 78 С. При интенсивном пе 50 ремешивании в интервалы по 30 мин тремяпорциями добавляют 7;74 г (27,8 ммоль) имидазолида бензиловой кислоты. Перемешивают следующие 2,5 ч при 78 С. Реакционную смесь охлаждают до 20 С и отфильтровывают. Остаток на фильтре отбрасывают.Фильтрат концентрируют досуха примернопри давлении 0,2 мБ. Остаток экстрагируют500 мл кипящего изопропанола и фильтруютгорячим, Остаток на фильтре отбрасывают.Фильтрат концентрируют до 20 С мл, Про.дукт выкристаллизовывается при комнатной температуре в течение ночи. Егоотсасывают, промывают холодным изопропанолом и высушивают 2 ч при 55 С в вакууме. Выход 3,5 г (44%), т.пл. 205 С (разложение).ЕО-МЗ: м/е = 492 (молекулярный катион).ИК-спектр (КВг)Ъ,см; 3375, 1730, 1504, 10763.Н-ЯМР (250 мГц, СОСз/СОзОО - 3:1)д,(значения относятся к ТМС = 0): 1,78 (2 Н,На, На), 2,08 (2 Н, На, На); 2,20 (2 Н, .Нв, Нв); 2,85 (2 Н, НвНв); 4,23 (2 Н, 15Н, Н); 4,62 (4 Н, Н, Н); 5,35 (1 Н, Н);7,30-7,48 (10 Н; протоны бензиловой кислоты); 7,84-7,97 (2 Н, о-протоны хиноксалина);8,07-8,22 (2 Н, м-протоны хиноксалина).Пример 6. 20За -Бензилоилокси-нортропан-спиро 2 -(2 -аза-ЗН-феналений)-бромид.а) К раствору из 1,62 г (12,7 ммоль) нортропина и 75 мл й,й-диметилформамида.примешивают 1,33 мл (12,7 ммоль) дизтиламина и 4 г (1 2,7 м моль) 1,8-бис-(бромметил)нафталина. Из оставшего слегка теплымреакционного раствора в течение 2 чвыкри-,: .сталлизовывается продукт. Его отсасывают,промывают небольшим количеством М,Ыдиметилформамида и высушивают в течение 2 ч в вакууме при 55 С.Выход 3,5 г (76%), т.пл, 330 С (разложение),ЕО - МЯ: м/е = 280 (молекулярный катион).ИК-спектр(КВг)и, см ":3410,1604,1512;- Н-ЯМР (250 мгцСОС 3/СОЗОО - 3:1)д(значения относятся к ТМС = 0): 2,02 (2 Н,На, на); 2;39 - 2,85 (6 Н, Н,. Н, Н-бв, 40Нв); 3,92 (2 Н, Н, Н); 4,28 (1 Н, Н); 5,01и 5,16(4 Н, Ни Н-З); 7,51. - 7,64(4 Н, Н, Н,Ни Н); 7,93 (2 Н, Н, Н).б) 3 а-Бензилоилокси-нортропан-спиро-(2-аза-ЗН-фенолений,)-бромид. 452,95 г (8,2 ммоль) 3 а-Окси-нортропэнспиро-(2-аза-ЗН-фенолений)-бромида суспендируют в 1660 мл безводногоацетонитрила и 160 мл безводного И,й-ди-метилформамида; После добавки 152 мг(1,2 50ммоль) 4-диметиламинопиридина нагревают до 780 С. При интенсивном перемешивании в интервалы по 30 мин в три порции.добавляют 4,56 г (16,4 ммоль) имидазолидабензиловой кислоты. Дополнительно перемешивают 2,5 ч при 78 С и после этого реакционную смесь концентрируют наполовину. Выпавший в осадок сырой продукт отсасывают при 20 С и суспендируют в метано-. ле. Нерастворившуюся в метаноле часть отфильтровывают и отбрасывают. Фильтратконцентрируют вплоть до начинающейсякристаллизации продукта, После кристаллизации в течение ночи при комнатной температуре отсасывают и сушат в вакууме при550 С в течение 2 ч.Выход 2,1 г (42%), т,пл. 322 С (разложение).ЕО - МЯ: м/е = 490 (молекулярный катион).ИК-спектр (КВг) и, см: 3428, 3240, 1738;1603, 1497.Й-ЯМР (250 мГц, СОС 3 з/СОзОО "- 3:1)д(значения относятся к ТМС = 0): 1,75 (2 Н,На, На); 1,94 (2 Н, На, На); 2,20 (2 Н,Н-бв, Нв); 2,80 (2 Н, Нв, Нв); 3,85 (2 Н,Н, Н); 4,93 и 5,19 (по 2 Н, Ни Н); 5,45(0,12 моль) диэтиламина и 37,18 г (0,24 моль)1,5-дихлор-З-метилпентана реакционнуюсмесь оставляют стоять закрытой при комнатной температуре в течение 18 дней. Выделившиеся кристаллы отсасывают,промь 1 вают небольшим количеством ацетонитрила и сушат в вакуумном сушильномшкафу при 50 С, Получают 7,84 г(53%) чистого продукта, т.пл. 290 С (разложение).ЕО - МЯ: м/е = 210 (молекулярный катион).ИК-спектр (КВг) и, см: 3190.Н-ЯМР (250 м Гц, 020) д(значения в м.д.,относятся к ТИР = 0); 1,01 (мультиплет, ЗН,СНз); 1,37 - 2,02 (мул ьтиплет, 7 Н, На, Н-ба,Н-З, Н, Н); 2,20 - 2,52 (мультиплет, 5 Н.На, На, Н-бв, Нв, ОН); 2,60 и 2,67 (2 хтриплет; 2 Н, Нв и Нв); 3,10, 3,20, 3,63 и3,74 (4 х мультиплет; 4 Н; Ни Н-б); 3,76 и4,24 (2 х мультиплет 2 Н; Ни Н); 4,19(триплет, 1 Н, Н-З),б) 3 а-Бензилоилокси-нортропан-спи/ро-(4-метил)-и и пер иди н ий-хл орид.7,37 г 30 ммоль) Зи-Окси-нортропанспиро-(4-метил)-пиперидиний-хлоридасуспендируют в 650 мл абсолютного ацетонитрила и нагревают до 78 С приперемешивании, При этой температуре примешивают сначала 587 мг (4,8 ммоль) 4-(диметил-амино)-пиридина, затем в течение 2 ч13;35 г(48 ммоль) имидазолида бензиловой фоната при комнатной температуре, Этоткислоты примерном 4 порции, Перемешива- процесс повторяют еще трижды, до тех пор,ют дополнительноеще 1;5 ч при 78 С и пока всереагенты не.будутобъединены. По.затем реакционную смесь охлаждают в те- сле этого кипятят 2 ч с обратным холодиль-.чение ночи без перемешивания до комнат ником, затем охлаждают в течение ночи ддной температуры. Кристаллический продукт комнатной температуры.отсасывают и промывают небольшим коли- Реакционную смесь на ротационном исчеством ацетона, Сырой кристаллизат пере- парителе под вакуумом выпаривают досуха,кристаллизовы вают из . безводного Остаток очищают хроматографически на коизопропанола. Чистые кристаллы сушат в 10 лонкессиликагелем(силикагель 60,0,063 течение 2 ч при 40 С под вакуумом. Выход 0,200 мм, МегК М 7734). Подвижная фаза 9,56 г(70%) в виде смешанного в соотноше,2-дихлорэтан:уксусйая кислота;метании 1;1 кристаллизата с изопропанолом,. нол.вода=57:23:13:7(пообъему).Выход 879т.пл, 256-259 С:м г (14 ) 3 а-(4,4-дифтор)-бензилоилокааЮ-МЯ , м(е = 420 (молекулярный кати нортропен-спиро-пирролидиний-гептаон). нсульфоната, После прохождения колонки,ИК-спектр (КВг) и см: 1735, которая заполнена сильно основным ионо1 Н-ЯМР (250 мГц, 020) д (значения в обменником в хлоридной форме(например,м.д.; относятся к ТИР = О): 0,98 (мультиплет, ЛеватитомМР 5000), получают целевоеЗНСНз) 1,30-1,65 (мультиплет, 4 Н, На, 20 соединение, Сырой продукт перекристаллиН-За, На); 1,65-2,03 (мультиплет, 7 Н, На, зуют из изопропанола, промывают этилацеНв, Нв, Н.-7 а, Н-Зв, +4, Нв); 2,52 и 2,72 татом и .высушивают под вакуумом вплоть(мультиплет, 2 Н, Нв; Нв); 3,02, 3,19, 3,47, до постоянного веса при 40 С. Выход 470 мг3,72 (триплет, триплет. дублет, дублет; 4 Н, в виде смешанного 1:1 кристаллизата с избНи Н); 3,62 и 4,10 (мультиплет, мульти. 25 пропанолом, т,пл. 242-245 С.плет; 2 Н, Ни Н); 5,30 (триплет, 1 Н, Н); Ю-МЯ = м(е = 428 (молекулярный кати. 7,40-7,50 (мультиплет, 10 Н, ароматические он).протоны). ИК-спектр(КВг)у см 1; 1508, 1603,.1733,П р и м е р 8, За-(4,4-дифтор)-бензило- "Н-ЯМР (250 мГц, 020) д(значения в м.д.илоксинортропан-спиро-пирролиди относятся к ТЯР = О): 1,44-1,57 (мультиплет,ний-хлорид2 Н, Н-ба, На); 2;00-2,20 (мультиплет, 8 Н,2,17 г(0,01 моль) За-Окси-нортропан- На, На, 7-6 в, Н-З, Н); 2,57 и 2,64 (2 хспиро-пирролидиний-хлорида вместе с мультиплет; 2 Н, Нв и Н,-4 в); 3,38 и 3,60 (2 х2,02 г (0,01 моль) гептан-сульфоната на- мультиплет, 4 Н, Н-У, Н); 3,73 (мультиплет,трия при нагревании растворяют в 500 мл 35 2 Н, Н, Н); 5,27 (триплет, 1 Н, Н); 7,19 иабсолютного ацетонитрила. После охлажде,42 (2 х мультиплет, 8 Н, ароматические прония до 25-27 С при исключении влаги отса- тоны).гсывают от осадка хлорида натрия. Раотвор, П р и м е р 9. 3 а-(4,4-Диметил)-бензисмешанный с 0,125 г 4-(диметил-амино)-пи- лоилоксинортропан-спиро-пирролидиридина, переносят в реакционный сосуд, ко ний-хлорид..торый связан .с колбой с мешалкой, в Поступают согласно примеру 8, однако. которой получают имидазолид 4,4-дифтор- вместо 4,4-дифторбензиловой кислоты исбензиловой кислоты. Эта колбасмешалкой пользуют в качестве исходного веществаснабжена двумя капельными воронками, В 4,4 -диметилбензиловую кислоту (получеодну капельную воронку вносят 2,64 г (0,01 45 ние аналогично 1, О. Саппоп: 3. Ог 9. Спет 25,моль) 4,41-дифторбензиловой кислоты (пол-962, 1960). Выход 1,68 г, т.пл. 275 С,учение аналогично Ос.01. 2, 034 943 отРО-МЗ: м(е =420(молекулярный кати 14.07 Л 970), растворенные в 100 мл абсо- он),лютного ацетонитрила. В другую капельную ИК-спектр (КВг) и, см: 1508; 1613 (славоронку помещают раствор 2,43 г (0,015 50 бая)1718.моль) И,й-карбонил-диимидазола в 150 мл Н-ЯМР (250 мГ", 020) д (значения в м.д.абсолютного ацетонитрила. Примерно 1(4 относятся к ТЯР =. О); 1,47-1,51 (мультиплет,Объема каждого иэ обоих растворов одно Н, На, На); 1,79-2,2 (мультиплет, 8 Н,временно при перемешивании приливают в На, На, Нв, Нв, Н-З,Н); 2,33(сингколбу, затем перемешивают дополнительно 55 лет, 6 Н, 2 х СНз); 2,48-2,66 (мультиплет, 2 Н,15 мин и образовавшийся раствор имидаэо- Нв, Нв); 3,34 и 3,58 (2 х мультиплет, 4 Н,лида при тщательном исключении влаги пе- Ни Н; 3,67 (мультиплет, 2 Н, Н, Н);реводят в реакционный сосуд, в котором 5,23 (триплет, 1 Н, Н); 7,20-7,31 (мультиперемешивается раствор 3 а-окси-нортро- плет, 8 Н, ароматические протоны),фпан-спиро-пирролидиний- гептансуль(мультиплет, 2 Н, Н-ба, На); 1,77 (триплет, Ю 5 о = 700 мг/кг (орально, мыши).триплет, 2 Н, СН 2 от н-бутилокси); 1,84 - 2,45 Видно, что целевые соединения облада(мультиплет, 8 Н, На, На, Нв, Нв, Н-З,ют, существенно лучшим действием, чем атН); 2,65-2,85(мультиплет, 2 Н, Нв, Нв); ропин, и превосходят соединения;3,58 и 3,95 (2 х мультиплет, 4 Н, Ни Н) . 50 описанные в заявке ФРГ М 2605728, так как3,95 (триплет, 2 Н, СН 2 от н-бутилокси); 4,08; . последние не обладают лучшим действием,(мультиплет, 2 Н, Ни Н);,5,30 (триплет, - чем атропин.1 Н, Н); 6,84 (дублет) и 7,26-7,37 (мульти-Ф о р мул а и зоб р ете н и яплет, 9 Н, ароматические протоны), Способ получения азонийспиронортроП р и м ер 12. 55 панолового сложного эфира общей форйуСтадия: Окислительное диметилирова-лыооние тропина в нортропин.В котле с мешалкой, содержащем установленный на нем обратный холодильник, ор,П ример 10. растворяют в 300 л воды 30 кг тропина 0),.Зй-(4,4-Ди-н-бутилоксибензилоилокси) - после чего диспергируют 3 л хлороформа инортропан-спиро-пирролидиний-хло- затем порционно примешивают 75 кг твердога гидрата окиси натрия, ТемператураПоступают согласно 1 примеру,8, однако 5 при этом не должна превышать 40 С, Привместо 4,4-дифторбензиловой кислоты ис- температуре 20 - 22 С при интенсивном пепользуют в качестве исходного вещества ремешивании при помощи насоса добавля/4,4-ди-н-бутилоксибензиловую кислоту . ют в течение 1,5 - 2 ч раствор гексациано(получение аналогично 1. О. Саппоп. 3, огд, феррата (Ш) калия в 1 л воды. ПосколькуСЬеп. 25, 959 - 962, 1960). 10 реакция слабоэкзотермическая, то необхоВыход 240 мг, расплывающиеся при - димо вести охлаждение. Реакционнуюкомнатной температуре кристаллы. смесь перемешивают при 20-25 С до техЮ-МЯ:м/е=536(молекулярныйкати- пор, пока она не приобретет оранжевыйон). цвет(через 2 - 3 ч), На следующий день переИК-спектр(КВг) Х см 1:1508,1580(сла мешивание продолжают без охлаждения,бая)1608, 1734.От выпавших солей отсасывают и фильтратН-ЯМР (250 мГц, СОСз)Е(значения в экстрагируют в колонне Циля (Ъеф зспегм.д., относятся к ТМС=О): 0,96 (триплет, 6 Н, Кооппе,8150 мм, расход 250 л/ч) хлорофор 2 х СНз от н-бутилокси); 1,47(триплет, квад- мом в противотоке. Хлороформовую фазуруплет, 4 Н, 2 х СНз от н-бутилокси); 1,53- 20 сушат под вакуумом, аостатокдополнитель 1,63 (мультиплет, 2 Н, На, На); 1,76 .носушатподвакуумом при 40 С;(триплет, триплет, 4 Н, 2 х СН 2 от н-бутилок-:Выход 810 от теории (анализ при помоси); 1,80 - 2,30 (мчльтиплет, 8 Н, На, На,: щи газовой хроматографии).Н-бв, Нв, Н-З, Н);2,62 - 2,77(мультиплет;Аналогичные результаты получают и2 Н, Нв, Нв); 3,65 и 3,99 (2 х мультиплет; 25.,при применении 7,5 л и 15 л хлороформа,4 Н, Ни Н); 3,94 (триплет, 4 Н, 2 х СН 2 ртДанные соединения обладают ценнымин-бутилокси); 4,10 (мультиплет, 2 Н, Н, Н-фармакологическими свойствами, а именно5); 5,28 (триплет, 1 Н, Н); 6,84 и 7,25 (2 х они обладают выраженным бронхолитичедублет, 8 Н, ароматические протоны). ским эффектом. Это было продемонстрироПример 11. 30 вано на бодрствующих морских свинках.За-(4-н-бутилоксибензилоилокси)-норт- Животным давали внутрибрюшинно испыропан-спиро-пирролидиний-хлорид,тываемые соединения и затем ацетилме 1Поступают согласно примеру 8, однако тил-холинхлорид в виде аэрозоля длявместо 4,4 -дифторбензиловой кислоты ис-, ослабления спазмов бронхов. Была опоеде 1пользуют в качестве исходного соединения 35 лена средняя эффективная концентрация4-н-бутилоксибензиловую. кислоту (получе- (ЕС 5 о) ацетил- Р-метилхолинхлорида, котониеаналогично 75;2654 - 2657,1953). -, рая необходима для ослабления спазмовВыход 250 мг,.т.пл,206 С. бронхов. Чем ниже средняя эффективнаяЕО - МЯ; мlе = 464 (молекулярный кати- концентрация, тем лучше бронхолитическийон). 40. эффект тест-соединения. Были полученыИК-спектр (КВг) и см: 1512, 1609, 1742.следующие результаты,,Н-ЯМР (250 мГц, СОС 3) д(значения в Соединение по примеру 2 (стадия Г):м.д., относительно ТМС = О): 0,97 (триплет, ЕС 5 о = 0,00173,ЗН,. СНз н-бутилокси); 1,50 (триплет, квад- Атропин; ЕС 5 о = 0;0140.-СнгСН=СН-Снг-;В 1 - водород;Вг - фенил,о т л и ч а ю щ и й с. я тем, что, тропинформулы СН ствие с атил форма в при чного металла полученного а в водном р , после чего хлорфор-,утствии где В имеет укаэанные значения, этерифис после цируют до сложного эфира с помощью ими-алкок-дазолида общей формулыаствореол учен- ОНЮ Нгде В 1 и В 2 имеют указанные знвче ОН 25 в безводном ацетонитриле в при ие с дихлоридом 4-й,й-диметиламинопиридина в имеет указанные катализатора. ствии .естве вводят во взаимодейс формулы СН-С; где Составитель И. ФедосееваРедактор М.Янкович Техред М.Моргентал Корректор В.Гирняк аказ 351 ВНИИПИ Госуд Тираж Подписноевенного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ С 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 енно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул. Гагарина,ои вводят во взаимодей миатом в среде хлоро гидрокарбоната щело дующим гидролизом сикарбонилнортропин с помощью основани ный нортропин форму значения в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропин;диэтиламин:дихлорид - 1:2;4 при комнатной температуре в течение от 5 одного до нескольких дней, после чего полученное соединение общей формулый