Способ получения солей тиопирилия

СОЮЗ СОВЕТ СКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 03649 А 9) (1) 07 О 335/О)5 Н 54)СПОСОРИЛИЯ57) Изобр ХХ где Я, Я -Р), СбН 4иВ - Н или В+В -( С 6 Н 4 ОСНЗ-р, А-С 10 4, представляющих инте продуктов при синтез ществ, красителей, а для создания фотомат ОСНэ.рСН 2)4; В - Н, СВГ, С 1/2 ЕпСес в качестве полекарственныхтакже компонентриалов,ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР ПИСАНИЕ ИЗОБРЕ ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ(71) Научно-исследовательский институт химии Саратовского государственного университета им. Н.Г.Чернышевского(56) Юг 1 п 9 ег Я, 01 г 1 с 1) Р, Не ч. СЫа, асс,1956, ч,39, р.207.Там же,с.217.Оедап 11., Гос 1) В., Н 1 псепг С. Оаэей,СЫп). 1 Та 1, 1964, ч.94, р.203.Авторское свидетельство СССРМ 216747, кл. С 07 О 335/02, 1967.Оодб С., Егсо 1 оп 6 Яупйеэя, 1985, 1 Ь8. р.789-790,Авторское свидетельство СССРМ 225889, кл, С 07 О 335/02, 1967. Изобретение относится к способу поучения солей тиопирилия и тетрагидрохрмилия общей формулы иВ ОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ТИОПИ( етение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению сосен тиопипипип ф.пы; А ф+ - Сй СйСй СН й, где В В - С 6 Н 5; С 6 Н 4 -- ОСНЗ СНЗ В -Нз, (Я+В ) - -(СН 2)4-; А - С 04 С 1; 1/2 ЕпС 2, которые могут быть использованы в синтезе лекарственных веществ. Цель - упрощение, интенсификация и удешевление процесса, повышение его экологической чистоты. Получение ведут реакцией соответствующих 1,5-дикетонов в 6-7 н.растворе хлористого водорода в абс. этаноле (метаноле) или растворе хлористого водорода в смеси диэтилового эфира и ук- Б сусной кислоты с сульфидом цинка при 10- 20 О-ном избытке последнего, Полученные хлорцинкаты переводят в соответствующие тетрафторбораты или перхлораты путем их взаимодействия с НВГ 4 или НС 04. Известен способ получения солей тиопирилия на основе солей пирилия, которые обрабатывают первоначально сульфидом натрия, а затем сильной кислотой (НС 104 НВГ 4 и др,),Недостатками данного способа являются выделение сероводорода в окружающее пространство при обработке реакционной смеси кислотой, что осложняет применение указанного способа в мелкосерийном производстве, трудность получения солей пирилия по сравнению с соответствующими 1,5-дикетонами, являющимися часто полупродуктами при получении первых.Известен способ получения солей тиопирилия на основе 4 Н-тиопиранов, синтези 1703649руемых из глутдрового апьдегида и сероводорода при температуре -10 ОС,К недостаткам этого способа относятсяиспользование большоо избытка газообразного ядовитого сероводорода; неустойчивость и труднодоступность глутаровогоальдегида; многостадийность, что усложняет процесс; низкие выходы продуктов накаждой стадии процесса; необходимостьпонижения или повышения температуры наразличных этапах процесса.Соли тиопирилия могут быть полученыи взаимодействием соответствующих 1.5 дикетонов с полисульфидами фосфора, од.нако при обработке реакционной смесивыделяется большое количество газообразного сероводорода, кроме того, работа сполисульфидами фосфора вследствие еготоксичности требует большой осторожности,При использовании способа, основанного на применении ортомуравьиного эфира, ацетофенона, хлорной кислоты исероводорода, соли тиопирилия получают всмеси с солями пирипия в соотношении 9:1.Трудности разделения этих близких посвойствам солей делают этот способ неприемлемым.Наиболее близким к предлагаемому является способ получения солей тиопирилияна основе легкодоступных 1,5-дикетонов путем обработки их сероводородом в присутствии сильных кислот в среде органическихрастворителей, Время реакции при этом отб ч до нескольких суток.Недостатками способа являются большая длительность процесса, необходимостьиспользования большого избытка газообразного сероводорода.Перечисленнйе недостатки получениястоль ценных, в плане практического применения, солей тиопирилия, не позволяютналадить их производство в промышленноммасштабе,Целью изобретения является упрощение процесса получения солей тиопирилия,снижение себестоимости его за счет использования дешевых и доступных реагентов, повышение экологической чистотыпроцесса за счет полного исключения вредных выбросов, а также расширение ассортимента получаемых продуктов,Поставленная цель достигается путемвзаимодействия соответствующих 1,5-дикетонов в 6 - 7 н,растворе хлористого водородав абс. этаноле (метаноле) или растворе хлористого водорода в смеси диэтилового эфира и уксусной кислоты с сульфидом цинкапри 10-207 ь-ном избытке последнего. Получаемые при этом хлорцинкаты тиопирилия-л, ВнсО"АгооХт 1-ХЯ 45 к нс Й оо 50 55 где 1,Ч,1 Х,Х 111,ХИ: В-Аг= РЬ, В = В-Н;11,Ч 1,Х. В = Аг- В - СбН 40 СНз-р В - Н;111.Ч 11,Х 1 Ч,ХЧ 11: В + В -(СН 2)д; В -Н; Аг - РЬ: 1 Ч,Ч 111,Х 11,ХЧ,ХИ 1: В = Аг-РЬ; В-Н, В -СНз,могут быть легко переведены в соответствующие тетрафторбораты или перхлораты путем замены аниона,Предлагаемый способ получения солей5 тиопирилия позволяет полностью исключить использование ядовитого газообразного сероводорода, следовательно исключитьвыбросы его в окружающую среду, тем самым повысить экологическую чистоту про 10 цесса. При этом получают ранеенеизвестные хлорцинкаты тиопирилия, причем соли, полученные взаимодействием соответствующих 1.5-дикетонов в раствореНС 1 в смеси диэтилового эфира и уксусной15 кислоты с сульфидом цинка, имеют высокуюстепень чистоты и в дальнейшей очистке ненуждаются, В предлагаемом способе значительно уменьшается время реакции, не снижая селективности процесса, что можно20 отнести на счет катализирующего действияЕпС 12, образующегося в процессе реакции;значительно упрощается сам процесс, который можно проводить не в реакторах с газоподводящими и гаэоотводящими25 системами, а в обычных герметичных реакторах или колбах с притертыми пробками,кроме того, позволяет существенно снизитьсебестоимость тетрафторборатов тиопирилия эа счет сокращения ассортимента реак 30 тивов и использования болеедешевой НВГ 4вместо эфирата трехфтористого бора,уменьшить трудозатраты, тэк как процессне требует сложного аппаратурного оформления и нет необходимости в системах для35 получения, очистки и утилизации сероводорода,Реакцию получения солей тиопирилияпроводят по следующей схеме:1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 1. Хлорцинкат 2,6 дифенилтиопирилия(Ч).К смеси 2,52 г (0,01 моль) 1,5-дифенилпентандиона,5 и 1,17 г (0,012 моль) сульфида цинка при перемешивании добавляют40 мл 7 н.раствора хлористого водорода вабс. этаноле. После исчезновения пятна исходного дикетона по ТСХ ( 6 - 10 мин) выпавшие кристаллы отфильтровывают,промывают сухим эфиром (2 х 25 мл). Изматочного раствора сухим эфиром ( 100мл) высаждают дополнительно соль тиопирилия (Ч), Кристаллическую фракцию обьединяют, перекристаллиэовывают из сухогоацетонитрила. Получают 2,29 г (656) хлорцинката тиопирилия (Ч), т.пл. 255-257 С(с.,ЗН, кат); 8,33-8,42 (м., 4 Н, СоНь); 7,787,85 (м., 6 Н, СоНь).П р и м е р 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, исходя из 6 н,раствора НСв этаноле, Время реакции -30 мин, Выход(Ч) 616 (2,15 г).П р и м е р 3. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 5 н.раствор НСв этаноле. Время реакции 8 ч, выход(Ч) 2,08г (596)П р и м е р 4. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 4 н.раствор НСв этаноле. Через 48 ч в реакционной средебыли следы дикетона (по ТСХ), Выход (Ч)1.41 г (316).П р и м е р 5. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 8 н, раствор НСв зтаноле (получен насыщением абс.этанола хлористым водородом при 0-5 С), Выход(Ч) 2,18 г (62 6).П р и м е р б. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 0,01 моль дикетонаи 0,01 моль сульфида цинка. Послепроведения реакции остается пятно исходного дикетона по ТСХ, Выход соли тиопирилия (Ч) 1,68 г (52 ).П р и м е р 7, Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 0,01 моль дикетонаи 0,011 моль сульфида цинка(10-ный избыток), Выход (Ч) 1,97 г (56%).П р и м е р 8. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя 0,01 моль дикетонаи 0,013 моль сульфида цинка(307 ь-ный избыток), Выход соли тиопирилия(Ч) 2,25 г(64 6). В ходе выполнения реакциивыделяется газообразный сероводород,П р и м е р 9. Хлорцинкат 2,4,6-три-(п-метоксифенил)тиопирилия(И). Процесс проводят аналогично примеру 1, исходя иэ 3,9 г (0,01 моль) 1,3,5-три-(п-метоксифенил)пентандиона,5и 1,17 г (0,012 моль) сульфида цинка. Время реакции 5 60 мин, Выход целевого продукта (И) 3,36 г-2 ч. Выход целевого продукта (И) 2,08 г(м 8 Н. алиф,).П р и м е р 11, Хлорцинкат 4-метил,6 дифенилтиопирилия (Ч).Процесс проводят аналогично примеру1, исходя из 2,66 г(0,01 моль) З-метил,5-дифенилпентандиона,5 (Ч) и 1,17 г (0,012 моль) сульфида цинка. Время реакции 1 ч. В ыход хлорцин ката 4-метил,6-дифенилтиопирилия (И) 2,34 г (62 6), т.пл. 229 - 231 С.Найдено, ф. С 58,34; Н 4,48; 3 9,03; С 19,55,(С 1 аН 1 ьЯС)2 Еп С 2.Вычислено, : С 58,91; Н 4,12; Я 8,74; О 19,32;ПМР-спектр(ДМФА-Д 7:СЕзСООО -1:1), м,д.: 8,63(с 2 Н, кат,); 7,98 - 7,57(м., 10 Н, Рй);2,88 (с., ЗН, Ме),П р и м е р 12, Хлорцинкат 4-метил,6- дифен илти о пир илия (Ч).К смеси 20 мл эфира и 10 мл конц. НС по каплям при охлаждении и перемешивании прибавляют рассчитанное количество уксусного ангидрида, необходимого для связывания воды в растворе соляной кислоты (39,3 мл), исходя из концентрации последней 38;ь, б = 1,17 г/см, Количество эфира рассчитывают исходя из растворимости НС и ЛпС 2 в реакционной смеси. В полученный раствор добавляют смесь 2,66 г (0,01 моль) 1,5-дифен ил-метил-пе нтандиона,5 и 1,17 г (0,012 моль) сульфида цинка. Смесь перемешивают до исчезновения пятна исходного 1,5-дикетона по ТСХ, Время(С 18 Н 15 ЯС 1)2 Уп С 12В ычислено, : С 58,91; Н 4,12; Я 8,74; О 19,34.ПМР-спектр (ДМФА-Д 7:СРзСООО - 1:1) аналогичен ранее полученному (пример 11).П р и м е р 13, Процесс проводят знало гично примеру 12, исходя из 0,01 моль дике- тона (И 1). Время реакции1 ч. Выход(И 1) 2,08 г (63),ПМР-спектр аналогичен ранее полученному веществу по примеру 11, 15П р и м е р 14. Процесс проводят аналогично примеру 12, исходя из 0,01 моль дике- тона . Время реакции 30 мин. Выход (Ч) 2,29 г (65 О). ПМР-спектр аналогичен ранее полученному веществу, Использование в 20 примерах 12-14 избытка сульфида цинка более 20 не приводит к увеличению выхода целевого продукта.П р и м е р 15. Тетрафторборат 2-фенил,6-тетраметилентиопирилия (Х 1 Ч). 250,13 г (3,9 10 моль) хлорцинката (ЧИ) нагревают на водяной бане в 5 мл НВР 4 (40) до полного растворения исходной соли. Через 5-10 мин по охлаждении реакционной массы из нее выкристаллизовываются кристаллы .тетрафторбората 2-фенил,6-тетраметилентиопирилия. Выход и 2 г (98,79 6), т.пл. 143-145 С. Проба смен.,ния с заведомым образцом депрессии не дает.П р и м е р 16. Тетрафторборат 2,6-дифенил-метилтиопи 4 оилия (ХЧ).0,2 г (5,45 10 моль) хлорцинката (ЧИ) нагревают с 10 мл НВР 4 (406) до полной гомогенизации реакционной смеси ( 5 мин). По охлаждении реакционной смеси выкристаллизовывается тетрафторборат 2,6-дифенил-метилтиопирилия. Выход 0,19 г (98,96), т,пл. 197-200 С. Проба смешения с заведомым образцом депрессии недает,П р и м е р 17. Тетрафторборат 2,6-дифенилтиопирилия(Х 1 И),0,2 г (5,66 10 моль) хлорцинката (Ч) нагревают в 10 мл НВГ 4 (40) до полного растворения исходной соли. Через 5-7 мин реакционную смесь охлаждают и кристаллический продукт отделяют. Выход тетрафторбората 2,6-дифенилтиопирилия(ХИ ) 0,19 г (98,95), т.пл. 168-170 С, Проба смешения с заведомым образцом депрессии не дает.П р и м е р 18, Перхлорат 2,6-дифенил-метилтиопирилия(ХЧИ),1 г (2,72 10 моль) хлорцинката (ИИ) нагревают с 20 мл 576-ной НОО 4 на водяной бане до полного растворения исходной соли (5 - 10 мин), По охлаждении реакционной смеси отделяют кристаллический продукт реакции. Выход перхлората 2,6-дифенил-метилтиопирилия (ХИ И) 0,97 г (98,1;6), т.пл, 216-220 С. Проба смешения с заведомым образцом депрессии не дает.П р и м е р 19. Перхлорат 2,6-дифенилтиопирилия (ХЧ 1).Получают анзалогично примеру 18, исходя из 1 г(2,83 10 моль) хлорцинката (Ч) и 20 мл 57-ной хлорной кислоты. Выход перхлората (ХИ) 0,98 г(99,136), т.пл. 217 - 220 С.П р и м е р 20. Перхлорат 2-фенил,6- тетраметилентиопирилия (ХИ 1)Процесс проводят аналогично примеру 18, исходя из 1 г(3,02 10 моль) хлорцинката (ЧИ) и 20 мл 57-ной хлорной кислоты, Выход перхлората (ХИ 1) 0,97 г (97,98), т.пл.160 - 161 С. 4 Формула изобретенияСпособ получения солей тиопирилия общей формулыВлВ ,Вгде В " В - РЬ, С 6 Н 40 СНз; В-Н,СБН 40 СНз, СНз; В - Н; или В + В (СН )4А-С 04, ВГ 4, О 1/2 ЕпС 12, путем взаимодействия 1,5-дикетонов с серосодержащими соединениями в кислой среде, о т л и ч аю щ и й с я тем, что, с целью упрощения,интенсификации и удешевления процесса,повышения его экологической чистоты, атакже расширения ассортимента целевыхпродуктов, в качестве исходных 1,5-дикетонов используют соединения общей формулы н где В, В, В, В имеют указанные значения, в качестве серосодержащего соединения - сульфид цинка при его 10-20-ном избытке и процесс проводят в среде 6-7 н,раствора хлористого водорода в абсолютном этаноле (метаноле) или в смеси диэтилового эфира и уксусной кислоты с последующим переводом образовавшихся хлорцинкатов в тетрафторбораты или перхлораты путем их взаимодействия с 40 6-ной борфтористоводородной кислотой или с 57-ной хлорной кислотой.