Способ получения энантиомеровдяс-1, 2-эпоксипропилфосфоновой кислотыили ее солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 293356 Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента-Заявлено 12.Ч,1969 ( 1330844/23-4) Приоритет 15 Х.1968,729396, США Опубликовано 15.1.1971. Бюллетень5 Дата опубликования описания 30.1 П.1971 ЧПК С 071 9/38 Комитет по лелем изобретений и открыти при Совете Министров СССРД К 547.422.22-31241, .07 (088.8) Авторыизобретен и Иностранцы ер Шлезингер и Шандор Кара Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Мерк Энд Ко., Инк. Соединенные Штаты Америки)иь к 1 аявптел СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ ИС,2-ЭПОКСИ ПРОП ИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ2 де У и тй или ный тиили орОСН,СН = СНР(ОК)УН,СН=СНРЕ Изобретение относится к области получения оптически активных соединений - к способу получения энантиомеров иис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее солей.Левовращающие ( - ) -энантиомеры иис,2- 5 эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей с металлами и аминами представляют собой ценные антибиотики, активные против различных патогенных бактерий, и могут быть использованы в качестве антисептических и ле чебных средств.Правовращающие (+) -энантиомеры могут быть превращены в рацематы иис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей, которые также обладают антибактериальными 15 свойствами.Предлагаемый способ основан на известном методе получения оптически активных соединений путем образования диастереомеров или введения оптически активных групп в исход ные соединения.По предлагаемому способу оптически активные производные иис,2-пропенилфосфоновой кислоты, которые представляют собой либо энантиомеры соединений общей формулы 25 г 2 - различные заместители,У - ОК, ЯК, ЯК 1, ИКК, или галоиХ - ОК, 5 К, МКК, или галоид,К н К - замещенный или незамещенуглеводородный радикал,К 1 - водород или замещенныйнезамещенный углеводородрадикал,или диастереомеры этих соединений с очески активными аминами, кислотамиэфирами кислот, либо соединения общей фмулы где В - оптически активная группа,К - замещенный или незамещенный углеводородный радикал,подвергают взаимодействию с эпоксидирующими реагентами, такими как перекись водорода в присутствии катализаторов, напримервольфр амата натрия, органические гидроперекиси, надкислотьт.Образующиеся после эпоксидирования оптически активные производные иис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты далее извест 293356ными приемами переводят в энантиомеры цис-2-эноксипропилфосфоновой кислоты или ее солей с металлами и аминами,Пример .Дгсхлорагсгидрид цис-проаенилфосфоновпикислоты. Расгыор 122 г (1 лсоль) цис-пропенилфосфоноьой кислоты в 400 лл тетрагидрофурана ири темпера 1 уре минус 5 С ДООаыляют каплями ы сусин 1 зиго из 437 г (2,1 гсоль) 1 гятихлористого фосфора ы 400 лсл четырехх.гористого углерода. После окончашг я добаылен 1111 этого раствора полученную смесь перемешивают при нулевой температуре в течение 1 час, а затем фильтруют для удаления ненрореагировавшего пятихлористого фосфора. Затем растворитель удаляют при пониженном давлснгш, а остаток перегоняют нод вакуумом с получешгем дихлорангидрида гсссс-нрогсснилфосфоноыой кислоты.11 о,гуенссе оензилового эфира хлорагсггсдрссоа цис-сгрогсегсилсроссроновой кислотьи В раствор 1,б г (0,01 лсоль) дихлорапгидрида иис-пропеиилфосфоноыо 11 кислоты в 50 лсл бензола добавлягот смесь состоящую из 1,1 г (0,01 1 соль) бензонлового сшгрта и 1,0 г (0,01 1 согь) трпэтиламина. После неремешиыания в течешге 2 час при комнатной температуре осажденный хлорисг оводородный триэтиламин удалягот фильтровгшием, фильтрат ыынариыагот с п бензилоыого эфира ссис-проиенилфосфоноыой кислоты ы виде сиропа,0-Бензил-2 - а,гсиноэти г - цис - ггросгенилфосфонован кислота. Охлажденный до 0 раствор 115,5 г (0,5 лсоль) бензилового эфира хлор- ангидрида цис-нроненилфосфоновой кислоты в 300 лсл тетрагидрофурана смешивают с 39,6 г (0,5 лголь) пиридгша с последующей добавкой 49 г (0,5 1 соль) твердого хлористоводородного этаноламина. В течение 2 час смесь перемешивают п комнатной температуре, По истечении этого периода в реакциошгую смесь добггвлнот лед и 100 1 сл десятннроцентного раствора двууглекислого натрия, затем продукт экстрагируюг этиловым эфиром. Этот эфирный раствор О-бензил-О-аминоэтил-циспропешглфосфоновой кислоты используют непосредственно на следугощей стадии процесса.Полу сение соли (+) -10-сул ьсрока гсфорносс кислоты и О-бекзил-2-алс гсгсоэ 1 сс,г-с ссс-сг роггенилфосфоната, разделение диастерео,гсеров и гголучение эгсанг ссо,гсеров О-оессзссл-2-алсссноэтил-цис - просгенилсросс 1 уоновосс кислоты. Эфирный раствор О-бепзил-О-аминоэтил.иис-нронснилфосфоновой кислоты обрабатывают раствором в этпловом спирте (+)-10- ,сульфокаыфорной кислоты, Осажденные диастереомеры подвергают фракционной крис 1 аллизации из эггглового эфира для получе.ния каждого диастереомера в отдельности. Любой оптически чистый энгиппомер получа.1 от из соли путем иронускання ледяного эга.нолового растзора соли через колонну с ионообменной смолой в П-форме (1 Я в 1) с выходом спиртовы; растьоров, содержащих раздельные правовращающие и левовращасошие111 ормы О-бензил-О-аминоэтил-цис-пропешглфосфоп а 1 ов.Оптическая активность этих соединешш5обусловлена асимметричным атомом фосфора.роцессы, изложсгшые в этом примере, могут быть осуществлены с применением другихоптически активны:кислот, например10 (+) -винной кислоты, ( - ) -вшшой кислоты,(+) -миндальной кислоты, ( - ) -миндальнойкислоты и других, Вместо оптичесги активной1 О-сульфокамфорной кислоты для разделенияэиаггг 11 омероы О-бензил-О-а миноэтил-ссис - про 15 пенилфосфоновой кислоты.Пример 2,Правовращагощие и левоврагцагогцие энантиолсеры О-бензгсл-2-алсгсноэтссл-цгсс,2-эггоксипропилфосфонатов. Любой нз спиртовых20 растворов эна 1 ппомероы О-оснзил-О-амипоэтнл-цис-пропенилфосфоновой кислоты (в количестве 0,1 1 соль), приготовленный согласнопримеру 1, не 11 тралпзусот разбавлегшым раствором солянои кислоты до получения зпачс 25 шгя рН, равного 5. В этот раствор добавляют3,3 г (0,01 лсогь) ыольфрамоыокислого натрия,а затем 15 гял 30-ной 1,ерекиси водорода.Получешгый раствор нагревают до 50 С в течение 1 час, поддеркивая значение рН 5.30 После охлаждения избьпочную перекись разрушают добавкой 10010-ного раствора бисульфита натрия, реакциошгую смесь выпариваютпод вакуумом досу:а. Йысушенный продукткакдой реакцгш извлекают этанолом для по 35 лучсния отдельных этанолоыых растворов, содержащих соответственно правовращающую илевовращающую форму О-бензил-О-аминоэтил-цис,2-эпоксипропилфосфонатов. Послеэтого названные растворы ыьшаривают при40 ношгженном давлешш и полученные твердыевещества растворяют отдельно в воде дляобразоыашгя водных растворов правовращающей формы,П 1 завоврагцасогца.:г и .гевовращасощая форлса45 оензгсгового эфира цис,2-эпоксипросгилсросфоновой кислоты, соль с этанола,гсино,гс. Любой водный раствор, полученный как описановыше, оптически активных изомеров 2-аминоэ гнлбензил-цссс,2 - эноксипропилфосфонатов,50 обрабатывают в течеп короткого промежутка времени 10 с,-ным раствором ,НСОз (вколичестве 0,12 гсоль). После выпаривания воды прп комнатной температуре из двух растворов полученные твердые остатки растворя 55 ют отдельно в 100 лсл этанола для образования растВороВ, содержащих правовраща 10 щу 10и левовращающую формы бензплового эфирацис,2-эпоксипрошглфосфоновой кислоты ввиде соли с этаноламппом,60 Полгг гение (+) и ( - ) форлг цис,2-эпоксиаропгслфосфоновой сгсс.готьс, соли с этанола,гсссгсо 1 с. Любой из вышеп спиртовыхрастворов гидрогегшзпруют при комнатнойтемпературе в присутствии 1 г катализатора,65 состоявшего из 5% палладия па древесномугле. После пг)опмскяция иеобходимого количества водорода катализатор от 1)ильтровывлют и растворитель мдлляОт с входом соответствуюших оптически активных этацола.гиновых солей (+) -сц(с2-эпоксииропилфосфоцовой кислоты и ( - ) -гс(сс,2-эпоксичропилфосфоцовой кислоты. Пример 3.Циастерео.(ерьс бензил (1.-2-карбобензоксца,ции 0-2-этоксикарбон(сл)-этил - иис-пропенилФосфоново(с кислоты. 0,5 лсоль этилового эфираК-бецзилоксикарбогил - 1. - сс-амиц-В-оссипроггцоиовой кисло. смхоц пиг)цдиг (100 )цл) и116 г (0,5 л(олг) хлорацгидрид О-беизил-ссиспропецилфосфоповой сислотг смешивают вместе и в течение 12 час выдерживагот при пулевой температуре. По истечсцци этого периода смесь разбавляют хлороформом(500 гцл) и ппомывлот разоавлешгои соляцойкислотой (2 У 100 .цл) и водою (2100,(л).При выпаривяцпи хлорос)орхя получаютсмесь диастереомеров, котопые мо)кцо разделить фракццоццой кристяллцзацпей из этплацетатгексаца.Получение диастепео,це 1)ОВ бензил-(1.-2-карбобензоксиат(но - 2 - этоксцкарбонил) - этцлцС,2 - эпоксс(п 1)оп(слфосОНОВО(с кислОты.Ка)кдый из вышсцдзвлццых диастереомеровэпоксцдируют по способу. опцсаицому в прпмеле 2, с получением эпоксидов. которые рястворяот отдельно в изопроииловом спирте.Кя)кдый из этих раствопов в изопропиловомспирте содер)кит преи)уцествецо один диастереомер. Этот диастереомер выдсляотфильтрацией и высушивают,Получение (+) и ( - )-с(с(С,2-эггоксцггроггсслгрОсс 1)он ОВО кц сл Отьс, сол (с с этцл Ов ы)ц эс 1) Про,с-сс-алсинОксиггропссоновой кислоты. Этаиоловый раствор лобого из диастереомеров(0.1,цоль) гидрируют прц комцлтцой температуре в присутствш 1 г катализатора, состоящего из 5% пялладия ца дпевесцо) угле, дотех пор, пока ие прекратится поглощецие водорода. После этого катализатор удаляот,)РбдвляОт 10 гцл 10%-ного КНСО) растворац получсшгуго смесь перемешцвагот прс комиатцой температуре в течспие примерно1 час. Затем р 1-1 смеси доводят до зцачепия5 и перегоцкой удаляОт растворптель. Каждый из двух остатков рдстиряот с этацоломдо образования растворов (+) и ( - )-цссс,2 эцоксцпропилфосфоцогой кислоты в виде солей с этцловым эфиром а-змии-р-оссцпропиоИслоты. Гсли желятельцо,получепцыс таким образом растворы выпарить под вакуумом для получения продуктовв твердом состоянии.Описанный выше процесс можцо осуществить также без разделения дцастереомеровпутем реакции смеси дцастереомеров с эпоксцдцрующим реагсцтом для получения смесиэцоксцдцых диасзерсомсров, которая содержит преимуцествеицс Одцц из этих диастеРЕОМЕРОВ,Пример 4.Бензцгт г (г( эсгцп О- г (2)-тетппгг(дг)оггггппнггггОСи ) - Ка и" ОНИ.1 ЗЕТ(ГЛ - иГ Г -ГгогЕНЦЛГ)ОС- сг,огговогг сОгы Б плствРг 116 г (О 5 )поль) х)101)лигидпидл О-бсцзил-ццс-. Ооцсццлсосс)о(овой кислоты, цпиготовлсного яопислпо в примере 1, в 500 Ил сбс золя добавляют 0 о .1),7 ь тстпл "ичпоцт )лиилочР 0 эс)и 1 л Осимсусиой полоть 11 0.6 (поль т)Иэтплл)Ицл, 10 Полгецимо смес цлгпсгло. с Рбпатнм хоЛОДИЛЬИИРМ ДО О(РИЛИИЯ В 1 ЕЛСИ 11 ХЛ 01)И- стоводороди ого три этила миил. ЛЛ тем Ох, л)даюю фггзьтСот и уплривлгот с гголучепием бсизил О-(2-тстрдгидг)о 11)лццлосц) -сарбоиил 1 метил - ицс - пг)опсицл-с 1)ос 1)опатов в виде сцпопд.ПО)гг(ЧЕН.;Е бГНЗ 1.РВГ)го Э(1)цу)П О-ГСППбОКГГСетггл-ггс-г погенц.)ьгюГГ 1)пновог) гсцслотг(. Рлствс ) (0.1,Олг) бсизилового эс)лиг)я О-(2-те 20 Т 1 дГИ тгОПИПЛИИ 10 ССгт) -1 СЛПбоцп,т 1-)СТИЛ - ццспропеицМ)осфоиовой ислоты в 1 О з(л дпоксапл обрлблтывагот гпц со)плтиог тсмггературе 1 И. СОЛИОЙ гз(СЛОТОЙ. ттР 1 стегСИ 01 2 (ГПС добавляют воду и эфирох Извлслют бсцзплклпбосси) етил-ццс-цпопсиилс 1)осс)Оцлт.ДиаСТЕРСО.ЧЕГ Г ( - )-П)ЕНЕ)ЧГ,РДГЗГОНИЕВОЦ СОиц Г е нзц.г кп пбо сии етц.г - и ц Г - ,. т гГни.7 Г 1) о ГЬоната и (-1-) и ( - )-энантцо.цер(1 бензилкар сцзгетг( 7-ццс-гг г)О( Гнгу сгОГсг)онатов. В эфир- иыЙ 1)лствор беи 1 иллг)бос 1111 Сти т-ццс-просшпфосфоцатя доблв,гяот 12.1 г (0,1 л(оль) г-) -фепстиллмшгл в ЭФИ)Иом растворе. ПотЧСШЫй )ИСтЯЛ)ЦИССцй гСДт РаЗДЕЛЯЮт ДЛЯ ПОЛМгСЦЦЯ ДД Х ДЦЛСтС ПС ОМЕРОВ ПУТЕМ с)Илциоиой рсстлл,.шзации из этяиолэтплового эфира Получсци.1 е дилстсреомсры растворяют раздельцо в 00 )цл этяиола, п полг- ЧСИП 1 Е Г)ЛСТВОрЫ ПЧОПСКЛ 10 Т ггерСЗ Иоцпообмеццую смолу в П -с 1)ораве для обпазовацпя 40 ргстворов (- - ) ц ( - )-форм бецзи;гового эфира О-ярбОси)1 етил-цс-цроисиилс 1 ОсфоцовойЦС, РТЫ.Пол уценце (-1- ) и ( - ) -с ензилко пбоксгг,г(еТГ(,г-ццС,2-Э 70(СГН(ГГ)Гц.СГ)ОГГ(ОНПТОС). ПО СПО Робу, оисливом) в примере 2, рзздельпо эпосидпруют этяиоловгяс растворы ( 1-) и ( - )-форм дгух изомсрцых фосфопатов, при- СтОВЛЕППЬ)Х ЯО 11 ЦСДЦО ВЫШЕ.Получеии;гс и)од ты рсл:ии, предстяв ляОщис смесь с и еимм,цсствспцх содержя)Исм оди 010 дилстс)Сомсрл и исбольшого количества второго диястсрсомсря, растворяют з изогропиловом сг Иртс.11 з этих растворов рпстал,гиздцисй из изо цроцилового сццртл выделяют соответстгецио( - ) и ( - ) -формы бсцзилса рбоссиметил-ссг(с.2-эпосццропилфосфоцдтов.Полцчение ( - ) и ( - )-(гис,2-эоксцггроггилфосфоновогс гсцслот(1(. В 100 цл спиртового 60 раствора оптически атигцого эпоксида(0,1 цоль), цолучециого как описано выше, по саплю добавляют 100 цли, гидроокиси патри в тя 1 Ом количестве, чтооы зцачецие р 11 было всегда никс 8 - 9. Посл 7 перемеши дания в тсчснце , час добавляютг атали 293356затора в виде палладия па древесном угле, а раствор гидрируют при комнатной температуре. После окончания гидролпза катализатор удаляют и полученный раствор пропускают через ионнообмепную смолу в Н+-форме.В каждый полученный элюат добавляют 0,1 лсоль бензпламппа и пз концентрированного раствора кристаллпзуют чистую оптически активную эпоксидную соль.Процессы настоящего примера могут быть осуществлены с применением других оптически активных оснований вместо использованного в данном примере (+) -фепетиламина.Пример 5.Диастереолсерьс О-бензил-цис-пропенилтиофосфоновой кислоты. Раствор 23,1 г (0,1 моль) хлорангпдрид О-бензил-ссис-пропенилфосфоновой кислоты в 100 лсл бензола обрабатывают газообразным сероводородом и добавляют 10,1 г (0,1 лсоль) триэтиламина.Хлористоводородный амин отфильтровывают и остаток выпаривают до образования сиропа, Сырой продукт добавлясот в горячий раствор, содержащий 500 мл ацетона и 32,4 г (0,1 лоло) хинина.После охлаждения добавляют эфир и выделяют кристаллическую соль. Эта фракционная кристаллизация позволяет выделить из ацетона две диастереомерных соли с хинином. Каждый диастереомер можно превратить в оптически активную свободную тиофосфоновую кислоту следующим образом,Горячий метаполовый раствор хининовой соли делают щелочным с помощью гидроокиси натрия, а затем разбавляют его водой. Этот раствор отцеживают от осажденного хинина, экстрагируют хлороформом и обрабатывают концентрированной соляной кислотой. Эфиром извлекают тпофосфоновую кислоту и из эфирных экстрактов выпаривают два антипода, получаемые в твердом состоянии.Полученссе (+) сс ( - )-О-бензил-цис,2- эггоксисгропилтиофосфоновой кислоты. Каждый из антиподов бензил-цис-пропенилтиофосфоновой кислоты, приготовленных согласно вышеописанному способу, эпоксидируют в отдельности по способу примера 2. Каждый из полученных продуктов реакции содержит преимущественно один диастереомер вместе с небольшим количеством второго диастереомера. В дальнейшем продукты очищаются путем кристаллизации в этанолэтиловом эфире до выхода чистых антиподов, а именно (+) и ( в )-О-бензил-цис,2-эпоксипропилтиофосфоновой кислоты,Полученссе (+) и ( - ) -хлорангидрида О-бензил - иссс - 1,2 - эпоксссггропилфосфоновой кислоты. Любую из (+) или ( - )-тпофосфоновых кислот (0,1 моль) добавляют в метаноловый раствор 0,1 моль натрия п смесь выпаривают до образования сухого вещества. Полученную таким образом твердую натриевую соль добавляют в гексановый раствор фосгена угри пониженной температуре (от минус 40 до 5 и 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бб минус 60 С), Смесь размешивают при этой температуре в течение 2 час, а затем нагревают до комнатной температуры. Фильтрацией выделяют осажденные органические соли, а полученные растворы выпаривают досуха, получая соответственно (+) и ( - ) -формы хлорангидрпда О-бензил-цис,2-эпоксипропплфосфоновой кислоты.Получение бензиламлониевой соли (+) и ( - ) -цис - 1,2 - эпоксссп ропилфосфоновой кислоты. В раздельные диоксановые растворы (+) и ( - ) получепных хлорангидридов (0,1 моль) добавляют 100/О-ный раствор бикарбоната натрия в количестве до значения рН около 8. Через 1 час значение рН доводят до 7, добавляют 1 г катализатора в виде палладия на древесном угле и смесь гидрируют при комнатной температуре. После расходования требуемого объема водорода катализатор удаляют, добавлягот хлористоводородный бензиламин (0,1 моль) и полученные растворы выпаривают. Остаток в виде сиропа растворяют в 95/О-ом этаноле, фильтруют и производят кристаллизацию с выходом соответствующих оптически активных эпоксидов в виде бесцветных кристаллов, а именно (+) и ( - ) -цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты в виде соли с бензила мином,Пример 6.Дифениловый эфир пропенилфосфоновой кислоты. 41,2 г дициклогексилкарбодиихгида добавляют в раствор, состоящий из 200 мл хлористого метилена, 11,9 г пропенилфосфоновой кислоты и 18,8 г фенола; в течение 2 час перемешивают смесь при комнатной температуре. После прекращения осаждения дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат выпаривают до сухого состояния с получением дифенилового эфира пропенилфосфоновой кислоты,Получение дифенилового эфира 3-бромпропенилфосфоновой кислотьс. Раствор, содержащий 26,6 г дифенилового эфира пропенилфосфоновой кислоты, 18 г импда Л-бромянтарной кислоты и 500 мл четыреххлористого углерода, подвергают нагреванию с обратным холодильником при облучении ультрафиолетовым светом в течение 15 мин, Затем смесь охлаждают, отфильтровывают имид янтарной кислоты, а полученный фильтрат выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении с выходом дифенилового эфира 3-бомпропенилфосфоновой кислоты.Получение этилового эфира 5-3-(дсссреноксифосфонил)-аллил 1-1 Ч - ацетил - У. - р-тио-ааминопропионовой кислоты. В течение 5 час нагревают с обратным холодильником смесь, которая состоит из 34,6 г дифенилового эфира 3-бром-пропенилфосфоновой кислоты (0,1 моль), 31 г натриевой соли 1.-Р 4-ацетилэтил-Д-тио-а-а минопропионовой кислоты и 250 цл этанола.1-1 еоргапическпе соли удаляют фильтрацией; для следующей стадии и роцесса непосредствеггно использчот полученный фильтрат, 293356 10содержащий этиловый эфир Ь-(дифеноксифосфонил) -аллил) -К - ацетил - 1 - р - тио-ааминопропионовой кислоты.Получение дифенилового эфира цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, В спиртовый раствор этилового эфира Я-дифеноксифосфонил)-аллил-М-ацетил - 1.-Д-тио - сг-аминопропионовой кислоты добавляют 3,3 г вольфрамовокислого натрия и 30%-ную перекись водорода (0,15 моль); смесь нагревают в течение 1 час при 50 С. После этого избыточную перекись разрушают добавлением 10%-ного раствора бисульфита натрия, после чего добавляют 50 г свежеприготовленного никеля Ренея, а смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. После этого смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Из остатка спиртом извлекают оптически активный дифениловый эфир цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты,Если в этом процессе вместо формы 1 применить натриевую соль Г)-К-ацетилэтилр-тио-а-аминопропионовой кислоты, то можно получить другую оптически активную форму дифенилового эфира цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.В 100 мл метилового спирта растворяют (+) или ( - ) -изомер (0,05 моль) дифенилового эфира цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, затем добавляют бензил амин (0,05 лголь) и 0,5 г катализатора в виде палладия на древесном угле; смесь гидрируют при комнатной температуре. После этого катализатор удаляют, раствор выпаривают и получают оптически активную (+ ) или ( - )- ггис,2-эпоксипропилфогфоновую кислоту.Пример 7,Хлорангидрид 0-метил - цис-пропенилфосфоновой кислоты. В раствор, состоящий из 500 мл бензола и 15,9 г (0,1 моль) хлорангидрида цис-пропенилфосфоновой кислоты, приготовленного по способу, описанному в примере 1, добавляют 3,2 г (0,1 моль) метилового спирта и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламипа, После перемешивапия в течение 2 час полученной реакционной смеси при комнатной температуре осажденный хлористоводородный триэтиламин отфильтровывают, а полученный фильтрат выпаривают с выходом в виде сиропа хлорангидрида О-метил-циспропенилфосфоновой кислоты.Метиловый эфир 0-( - )-ментил-цис-пропенилфссфоновой кислоты и разделение диастереомеров. В раствор 15,5 г (0,1 моль) хлор- ангидрида О-метил-цис-пропенилфосфоновой кислоты в 100 мл бензола добавляют смесь, состоящую из 15,6 г (0,1 лголь) ( - )-ментола и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. Полученную смесь подвергают двухчасовому нагреву, охлаждают и осажденный хлористоводородпый триэтила мин отфильтровывают, образовавщийся фильтрат выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении до получения мотилового эфира 0-( в )-ментил-цис-пропсиилфосфоновой кислоты, Полученный таким 5 1 О 15 го 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 образом высушенный продукт разделяют путем фракционной кристаллизации с получением () и ( - )-дпастереомерпых форм метилового эфира О- ( - ) -метпл-цис-пропенилфосфоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов.Дгсастереозгерьг метилового эфира 0-( - )- ментггл-цггс,2-эггоксгггг ровилфосфоновой кислоты. Каждый из вышеописанных диастереомеров эпоксидпруют отдельно по способу, описанному в примере 2, с получспием реакционной смеси, содержащей преимущественно один дпастереомер и небольшое количество другого дпастереомера.Каждый пз получегшых диастереомеров растворяют в пзопроппловом спирте и преобладающую форму диастереомера выделяют путем кристаллизации из изопропилового спирта. Чистый диастереомер получается в результате перекрпсталлизации каждого из полученных таким образом диастереомеров,Получение трнметиламмониевой соли (+) и ( - )-цггс - 1,2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты. Один из диастереомеров (0,1 моль) добавляют в 100 мл водного раствора 2%-ного углекислого триметпламмопия и полученный раствор заливают в кварпевую колбу. В течение 2 час раствор облучают ультрафиоле товым светом прп температуре 25 - 30 С. После этого каждый пз облученных растворов выпаривают под вакуумом до сухого состояния и полученный остаток растворяют отдельно в спирте и оставляют для кристаллизации. Таким образом получают в кристаллическом виде (+) и ( - ) -энантиомеры цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты в виде триэтиламмонисвой соли.Приготовленные вышеописанным способом отдельные диастереомеры могут быть превращены в соответствующие соли калыщя по следующему процессу.В течение 30 мин раствор дпастереомера (0,1 моль) нагревагот с 50 мл триметплхлорсилана. Полученный в результате реакции продукт выпаривают под вакуумом до сухого состояния и остаток растворяют в небольшом колпчсстве ледяной волы. В этот водный раствор добавляют эквивалентное количество свежеосажденнои гидроокпси кальция; путем фильтрации выделягот осажденную кальциевую соль цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. Олин пз дпастереомеров дает в результате ( в )-кальциевую соль, а второй диастереомер дает (+) -кальциевую соль.Процесс может быть также осуществлен без разделения диастереомеров, В этом случае смесь дпастереомеров реагирует с эпоксидиругощим реагентом до образования смеси эпокспдных дпастереомеров, содержащей преимущественно одну пз дцастереомершгх форм, которую можно затем отделить от небольшого количества второго диастереомераП р и и с р 8. В колбу емкостью 250 мл, снаожспнуо мешалкой и дополнительной во ронкой, наливают 125 .:л пропплового спирта и 13,4 г цис-пропенилфосфоновой кислоты; в.УСН СН=СНРХ 60 этот раствор каплями добавляют (+) -фенетиламина до значения рН около 5,7 - 5,8 (требуется около 14 г),Полученный раствор нагревают до 55 С и добавляют в него раствор 0,5 г вольфрамово- кислого натрия и 0,1 г двунатриевой соли этилеггдггампна тетрауксусной кислоты в 6 гял воды. Затем медленно в течение 15 лгсн добавлягот 17,5 ягл 30 огго-ного раствора перекиси водорода таким образом, чтобы поддержать температуру в пределах 55 и 60 С. После окончания добавления перекиси водорода в течение 1 час перемешивают раствор при температуре 55 - 60 С, Затем раствор охлаждают до минус 5 С и при этой температуре перемешивают в течение 2 час. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают 60 лгл холодного пропилового спирта. Этот продукт содержит преимущественно (+) -фепетиламмонневую соль ( - ) -иис-,2- эпоксипропилфосфоновой кислоты с т. пл.133 в 1 С.В дальнейшем этот продукт очищают путем растворения его в смеси 40 лгл изопропилового спирта и 10 ггл воды при температуре 75 С, г осле чего раствор медленно охлаждают приблизительно до нулевой температуры. Твердый продукт выделяют фильтрацией, промыгают холодным изопропиловым спиртом с образованием в основном чистой (+)-фенетиламмониевой соли ( - ) -цггс,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты с т. пл. 135 - 136 С.Пример 9.Получение (-,-) и ( - )-О-оензилового эфира хлорангидрггда цис-пропенилгроссроновой кислотьг. 2,3 г натрия добавляют в раствор, содерхкащий 100 лгл метилового спирта и 0,1 лголь (+) -О-бензил-иис-пропеггплтиофосфоновой кислоты (приготовленной по способу, описанному в примере 5); полученный раствор выпаривают до сухого состояния.Твердую натрневуго соль ( - ) -О-бепзил-цгсспропени.чтиофосфоновой кислоты, получеггную таким образом, добавляют в раствор 15 г фосгена в 100 лгл гсксана при пониженной температуре (от минус 40 до минус 60 С), после чего смесь перемешивают прп этой температуре в течение 2 час и затем нагревают до комнатной температуры. Осажденные неорганические соли удаляют фильтрованием, а раствор выпаривают до сухого состояния с выходом (+) -хлорангндрида О-бензил-иис-пропеннлфосфоновой кислоты.Получение (+) и ( - )-О-бензил-О-циано,ггетггл-цис-п 1 гоггенил Яоа)оновой кислотьг. В 100,ял бензола растворяют 23,1 г любого нз (+) и ( - ) -энантиомеров хлорангндрида О-бензил-цис-пропенилфосфоновой кислоты, а затсм в каждый пз подобпых растворов добавляют 5,8 г нианметплового спирта и 10,1 г триэтиламина. После 2 час каждую пз реакпионных смесей фильтруют и выпаривают с получением соответственно (+) и ( - ) -форм бензилцианометггл-г 1 ис-нропснилфосфонатов в.виде сироги,Получение (+) и ( - )-бензилкарбалгилметил-ггис,2-эпоксиггроггил фосфоновой кислоты. Двууглекислый натрий в количестве 5 г добавляют в раствор, состоявший из 200 лгл метилового спирта и любого из (+) и ( - )-бензилцианометил-цис-пропенилфосфонатов (в количестве 25,4 г). После этого в каждый полученный раствор добавляют при перемешивании 0,1 .иоль 50 огоо-пой перекиси водорода.Перемешивание при комнатной температуре продолжается один день, затем смесь фильтруют. Образовавшиеся фильтраты выпаривают до сухого состояния с выходом (+) и ( - )- бепзилкарбамилметил-цис,2 - эпоксипропилфосфонатов,Получение (+) и ( - ) -цис,2-эпоксггпропилфосфоновой кислоты. В спиртовые растворы (по 100 лгл) каждого из (+) и ( - )-бензилкарбамилметил - цис,2 - эпоксипропилфосфоначов (в количестве 0,1 люль) каплями добавляют 100 лгл 1 н, гидроокиси натрия с тгкой скоростью, чтобы значение рН было ниже 8 - 9. После часового перемешивания в каждый из этих растворов добавляют 1 г катализатора в виде палладия на древесном угле н гидриругот при комнатной температуре. После окончания гидрирования катализатор удаляют и полученные растворы пропускают через катион нообменную смолу в Н-форме. Элгоаты добавляют в водный раствор (50 ггл), содержащий 10,7 г бензиламина. Из образовавшегося раствора соответственно получают бензиламмониевые соли (+) и ( - ) - цгсс - 1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты,Предмет изобретени я 1. Способ получения энантиомеров цис,2- эпоксипропнлфосфоновой кислоты или ее солей, отлссчагогггггггся тем, что оптически активные производные цгсс,2-пропенилфосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с эпоксиднрукнннмн реагентамн, например перекисью водорода, надкислотами, и образуюн 1 иеся оптически активные производные цис,2-эпоксипропнлфосфоновой кислоты известными приемами переводят в энантиомеры цис,2- эпоксипроннлфосфоновой кислоты или ее солей. 2. Способ по и. 1, отличагогцийся тем, что в ка гсстве оптически активных производных сгссс,2-пропенилфосфоновой кислоты используют энантпомеры соединений общей форму- лы где У и Х - различные заместители, У - ОК, 8 Кг, КККг или галоид, Е - ОК, 5 К, МККг или галанд,Изд. М 248 Заказ 5469 Тиаж 473 ПодписноеЦН 11 ПИ Коппета по делам изобретений и открытий при Совете Министров ГССРМосква, Ж, Раушская пао., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова, 2 К н Й, - замещенный или незамещеппь 1 йуглеводородный радикал,К - водород или замещенный или незамещенный углеводородный радикал,или диастереомеры этих соединений с оптически активными аминами, кислотами илпэфирами кислот. 3. Способ по и. 1, отличающйся тем, что вкачестве оптически активных производных с 1 пс,2-пропенилфосфоиовой кислоты использ гот соеднеппя обшей фомулыОС 11 С 11= С 11 Р (О Югде В - оптически ктивная группа,10 К - замещеннь й или незамещспный углеводородный радикал.