2-(п-толуолсульфонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидропиразино(1, 2-а) бензимидазол в качестве промежуточного продукта в синтезе 2 замещенных 1, 2, 3, 4-тетрагидропиразино(1, 2-а)-бензимидазолов, обладающих биологической активностью

(7) Институт медицинской паразитологии и тропической медициныим. Е.И. Марциновского(54) 2-(п-ТОЛУОЛСУЛЬФОНИЛ)-1,2,3 -4-ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО(1,2-а) -БЕНЗИМИДАЗОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА В СИНТЕЗЕ 2-ЗАМЕШЕННЫХ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО ( 1,2-а)-БЕНЗИМИДАЗОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙАКТИВНОСТЬЮ(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности2-(п-толуолсульфонил)-1,2,3,4,-тетраан 1.0 т 8. Селеш,Изобретение ской химии, а толуосульфонил пиразино(1,2-а аничеотносится к о менно к новом- 1,2,3,4-тетр бензимидазолу идро- орму 02 со ь использован в к которыи может бь честве полупроду гически активных 3,4-тетрагидропи даэолов,та в си 2-эамещ азино(1 езе биолоных 1,2,-а)бензим ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИ гидропираэино(1,2-а)-бенэимидазолаполупродукта для синтеза биологически активных соединений. Цельсоздание новых полупродуктов для указного назначения с лучшими выходами.Синтез ведут реакцией О-фенилендиамина с и-толуолсульфонилглициномпри 30 С (7 ч.) с последующей обработкой диброметаном в среде диметилсульфоксида в присутствии МаОНпри комнатной температуре (15 ч ).Выход 88,6 Х, т.раэл. 226-227 С,брутто-формула С Н, ИОВ. Путемснятия тоэильного радикала и последующего ацилирования или алкилирования незамещенного 1,2,3,4-тетрагидропираэино(1,2-а)-бенэимидазолаполучают целевые биологически активные вещества с лучшим выходомпри меньшем количестве стадий впроцессе,Цель изобретения - создание нового полупт Одукта для синтеза биологически активных веществ в ряду 1,2, 3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензимидазола, позволяющего повысить выход целевых продуктов и сократить число стадий получения целевых соединений.П р и м е р 1. 2-(и-Толуолсульфониламинометил)бензимидаэол (17)- Смесь 10,9 г (0,1 моль) О-фенилендиамина и 15,34 г (0,08 моль) и-толуолсульфонилглицина нагревают при температуре 30 С в течение 7 ч. После охлаждения реакционную массу перекрнсталлизовывают иэ водногоОН Щ с СД Ц М-В 3 1502572 спирта. Получают 16,9 г (70%) соединения (1 Ч) с т.пл. 184-185 С (известный способ, т.пл. 186 С).П р и м е р 2. 2-(и-Толуолсуль 5 фонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино- -(1,2-а)-бензимидазол (1). К смеси 10,12 г (0,034 моль) соединения (1 Ч) и 941 г (0,235 моль) ИаОН в 75 мл диметилсульфоксида прибавляют 8,7 мл 10 (0,1 моль) дибромэтана и реакционную массу перемешивают 15 ч при комнатной температуре, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 9,75 г (88,6%) сое динение (1) , которое можно без очистки использовать на следующей стадии. Т,пл. 226-227 С (разложение)Найдено,%: С 62,07, Н 5,12, И 12,84, Б 9,79, 201113 ВО Вычислено % С 62 36 Н 5 23 М 12,84, Б 9,79.ИК-спектр, см ": 1170, 1345, 1600,Соединения, относящиеся к ряду 2-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидаэолов общей форму- лы где К - алкил,Недостатком указанного способа получения соединения (11) является низ кий выход (8,6-15,67). Кроме того, дляполучения 2-ациальных производных 1,2,3,4,-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазола указанным способом необходимополучить 2 бензил 1,2,3,4 тетрагидропиразино(1,2-а)бензимидазол (11 ж), снятьбензильную защиту и лишь затем ацилировать , неэамешенный 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензимидаэол(11 а)что увеличивает схему синтеза еще на 55две стадии.2-(и-Толуолсульфонил) - 1,2,3,4-тетрагидропираэино-(1,2-а) бензимидазол где а КН, б К СО (Ей), вК = СОСЕН, г - К = СОСЕН д - К= СОЮНС Не - К = СЯФП 1 С аНь жК = СНСН,являются ценными биологически активными соединениями, используемыми длялечения нефрита, гепатитд и ревматизма. Известны способы по.пучения соединения формулы (11) из 2-эамещенных или 1,2-дизамещенных бензимидаэолов, в частности из 1-(2-хлорэтил)-2-хлорметилбенэимидаэола (111), который получают в четыре стадии из о-хлорнитробензола. Циклиэация соединения (111) с алкиламинами приводит к образованию 2-алкил,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидаэола (11) с выходом 22-407 Суммарный выход целевых продуктов составляет 8,6-15,67.(1) получен в две стадии, исходя изо-фенилендиамина и и-толуолсульфонилглицина, взаимодействие которых приводит к 2-(и-толуолсульфониламинометил) -бензимидазолу (1 Ч) с выходом70%. Последний при действии дибромэтана образует соединение (1) с выходом 897 Путем снятия тозильногоостатка (выход 887) и последующегоацилирования иди алкилирования незамещенного 1,2,3,4-тетрагидропираэино(1,2-а)-бенэимидаэола (11 а) соединение (1) превращается в целевыевещества (11) (выходы 66-89%).Суммарный выход соединений (11) составляет 36-48,8%.П р и м е р 5. 2-Бенэоил,2,3,4-тетрагидропираэино(1,2-а)-бенэимидазол (11 в). Получают аналогично соединение (11 в) (пример 4) иэ амина соединения (11 а) и бензоилхлорида. После прнбалеиия бенэоилхлорида реакционную массу перемешивают 30 мин,далее обрабатывают как описано в примере 4. Выход соединения (11 в) 733,т.пл. 148-150 С (иэ смеси этилацетатпетролейныи эфир)25 Найдено, 7: С 73,75, Н 5,47,М 15,03.С, Н, М,О. числено,3 73,63, Н 5,45) Вычислено,Х: С 72,05, Н 7,47,М 14,83.50ИК-спектр, см ": 1648.П р и м е р 7. 2-фенилкарбамоил,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазол (11 д) К раствору2,07 г (0,012 моль)амина (11 а) в 5 30 мл абсолютного бензола постепенноприбавляют раствор 1,43 г (0,012 моль)фенилизоционата в 10 мл абсолютногобензола. Реакционную массу перемею -Найдено, Х:М 20,52.отоМ Н 7,47,С 66,15, Н 7,40,Вычислен20,47,ИК-спект и; 1645, П р и м е р ы 3-9 иллюстрируютполучение биологически активных соединений (11 б-ж) изфП р и м е р 3, 1,2,3,4-Тетрагидропиразино-(1,2-а)бенэимидазол (11 а)К 4,51 г (0,014 моль) соединения(1) приливают смесь 2,2 мл уксусной и 5,2 мл серной кислоты, реакционную массу нагревают 4 ч при 100 Си выливают на лед . Полученный раствор подщелачивают 503-ным растворомМаОН до рН 10-1 и зкстрагируют хлороформом. Органический слой отделяюти сушат над Ма 804. После отгонкирастворителя получают 2,1 г(803) соединения (11) с т.пл. 126-127 ф С,которое можно без очистки использовать на следующей стадии. После перекристаллиэации из смеси бензолпетролейный эфир имеет выход.813,т.пл 126-28 С (по известному способу т.пл. 130-131 С).П р и м е р 4. 2-Диэтилкарбамоил,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бенэимидазол (11 б). К раствору2,41 г (0,014)моль соединения (Па)в 25 мл хлороформа прибаяляют 20 г(0,014 моль) диэтилкарбамоилхлорида в 5 мл хлороформа. Реакционнуюмассу кипятят 12 ч, разбавляют водой4органический слой отделяют, промывают водой и сушат над Ма 80.Растворитель отгоняют, получают 3,8 г(97,53) соединения (118) с т.пл.111-113 С, После перекристаллизациииз циклогексана выход 892, т.пл.112-114 С.С 66,53,5 М 15,5.ИК-спе:.тр, см ": 1650.П р и м е р 6. 2-Циклогексилкарбонил,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а) -бензимидаэол (11 г), Получают аналогично соединение (11 б) 5 (пример 4) из амина (11 а) и хлорангидрида циклогексанкарбоновойкислоты. После прибавления хлораигидрида реакционную массу перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 0 далее обрабатывают как описано в примере 4. Выход соединения (11 г) 793,т.пл 141-142 С (из смеси ацетон -петропейный эфир.)Найдено,Х: С 72,03, Н 7,44,5 М 15 13.С 19 Ни 1 Р-802 СБН 4 СНв качестве промежуточного продуктав синтезе 2-замешенных 1,2,3,4-тетрагидропираэино(1,2-а)-бенэимидазолов,обладающих биологической активностью. Составитель Г. ЖуковаРедактор Н, Лазаренк Техред М,Ходанич Корректор М. Васильева Заказ 5040/33 Тир ю 352 ПодписнооВНИИПИ Государственного комп гл т по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 11 1, Москна, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Проиэволствеяпм.и ла гюьский ком".инат Патент , г.ужгород, ул . Гагарина, 101 вают 1 ч при комнатной температуре,растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Получают 2,19 г(5 ммоль) амина (11 а) и 1,38(10 ммоль)безводного карбоната калия в 10 мл 35 ацетонитрила прибавляют 0,63 г (5 ммоль) бензилхлорида и нагревают при кипении в течение 3 ч. Растворитель отгоняют, к остатку приливают 15 мл воды, осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из гептана. Получают 0,9 г (667) соединения (11 ж) т.пл. 122- 123 С, (по известному способу т.пл.124-124,8 ОС) .Таким образом, использование 2-(и-толуолсульфонил) - 1,2,3,4-тетрагидпираэино(1,2-а) -бензимидазола (1) в качестве исходного продукта в синтезе 2-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бенэимидазолов(11) существенно повышает выход целевых продуктов и позволяет получать как алькильные, так и ацильные проиэводйые с меньшим количеством стадий но сравнению с известным способом.