Способ получения, -дифенил-4-арил-4-окси-1 пиперидинбутанамид-n-оксидов или их стереоизомеров

САНИЕ ЕТЕ АТЕНТУ окси-пиперидинформулыва лу ДИФЕНИЛУТАНАМИД-КРОВ к гетеро частност -арил в 4 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОПРЫТИЙ(72) Лауренс ВалсПауль Кауманс (ВЕ-АРИЛ-ОКСИ-ПИПЕРИДИНБОКСИДОВ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕ(57) Изобретение относитсциклическим соединениям,к получению Ы,Ы-дифенил.80 14 3798 АЗ или их стереоизомеров, где А 11 с СН-СН - или -СНСН(СН)-; К, и К С 1-С -алкил; Аг - фенил, возможно имеющий до 2 заместителей, выбранных из галоида и трифторметила, которые обладают фармакологическими свойстми. Цель - разработка способа почения новых соединений, обладающих указанными свойствами, Получение ведут М-окислением 10-50%-ным раствором НО или 3-хлорпербензойной кислотой исходного соединения в реакционно-инертном растворителе. 1 табл.Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений - производных пиридина, в частности к способу получения соединений общей формулы ОВ 1с-хг ОИ0 С - А 1 В.-ЯЛО 10 или их стереоизомеров,где А 11 - СН -СН - или -СН -СН (СН )- Е и К - С -С -алкил;Аг " фенил, возможно имеющий до.2 заместителей, выбранных из галоида 20 и трифторметила, обладающих антидиарейным действием.Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, об ладающих ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. Смесь из 26,5 г 4-(4-хлорфенил)-4-окси-И,И-диметил- -, Ы-дифенил-пиперидинбутанамида, 3 17, 1 г 30%-ного раствора перекиси НОводорода,. 200 г метанола и 315 г метилбензола перемешивают сначала в течение 20 ч при 60 С и затем в течение 96 ч при 70 С. Реакционную смесь выпаривают, Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии (ЖХВД - жидкостная хроматография высокого давления )на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком (90:9: 1 по объему). Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют изсмеси 2,2 -оксибиспропана и небольшого количества метанола. Продукт отФильтровывают и сушат в кране для сушки с метилбензолом в течение 30 мин притемпературе перегонки с обратным холодильником, подают 2,0 г (7%) транс"(4-хлорфенил)-4-окси- И,И-диметил-,Ы-дифенил-пиперидинбутанамид-И-оксид, т.пл. 149,7 С.П р и м е р 2. Смесь из 21,5 г 4-4-хлор"3-(трифторметил)-фенил"1-455 окси-И,И-диметил-Ы, 1-дифеиил-пиперидинбутанамида, 8,6 г 30%-ного раствора перекиси водорода и 260 г 4-метил-пентанона перемешивают в течение 24 ч при 80"С, После охлаждения на ледяной бане осажденный продукт отфильтровывают и сушат, получают 10,4 г (46%) (А)-4-4-хлор-(трифторметил)фенил 3-4-окси-И,И-дифенил-пиперидинбутанамид-И-оксид, т,пл.185,3 оС.П р и м е р 3. Смесь из 20 г 4-4- хлор-(трифторметил)фенил 3-4-окси- И,И-диметил-д,а-дифенил-пиперидинбутанамида, 8 г 30%-ного раствора перекиси водорода и 240 г 4-метил- пентанона перемешивают в течение 24 ч при 80 С, Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Осажденный продукт отфильтровывают и Фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (90: :10 по объему). Собирают вторую фракцию и злюент выпаривают. Остаток далее очищают путем капиллярной хроматографии (ЖХВД) на силикагеле, используя смесь гексана, трихлорметана, метанола и гидроксида аммония (45:50:5:0,05 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропане, Продукт/отфильтровывают и высушивают, получают 1,2 г (В)-4- 14-хлор-(трифторметил)фенил 1-4-окси-ИИ-диметил-Ы,о- дифенил-пиперидинбутанамид-И-оксидсесквигидрат, т,пл, 152,9 С.П р и м е р 4. К перемешиваемому раствору из 133,0 г 4-(4-хлорфенил)- 4-окси-И,И-диметил-, Ы-дифенил-пиперидинбуганамида в 2000 г 4-метил-пентанона добавляют 57,0 г 30%-ного раствора перекиси водорода. Все вместе перемешивают в течение 20 чОпри 80 С. После охлаждения в течение ночи осадок отфильтровывают (Фильтрат 1 отставляют в сторону) и кипятят в 4-метил-пентаноне. Нерастворившуюся часть отфильтровывают и фильтрат вместе с фильтратом 1 выпаривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Собирают вторую Фракцию и элюент выпаривают. Остаток очищают дважды: сначала с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана, метанола и гидроксида аммония (90:9:1 по510 15 20 25 30 35 40 45 5055 3 144 объему) в качестве элюента, и затем с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана, гексана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком (45:45:9: ;1 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпа 1 ривают. Остаток перемешивают в 2,2 оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получают 2,3 г цис-(4-хлорфенил)-4-окси-М,И-диметил-с/,й-дифенил-пиперидинбутанамид- Х-оксид, т.пл. 146,6 С.П р и м е р 5. Смесь из 23 г 4-(4- хлорфенил)-4-окси-И,И-диметил,с- дифенил-пиперидинбутанамида, 12 г 50 Е-ного раствора перекиси водорода, 200 г метанола и 320 г метилбензолас перемешивают в течение 24 ч при 60 С. Реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией (ЖХВД) над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана, метанола и метанола, насыщЕнно го аммонием (90:90:1 по объему). Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -оксибиспропана и небольшого количества метанола, Продукт отфильтровывают, обезвоживают в распылителе с метилбензолом и получают 1,5 г (б,ь) транс-(4-хлорфенил)-4-окси-И-диметил-Ы,-дифенил-пиперидинбутанамид- И-оксида. Точка плавления 150 С.П р и м е р 6. В перемешиваемый раствор из 20 г 4-(4-хлорфенил)-4- окси-И,И-диметил,Ы-дифенил-пиперидинбутанамида и 260 г 4-метил- пентанона добавляют 19 г 10 Е-ного раствора перекиси водорода. Весь раствор перемешивают 96 ч при 80 С. После охлаждения в течение ночи осадок отфильтровывают и обезвоживают. Остаток очищают капиллярной хроматографией (ЖХВД) над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммонием (90:90:1). Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают, Продукт отфильтровывают, обезвоживают и получают 1,3 части (5 Е) транс-(4-хлорфенил)-4-окси- И-Б-диметил-Ы, Ы-пиперидинбутанамид- И-оксида. Точка плавления 150 С.П р и м е р 7. В охлажденный (О С) и перемешанный раствор из 20 г 4-(4- хлорфенил)-4-окси-М,И-диметил-,Ы- дифенил-пиперидинбутанамида и 200 г 3798 4 трихлорметана добавляют смесь нз 10 г3-хлорпербензойной кислоты и 300 гтрихлорметана. Таким образом, полученную смесь перемешивают 4 ч в ледяной ванне. Реакционную смесь перемешивают 4 ч в ледяной ванне. Реакционную смесь последовательно промываютраствором карбоната калия и водой,после чего органический слой разделяют, выпаривают, обезвоживают и получают 2,1 части (9 Х) транс-(4-хлорфенил)-4-окси-И,М-диметил-с,-1-пиперидинбутанамид-И-оксида. Точка плавления 150 С.Фармакологические испытания.Испытание с касторовым маслом на крысах. 5 самок крыс линии 1 йзсаг на ночь привязывают. Кождому животному внутривенно вводят испытуемое соединение в нужной дозе. Через час каждому животному дают 1 мл касторового масла перорально. Каждое животное содержат в отдельной клетке и спустя 2 ч после введения касторового масла отмечают наличие или отсутствие диареи. Величину ЭД , определяют как такую дозу в мг/кг веса тела, при которой диарею не отмечали у 50 Е испытуемых животных.Величина ЭД , для предлагаемого соединения и для известного 4-(4- хлорфенил)-4-окси-И,И - диметил-А,Ы -дифенил-пиперидинбутанамида (лоперамида) приведена в таблице.Испытание на возникновение эф- фекта поджимания хвоста у крыс.5 самок крыс линии Издат на ночь привязывают. Каждому животному вводят внутривенно необходимую дозу испытуемого соединения, Обработанных таким образом животных помещают в клетки для индивидуального содержания в неподвижном состоянии.После введения испытуемого соединения5 см нижней части хвоста погружаютв чашку, наполненную водой спостоянной температурой 55 С. Через 10 спосле погружения наблюдают типичнуюреакцию - поджимание хвоста. Величины ЭДО в мг/кг веса тела определяют как такую дозу испытуемого соединения, которая подавляет у 503 испытуемых животных возникновение типичной реакции - отдергивания (поджимания) хвоста в течение времениболее 10 с. Упомянутые величины ЭДполученные для соединения изобретения и для 4-(4-хлорфенил)-4-окси-Я,И1443798 о в,Ц .С -3 Я - КС - Л% - Ы нымйной рас Испытание с касторо Граница Соед нени и испытани зопасческое на эффек поджимания хвос вым маслом ЭД , мг/к противодиарейное дейост ротиводиареита,мг/кг ЭД 7 ЛД стви ногодействия Лопе- рамид 9,8 2,83 5,92 62,,21 диметил-М,-дифенил-пиперидинбутанамида (т.е. лоперамида) также приведены в таблице.Из этих величин ЭД , можно заклю 5чить, что предшествующее соединениеподавляет возникновение типичногорефлекса - поджимания хвоста, в товремя как соединение (1) не показывает такой активности. 10Определение токсичности.Самкам крыс линии Изтаг в/венновводят испытуемое соединение в различных дозах. Величины ЛД определяют как такую дозу в мг/кг веса тела, 15которая летальная для 503 испытуемыхживотных. Упомянутые величины ЛДбаполученные для соединения изобретения и для 4-(4-хлорфенил)-4-окси-Н,Мдиметил,Ы-дифенил-пиперидинбутанамида (т.е. лоперамида), приведеныв таблице. Исходя из этих величин,можно заключить, что соединения предлагаемого способа демонстрируют болеенизкую токсичность. 25Определение границ безопасности ипротиводиарейного специфического действия.Границу безопасности для противодиарейного действия определяют как 30соотношение величин 3 Щ к ЭДв испытании с касторовым маслом. Про тиводиарейное специфическое действие определяют как отношениеЭДполученное В испытании споджиманием хвоста, к величинеЭДполученной в испытании с касторовьщ маслом. Эти величины также приведены в таблице,Как граница безопасности для противодиарейного действия, так и специфическое противодиарейное действиесоединений изобретения превосходит те же показатели для предшествующихсоединений. Формула изобретения Способ получения 1,а-дифениларил-окси-пиперидинбутанамид-Иоксидов общей формулы или их стереоизомеров,где А 11 - группа -СН - СН- илиСН- СН(СНЗ) - ;и Н 2 (С 1-е) алкилфАг - фенил, возможно имеющийдо 2 заместителей, выбранных из галоида и трифторметила,о т л и ч а и щ и й с я тем, чтопроизводное пиперидина общей Формулы подвергают И-окислению 10-50раствором НОили 3-хлорбенкислотой в реакционно-инертнворителе.