Способ получения 2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-она

СОЮЗ СОВЕТСКИКСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУ БЛИН 4 А 1.К.Старости И,Боброва,Кривоногов СИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Институт органической химииим. Н,Д,Зелинского и Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ 2-(б.-КАРБОКГЕКСИЛ)-ЦИКЛОПЕНТ-ЕН-ОНА нических препаратов,ИЛ, 1949, с. 578.Ф, и др. Тотальный синпростагландинов. 11.рбэтоксигексил)-цик- Известия АН ЛатвССР,1980, с. 601.Пивницкий- К.К.рбоксигексил)-цикло- простагландиновогоцией 5-оксидодеканслоты. - Ж. Ор. Х,(57) Изобретение касается замещенныхциклогексена, в частности получения2-(6-карбоксигексил )-циклопент-ен-она (КЦ), который является полупродуктом в синтезе простагландиновых препаратов широкого биологического действия. Повышение выхода КЦи упрощение процесса достигаетсядругим окислителем и режимами окисления и циклизации. Получение КЦ ведутокислением циклогексанона Н 0 с последующей обработкой реакционноймассы смесью сульфатов меди и железас выделением 5-гексеновой кислоты.Последнюю вместе с циклогексаноном(молярное соотношение 1:3-8) обраба-тывают перекисью или гидроперекисьютрет-бутила при 120-150 С с послеДующим окислением полученного 2-(5-карбоксипентил)-циклогексанона (реакцией ; Сепо Байера-Виллигера). Далее выделенную б-оксидодекан,12-диовую кисло"ту циклизуют под действием полифосфор"ной кислоты при 85-110 С с последую-.щей перегонкой и кристаллизацией иэацетона при температуре от -10 до д,"50 С. Способ обеспечивает получениеКЦ с лучшим выходом (22 против 123)при сокращении (на 6) стадийности про- фффффцесса и использовании широко доступ фного циклогексанона,з33464ки растворителя выделяют 6-оксидодекан,12-диовую кислоту с выходом93 Е. Эта же реакция может быть осуществлена .с применением в качествеокислителя смеси перекиси водорода,5уксусной кислоты и серной кислот,Преимущество данного метода окисления заключается в том, что образующаяся оксикислота Ч в смеси с ее ацетатом (молярное соотношение 1:1)без предварительной очистки можетбыть подвергнута циклодегидратации вцелевой синтон 1. Выход 1 составляет по данным ГЖХ 453. Таким образом, б .суммарный выход 2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-ен-она на исходныйциклогексанон составляет 21-223.П р и м е р 1. Смешивают 196,0 гциклогексанона (2 моль) 200 мл мета 9Онола и 122,0 мл 28 Ж-ной Н 0 (1 моль)при комнатной температуре и полученную смесь добавляют в течение 1 ч вреактор синтеза гекс-еновой кислоты,в котором находится раствор 278,0 гГеБО, 7 Н О и 250 г СцБО,5 Н О в,8 л воды. После окончания реакциисмесь подкисляют 2 н. НБО до рН 2и перемешивают еще 1 ч, Органическиепродукты экстрагируют хлористым метиленом (4 х 200 мл), полученный экстрактЗОперегоняют и выделяют 103,0 г циклогексанона т.кип. 48-50 С 14 мм рт.ст.(3,5 моль), нагретому до температуры 150 С, и перемешивают при этойтемпературе еще 1 ч (молярное соотношение гекс-еновая кислота - циклогексанон 1:8), Реакционную смесь 45(0,1 мм рт.ст,),Выход 757 на прореагировавшую кислоту,40 К 230 мл 553-ной НБО при 5-10 С и перемешивании в течение 30 мин прибавляют 125,3 г К Я О и 187 мл воды. К полученной суспензии при 15 С добавляют 49,0 г (0,23 моль) 2-(5 -4-карбоксипентил)-циклогексанона, перемешивают 1 ч при 40-45 С и еще 1,5 чопри 25 С до полного исчезновения исходного продукта (по данным тонкослойной хроматографии или ГЖХ) и реакционную смесь выливают в 300 мл воды при 0 С, а затем экстрагируют этилацетатом (3150 мл), органический слой промывают водой, сушат МБО, отгоняют растворитель и выделяют 52,9 г желтого густого масла 6-оксидодекан,12-диовой кислоты, Выход 937, Суммарный выход 6-оксидодекан- -1,12-диовой кислоты составляет 493 на исходный циклогексанон.Смесь 243,0 г РО (1,7 моль) и122 мл 857-ной Н,РО, (207 г 1,8 моль) нагревают при 120-40 С 6 ч. К полученной полифосфорной кислоте добавляют 45,0 г (0,18 моль) 6-оксидодекан- -1,12-диовой кислоты при 25 С, реакционную смесь помещают в водяную баню, нагретую до 90"С, перемешивают 45 мин и выливают на 450 г льда. Экстрагируют этилацетатом (2"150 мл), органический слой промывают водой, сушат МАМБО и отгоняют этилацетат. Остаток перегоняют, выделяя фракциюс т.кип. 150-165 С (0,08 мм рт.ст.). Получают 24,6 г вещества в виде густой красно-желтой жидкости с содержа/ нием целевого продукта 2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-ен-она 17,2 г (по данным ГЖХ). Суммарный выход 2- -(6 -карбоксигексил)-циклопент-ен-1-она (1) составляет 227. на исходный циклогексанон, Для получения целевого продукта высокой степени чистоты полученную жидкость растворяют в 15 мл ацетона и оставляют на 12 ч нри температуре -30 С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают на фильтре, охлаждаемом сухим льдом и промываютохлажденным ацетоном, Выделяют 9,5 г2-(6-карбоксигексил)-циклопент-ен-она высокой степени чистоты,т.пл, 39-40 С, Данные УФ-, ИК-, ПИР-; и масс-спектров идентичны данным заведомого образца.П р и м е р 2, Аналогично примеру 1 57,0 г гекс-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогек" , санона (0,5 моль) и 6,0 г перекйси трет-бутила (0,04 моль) добавляют в течение 6 ч к 196 г циклогексанона (2 моль), нагретому до 130 С и пере-мешивают при этой температуре еще 1 ч. Молярнае соотношение гекс-еновая кислота - циклогексанон 1:5. Вы46ну в присутствии каталитических количеств перекиси трет-бутила или гидроперекиси трет-бутнла осуществляют в температурном интервале 120- 150 С поскольку прн температуре боль. ше 150 С начинает кипеть реакционнаяю смесь, а при температуре ниже 120 С используемые перекиси в данных условиях не инициируют реакцию присоединения.Получение 2-(6 -карбоксигексил - -циклопент-ен-она по данному способу позволяет увеличить выход целевого продукта до 22% (прототип 12%), а также значительно упростить процесс за счет сокращения числа стадий (на шесть стадий) и использовать в качестве исходного соединения широкодоступного и дешевого цнклогексанона,б 133464деляют 2-(5 -карбоксипентил)-циклогексанон с выходом 76%, Далее какв примере 1. Выход 2-(6 -карбоксигексип)-циклопент-ен-она 21%.П р и м е р 3. Аналогично примеру1 57,0 г гекс-еновой кислоты(0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогексаиона (0,5 моль) и 6,0 г гидроперекиси трет"бутила (0,07 моль) добавляют в течение 5 ч к 98 г циклогексанона (1 моль) нагретому до 120 С и пере-."мешивают при этой температуре еще1 ч (молярноесоотношение гекс-еновая кислота - циклогексанон 1:3). 1.Далее как в примере 1. Выход 2-(6 .-ен-она 6%.25П р и ме р 5. Аналогично .примеру1 но: циклизацию под действием полиФфосфорной кислоты проводят при 85 С.Выход, целевого продукта составляет19%,Я р и м е р 6. Как в примере 1но циклизацию проводят при 110 С, чтоприводит кцелевому .продукту Т с выходом 18%,П р и м е р 7. Аналогично примеру1, но выделение целевого продуктапосле перегонки проводят кристалли- .зацией из ацетона при -10 С. Выход2-(61-карбоксигексил)-цнклопент-ен-она составляет 17%.П р и м е р 8. Как в примере 1,но кристаллизацию проводят при -50 С.Выход целевого продукта 21%.Применение более восьмикратногоизбытка циклогексанона по отношениюк гекс-еновой кислоте существенноие сказывается на выходе целевогопродукта и не целесообразно, поскольку приводит к перерасходу циклогексанона и вызывает дополнительные трудности, связанные с необходимостью пе Срегонки больших количеств циклогексанона,Проведение реакции присоединениягекс-еновой кислоты к циклогексаиоФормула изобретения Способ получения 2-(6 -карбокснгексил)-циклопент-ен-она формулы т.с применением окисления производногоциклоалканона по реакции Байера-Виллигера и циклизаций под действием полифосфорной кислоты прн нагревании,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса циклогек-.санон окисляют перекисью водорода притемпературе окружающей среды, с по-следующей обработкой реакционной массы смесью сульфатов меди и железа овыделением 5-гексеновой кислоты, которую в смеси с циклогексаноном примолярном соотношении 1:3-8 обрабатывают перекисью трет"бутила или гидроперекисью трет-бутила при 120-150 С,полученный при этом 2-(5 -карбокси"пентил)-циклогексанон окисляют пореакции Байера-Виллигера с последую"щим выделением образовавшейся 6-оксидодекан,12-диовой кислоты ч циклизацией ее под действием полифосфорной кислоты при 85-110 С и полученный целевой продукт после перегонкивыделяют кристаллизацией из ацетонапри температуре от -1 О до -50 С. Подписное Тираж 268 ВНИИПИ Заказ 2560