Способ получения n-циано-n 2-(4-метил-5-имидазолил) метилтио этил -n -алкинилгуанидинов или их солей

(23) Прнорнтет (31) 803009 В 18 йЮЮ йЮтСИР аубликовано 230182, бвллетеаь Ж 547.781.(72 Авторы изобретения Иностранцыао и Двор Ронни Рэй айкл Иностранная ФирмаБристоль-Мейерэ Ком-ИИИДАЗОЛИЛ) МЕТИЛТИОИЛИ- (4-МЕТИЛАЛКИНИЛГУАНИДПНОВ ЦИАИО-М 3 ЭТИЛ) СОЛЕЙ метилтно) этил 1 й - алкинилгуанидн общей формулы Изобретение относится к способуполучения ноаих Й -цнано-й- 1(4-метил"ю 4 идазолил) метилтио 1 этил 1 М- -алкинилгуанндинов или их солей, ко-, торые являются блокирующими агентами рецептора И и могут найти применение в медицине. ВСЮНзссииисл и -Н где К в ,алкинил с ветвленно щей 3-9 а илн их солей, соедни ра ния Ясоде ерод рмуль эве ен способ получХ 2- 1(5-метил ет нмидаз оланидина(ц ил) тилтио)- этигэаключающиироизводного еися во взаимзотиомочев Ины с растствии исоответворителя вующим амином в среЕ 13йу 01 или его внюсс ают взаимодейстрмулы(Ш 1 ь подв нением новых обладающихагентов рее,цнеет ук где ни ные з пре и К не одинаковые нт собой либо атом водНСйо группу -611 Поставленная цель досто согласно способу пол1нано- М - 12- 1(4-метил-им игается тем,учения Йлил) -Цель изобретения - с производных гуанидина, свойствами блокирующих цептора И. прямойй цепьюомов унение-й,ОСА",где Й означает водород или низшиййалкил,с выделением целевого продукта всвободном виде или в виде соли.При этом соединения формул (П)и (111), преимущественно, используют в равномолярных количествах. фП р и м е р 1. М.-цианр.й -12 - Ц 4-метил 5-имидазолил) метилтио 1 -этил 1 Ч -п ропаргилганидин,Смесь й -циано-И -(2 Ц 4-метил-имидазолил метилтио этил) -3-иетилиИзотиомочевины (3,00 г, 0,0111 мольс пропаргиламином (2,50 г 0,045 мольв ацетонитриле (60 мл) перемешиваютпри нагревании с обратным стеканием флегмы в течение 65 ч, и затемее нагревают в аппарате высокого давления иэ нержавеющей сталй при 120130 фС в течение 38 ч, Реакционнуюсмесь охлаждают, декантируютиз смо"лы и затеи выпаривают, получая смолистый продукт (3,57 г), Этот продукт помещают в колонку, наполненнуюсиликагелем (100-200 меш) и элюируютсмесью хлорида метилена (97 частей)с метанолом (3 части). Щодукт, полученный из средней фракции, кристал.лизуют прг смешивании с ацетонитрилом, а затем его перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают предлагаемое соединение в количестве0,236 г, выход 7,73, т,пл. 146-149,5 С 55Результаты анализа.Вычислено,Е: С 52,15, Н 5,83,"Х 30,41.и 11 ь ХьНайдено,Мф С 51,86; Н 581,Х 30,70,П р и м е р 2. Х-Циано-Й - 121(4-метил-имидазолил) ме тилтио э тилМ-пропаргилгуанидин.а) И-циано-И -пропаргнл-Б-метил 45изотиомочевина (А)Раствор диметилцианодитиоиминокарбоната (16,00 г, 0,109 моль) и пропаргиламина (6,03 г 0,109 моль) вацетонитриле (320 мл) перемешивают 5 фпри нагреве с обратнья стеканиемфлегмы в течение 4 ч, и затем при25 С в течение 12 Ч. Получают соединение (А) в количестве 13,58 г (813),т.пл. 160-164 Сб) И-циано - Х - 2 1. (4-метил -5-имидазолил) метилтио этил Х -пропаргилгуанидин. фРаствор соединения (А) (11,71 г,0,0765 моль) 2-(4-метил-нмидаэолил)метилтно этиламина (13,10 г,0,0756 моль) в метаноле (250 мл)нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 64 ч. Растворитель удаляют путем выпаривания, осадок вводят в колонку, наполненную силикагелем (190200 меш) и подвергают хроматографической очистке, используядля элюирования хлористый метилен/метанол, последние фракции дают 4,0 гтребуемого соединения После перекристаллизации из ацетонитрила получают очищенный продукт с т,пл. 50 о152,5 С, идентичный (по данным инфракрасного спектра ядерного магнитного резонанса и тонкослойной хроматографии) продукту, полученномупо примеру 1.П р и и е р 3, И-Циано-И -2 1,(4-метил-имидазолил)метилтио этил -И -(2-бутинил)гуанидин.Яа) И-(2-бутин-ил)-Х -циано-Б-метилизотиомочевина (В).Раствор диметилцианодитиаминокарбоната (10,00 г, 0,0684 моль) и 2-бутин-амина (4,73 г, 0,0684 моль)в ацетонитриле (200 мл) перемешиваютпри 25 С в течение получаса, и затемнагревают с обратньм стеканием флегмы в течение 2,5 ч. Смесь охлаждаюти затем фильтруют, получая указанное соединение (В) с т.пл. 180-183 С,б) Х-Циано-И - (2 (4-метил-имидаэолил)метилтио этил М -(2-бутил- в-ил) г уанидин,Раствор соединения (В) (6,82 г;0,0407 моль) и 2- 1(4-метил-имидазолил)метилтио 1 этиламнна (6,98 г;0,0407 моль) в метаноле (140 мл) нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 40 ч. Обработка ихроматографическое разделение попримеру 2 дают требуемый продукт,т.пл. 128-130 С.П р и м е р 4, Х-Циано-Х -(2Ф-метил-имидазолил) метилтиоэтил Х -(З-бутин-ил)гуанидин.Получение продукта осуществляютно примеру 1, за тем исключением,что вместо пропаргиламина используют равномолярное количество 3-бутин-амина, в результате чего получают требуемый продукт (указанныйв названии).П р и м е р 5, Х-циано-Х - 12(4-метил-имидазолил)метилтио -изтил Х - (4-п ентил-ил) г уа нидин ., 150 5 9Продукт получают по примеру 1,с тем исключением, что вместо пропаргиламина используют рапномолярноеколичество 4 пентил-амина, в результате получают вещество с т.пл. 99103 С.1П р и и е р 6, И-циано-И - 2(4-метил-имиразолил)метилтио -этил И -(2-метил-бутин-ил) гуанидин.Соединение получают по примеру 3,с тем исключением, что вместо 2-бутил-амина используют равномолярноеколичество 1,1-диметилпропаргиламина.П р и м е р 7. М-циано-И - (2 Ц 4-метил-имидазолил)метилтиоэтил Х -(3-бутин-ил) гуанидин.Продукт получают по примеру 3,за исключением того, что вместо 2-бутин-амина используют равномоляриое количество 1-метилпропаргиламина.1П р и м е р 8. И-Циано-М - 2(4-метил-Ъ-имидазолил)метилтиоИэтил 11 Ч -(2-бутил-ил)гуанидин.Смесь И-циано-М -2 (4-метил-имидаэолил)метилтио этил-Б-метилизотиомочевииы (3,00 г, 0,0111 моль)и 2-бутин-амина (3,07 г,0,0445 моль) в 60 мл пропионитрилаперемешивают при нагревании с обратным стекаиием флегмы в течение40 ч,Исследование аликвотной пробы реакционной смеси методом тонкослойнойхроматографии обнаружило следы исходной изотиомочевины, поэтому смесьнагревают с обратным стеканием флег -мы дополнительно в течение 6 ч, азатем перемешивают при комнатнойтемпературе 64 ч. Растворитель (наряду с избытком амина) удаляют при пониженном давлении, и полученныйостаточный смолистый продукт вводятв колонку с силикагелем (100"200 меш),и элюируют смесью хлористого метилена (97 частей) с метанолом (3 части).Средние фракции соединяют и выпаривают, в результате чего получают1,8 г желтого смолистого вещества.Это смолистое вещество растворяют в9 20 мл этилацетата, и оно выкристалализовывается при температуре -15 С.Полученное бледно-желтое твердоевещество (,2 г) растворяют в1 мл горячего ацетонитрила и пере кристаллизовывают при температурео-15 С, выход продукта составляет1,072 г, т.ил. 128-130 С,Результаты анализа.Вычислено,7: С 3,77, Н 6,25,2 р И 28,94, Я 11,08.Сй Н 13 116Найдено,Х С 53,72; Н 6,29И 29, 621 Я 11, 34.Н р и м е р 9, И-пиано-Й -2 и (4-метил-имидазолил) метилтио 1- этил 13 - 3-бутин--ил) гуанидин.Смесь Ч - циано-М4-метил-имидазолил) метилтио этил-метилизотиомоч евины (3, 00 г, С, 01 11 моль)и 3-бутин-амина (3,13 г,0,0453 моль) в 60 мл пропионитрилаперемешивают при нагревании с обратным стеканием флегмы 40 ч, Растворитель выпаривают, в результате чегополучают 5,40 г сиропа, который вводят в колонку с силикагелем (70 г,100-200 меш) и подвергают хроматографическому разделению, осуществляяэлюирование смесью хлористый метилен/метанол.Результаты хроматографическогоразделения приведены в таблице.,17 П р и м е ч, а н и е. ИеОЙ -метиловцй спирт. Тонкослойная хроматография (силикагелевый наполнитель, элюироваяие смесью 90 СНС 1/1 О МООН показываетчистые фракции 9-12, которые дсимнц быть соединены. Фракции 1-8 обнаруживают наличие стойких подвижных примесей. Фракции 13 и 14 имеют некоторые следы примесей. Фракции 9-12 соединяют и выпаривают, получая 1,72 г желтого смолистого продукта, который затем растворяют в 1 мл нитрометана, выкристаллйзовывается он притемпера-: . туре -15 С (бледно-желтое твердое вещество весом 1,18 г), Затем продукт перекристаллиэовывается из 9 мл нитрометана, после чего выход продукта составляет 0,987 г, т,пл.86-89 С (температура размягчения 85 С) Инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного резонанса (100 мГц) показывает, что это чистый продукт с желаемой структурой. Спектр ядерного магнитного резонан" са показывает, что этот продукт сольватирован примерно с 0,08 моль нитрометвна.Результаты анализа. Вычислено,Х. "С 53,21", Н 6,22, И 2,641 8 10,86.СН И 5 0,08(ЩИО)Найдено,йф С 52,681 52,87, Н 6,28, 6,021 К 29,39 29,30 Я 11)22,И р н и е р 10. И-Циано-И - - 12 .(4 метил-имидазолил) метилтио - этйл 1 К"-(4-пеитин-ил)гуанидин.Смесь М-цивно-И - 12 (4-метил- -имидвзолнл,1 метнлтно этил -Б-метнлизотиомочевины (3,00 г 0,011 моль) н 4-пантин-амина (3, 69 г 0,0445 моль) в 60 мл ацетонитрила йеремеаивают с нагревом при обратном стеквнии флегмы 24 ч, а затем выдерживают нри комнатной температуре 96 ч Растворитель н избыток амина удаляют при пониженном давлении,Фостаточноежелтое смолистое вевество очищают методом хроматографии в колонке, наполненной силикагелем (50 г 1 100-200 мев), осуществляя последовательное элюирование хлориствв метиленом/метанолом (99: 1-96:4). Средние фракции, которые были чистымн, как показывает хроматографическое разделение, соединяют и выпа9 9 ривают., в результате чего получают 1,91 г желтого смолистого вещества, которое кристаллизуется при температуре -150 С иэ 18 мл этилацетата. Полученное в результате белое твердое вещество (1,25 г) перекристаллизовывают при температуре -15 С из 10 мл ацетонитрила, в результате чего получают 1,063 г продукта, т.пл, 99"103 С.Результаты анализа.Вычислено,Х: С 55,24; Н 6,52, И 27,61; Я 10,53.С 14 Нь ьНайдено, Х: С 55, 43, Н б, 58 И 28,26,10,97.П р и м е р 11, Х-Циано-Ы -- 2 1(4-метил-имидаэолил)метилтио -6этилХ -пропаргилгуанидин.Смесь Х-циано-И - 2 (4-метил-. -имидазолил)метилтио) этила-Б-метилнзотиомочевины (10,0 г, 0,0371 моль) и отогнанного нропаргиламина (20 мл, ,0,325 моль) в метаноле (50 мл) переЙешивают с нагреванием с обратным истеканием флегмы при избыточном давлении азота (в потоке азота) 20,5 ч. Затем растворитель и избыток амина удаляют путем выпаривания, получая бледно-коричневый маслянистый продукт, который легко кристаллизуется,При измельчении этого продукта с одновременным растворением в иэопропаноле (30 мл) получают соединение беловатого цвета, являющееся крошковатым белым веществом (8,1 г, 793) с т.пл, 146-148,5 С./П р и м е р 12. И-Циано-И -- 12 1(4-метил-имидаз олил) ме тилтио 1 - этнлЧ -пропаргилгуанидин.Смесь Х-циано-Х - 12 1,4-метил- -имидазолил)метилтно) зтилв метилизотиомочевины (100 г; 0,371 моль) и отогнанного пропаргиламина (150 мл 2,44 моль) в метаноле (1500 мл) перемешивают нри нагревании с обратныи стеканием флегмы при избыточном давлении азота (в потоке азота) 22 ч, Реакционную смесь охлаждают, растворитель и избыточный амин удаляют путем выпаривания, в результате чего получают янтарньй маслянистый продукт который легко кристаллизуется, Этот сырой продукт растирают с одновременным растворением в иэопропаноле (250 мл), охлаждают при 0 С в течение 2 ч и извлекают путем фильтрации. Оставшийся на фильтре отжатый осадок промывают холодным иэопропанолом и Формула изобретения 40 е11, Способ получения Х-циано-Х- 12- 0 4-метил-имидазолил) метилИтио 1 этил) И -алкинилгуанидинов общейформулы 1 45р СИ,ИСИСНг.3 СЦСЦЯНСИИ Р 1где К - алкинил с прямой или разветвленной цепью, содержащей Ф 3-9 агомов углерода,или их солей, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение формулы П Ф вСЬр 5 Щ сйрйн - Й 00809 10высушивают в вакууме при РО в течение 16 ч. Высушенный требуемыйпродукт представляет собой почти бе, лое твердое вещество, выход его со-ставляет 73,5 г (71,77), т.пл, 147149 О С,П р и м е р 13, Перекристаллизация Х-циано-Х - 12 4-метил-имид 1аэолил)метилтио 1 этной -пропаргнлгу 1 О нидина.Конечные продукты, полученные впримерах 11 и 12, соединяют (общееколичество составляет 81,3 г), растворяют в горячем изопропаноле15 (1000 мл), фильтруют через Суперцелит" и охлаждают при комнатной температуре в течение 68 ч. Полученныйкристаллический продукт извлекаютпутем фильтрования, промывают холодным изопропанолом, измельчают и высушивают в нагреваемом эксикаторепри высоком вакууме в течение 45 ч.Выход продукта составляет 72,4 г(степень регенерации .892), т,пл.25 149-151 С.Анализ методом препаративной тонкослойной хроматографии показываетстепень чистоты продукта примерно99,5 Х. Спектр ядерного магнитногоЮ резонанса (100 мГц) показывает чистоту продукта, соответствующую данным хроматографического анализа.Результаты анализа.Вычислено,й: С 52, 15, Н 5, 83;з 11 30 ь 41;11 фбО,сйй,Найдено, Х: С 52, 42, Н 5, 94,В 30,51, Я 11,35.