Гексадецилсульфаты гексадециловых эфиров аминокислот, обладающие нейротропной и ноотропной активностью

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИК 95 ОМИТЕТ СССРИЙ И ОТНРЫТИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫ ПО ДЕЛАМ ИЗОБР ОПИСАН ЕТЕНИа" " ТВУ Т ТОРСКОМУ(57) Гексавых эфиров ецилсульфат аминокислот гексадецилобщей формуль-СН УН(СОН) йротропной ноотроп лл е гия 1 О(21) 3576753/23-04(71) Институт фармакологии АМН СССР(56) Гацура В,В. Методы первичногофармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974, с. 21-27.Островская Р.у Парии В.В. К анализу механизма нейротропной активности цетилового эфира Т-аминомаслянойкислоты. - Бюлл. экспер, биол. и медицины, 1973,5, с. 47-49.Островская Р.У. К механизму антигипсового эффекта депакина. - Бюэкспер.биол. и медицины, 1982,с, 42-44.Рощина Л,Ф., Островская Р.У Влияние пирацетама на устойчивость организма к гипоксии. - Фармаколои токсикология, 1981,2, с. 2213,Вогез .)., Вцгеяоча О. Согг 1 са 1 яргеай 1 пд с 1 ергеяядоп ая а шетпогу Й 1.ясигЬдщ Гасгог, - Л. Сон)рагаг 1 че апс 1 РЬуяхо 1 од 1 са 1 РяусЬо 1 ояу, 1963, ч. 56, р, 268-272.Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицинская литература, 1963,.с. 81-106. 1) 4 С 07 С 101/18, А 6 ЕЦИЛСУЛЬФАТЫ ГЕКСАДЕЦ)АМИНОКИСЛОТ, ОБЛАДАЮ)ЦИЙ И НООТРОПН 01 ч АКТИВ 1276661Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к гексадецилсульфатам гексадециловых эфиров аминокислот общей формулыН И-К-СООСН -(СН ) -СН2 2 2)т 33 ( 2 )14 2 3 )где К - -СН, - , - (СН, ), - , -СН(СН, ) - ,-СН(СН 2 СН 2 СООН) - , обладающим нейротропной и ноотропной активностью,которые могут найти применение вэкспериментальной биологии и медицине.Цель изобретения - изыскание новых производных аминокислот, обладающих одновременно нейротропной иноотропной активностью.Поставленная цель достигаетсягексадецилсульфатами гексадециловыхэфиров аминокислот общей формулы (1которые получают нагреванием аминокислоты и гексадецилового спирта вприсутствии концентрированной сернойкислоты в среде абсолютного диоксана при температуре кипения последнего и при мольном соотношении аминокислота; гексадециловый спирт 1:2.Изобретение иллюстрируется следующими примерами,П р и м е р 1. Гексадецилсульфатгексадецилового эфира д.-аланина.К 0,75 г (0,84 ммоль) Ы.-аланинаи 4,12 г (1,68 ммоль) гексадецилового спирта в 25 мл абсолютного циоксана прибавляют 1,5 мл концентрированной серной кислоты. Смесь кипятят12 ч, фильтруют. Фильтрат охлаждаютдо 20 С и через 16 ч отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают эфиром, водой и вновь эфиром исушат.В итоге получают 3)5 г (65)4%)гексадецилсульфата гексадециловогоэфира с -аланина с т.пл. 78-80 С;К 1 0,20 (Силуфол УУ; диоксан:концентрированный ИН ОН 15:1.Найдено)%: С 65,64; Н 11,69;И 2,36; Б 5,01.35 13Рассчитано, .: С 66,00; Н 11,55,И 2,19, Б 5,23.П р и м е р 2 Гексадецилсульфат гексадецилового эфира глицина.Смесь 2,0 г (26,7 ммоль) глицинаи 13,1 г (53,4 ммоль) гексадецилового спирта кипятят в 25 мл абсолютного диоксана в присутствии 2 млконцентрированной серной кислоты18 ч. Затем реакционную смес)ь обрабатывают, как описано в примере 1.5 В итоге получают 8,6 г (54,2 )гексадецилсульфата гексадециловогоэфира глицина с т.пл. 96-98 С; К10,18 (Силуфол ПЧ, диоксан ; концентрированный ИН, ОН 15:1).Найдено, С 65,38; Н 11,47, И 2,34,Б 5,04.СНИОБРассчитано,7. "С 65,68; Н 11,43;И 2)25; Б 5,15.П р и м е р 3. Гексадецилсульфатгексадецилового эфира р-аланина.Смесь 2,0 г (22,5 ммоль) р -аланина и 11,0 г (45,0 ммоль) гексадецилового спирта кипятят в 25 мл20абсолютного диоксана в присутствии1,5 мл концентрированной серной кислоты 20 ч. Затем реакционную смесьобрабатывают, как описано в примере 1.25В итоге получают 6,2 г (38,1 )гексадецилсульфата гексадециловогоэфира р -аланина с т,пл. 81-83 С;К0,19 (Силуфол ПЧ; диоксанконцентрированный Ин ОН 15:1).зоНайдено,7: С 66,51; Н 11,76И 2,34, Б 5,05.Рассчитано, %: С 66,00, Н 11,55;И 2,19; Б 5,23,35 П р и м е р 4. Гексадецилсульфат гексадецилового эфира у-аминомасляной кислоты,Смесь 2,0 г (19,7 ммоль) ф -аминомасляной кислоты (ГАМК) и 9,5 г4 О (38,8 ммоль) гексадецилового спиртакипятят 20 ч в 25 мл абсолютногодиоксана в присутствии 1,5 мл концентрированной серной кислоты. Затем реакционную смесь обрабатывают,45 как описано в примере 1.В итоге получают 8,3 г (65,4 )гексадецилсульфата гексадециловогоэфира ГАМК с т.пл. 85-87 С; К0,21(Силуфол УЧ; диоксан ; концент 50 рированный ИН ОН 15:1).Найдено, : С 66,10, Н 11,74И 2,24 Б 4,83.вРассчитано,7: С 66,41, Н 11,61,"55 И 2,12; Б 4,82,П р и м е р 5. ГексадецилсульФат гексадецилового эфира глутаминовой кислоты,661 таблица 1 нейротроп- нтролига Соединение Показател ного скри ецилсульфаты гексадецилового зфира ргид- гексацилового гл цина -впаянна в -аленин аспараги ово а ГАИК ново кислСпонтанная двигательная активность 300 00 12500 4600 87 20 77 9500 Влияние на длнтельость сна, вызваного гексобарбитаои мни 64,0+82 85,5+81 389692 600+-36 723+-80 64056 459+7 325+6 Летальность прмаксимальном зтрощоке,2 а 30 Летальность при бикукулиновыл судорогах, Х з 20 ние на коо двикений/6 нацюо 10 чина ЛД 30 29 мг кг ЛДЛД , кроме гексадев дозе, равной 1/ЛДзо в ослителе -зивотныл в группе,/20 от 1/10 от ещества изу ещества вво аминовой ки озе, равной озе, равнойГАМК которы озе, равной наменателе ьфатов гексадециловогоЛДзвивотныл, упавщил с вр а глу вводили/20 отчисло его е Вещества вво стервля за 6в 3 1276К 1,0 г (6,8 ммоль) глутаминовой кислоты и 3,33 г (13,6 ммоль) гексадецилового спирта в 40 мл абсолютного диоксана прибавляют 1 мл концентрированной серной кислоты и полученную смесь кипятят 15 ч, Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1.В итоге получают 4,5 г (95,7 Е) гексадецилсульфата гексадецилового 10 эфира глутаминовой кислоты с т.пл. 86- 88 С; К 0,23 (Силуфол ПЧ; диоксан : концентрированный ИН ОН 15:1).Найдено,7,: С 64,12, Н 11, 16 Н 2,13, Б 4,61. 15С 37 Н 76 1 ОЗ Б Рассчитано,7.: С 64, 13; Н 10, 91 , 11 2,22, Б 4,62.П р и м е р 6. Гексадецилсуль : фат гексадецилового эфира аспарагиновой кислоты.Смесь 1,5 г (11,3 ммоль) аспарагиновой кислоты и 11,2 г (22,6 ммоль) гексадецилового спирта кипятят 8 ч 25 в 40 мл абсолютного диоксана в присутствии 1,5 мл концентрированной серной кислоты. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1., 30 4В итоге получают 6,3 г (80,77.) гексадецилсульфата гексадецилового эфира аспарагиновой кислоты с т. пл. 74- 76 С; К 0,22 (Силуфол УЧдиоксан : концентрированный ИНц ОН 15;1).Найдено,7: С 63,29; Н 10,84, И 2,06, Б 4,67.СЗ 6 Н ИОЗ Бч 5Рассчитано,7: С 63,58, Н 10,82 И 2,06, Б 4,71.Синтезированные соединения исследовали на мышах по основным тестам нейротропного скрининга : общему действию, влиянию на спонтанную двигательную активность, влиянию на координацию движений по тесту вращающегося стержня, влиянир на эффект судорожных агентов (бикукулина в дозе 2,5-3,0 мг/кг), влиянию на снотворный эффект гексобарбитала (гексобарбитал вводят в дозе 60 мг/кг). Исследуемые соединения и гексобарбитал вводят животным внутрибрюшинно, бикукулин - подкожно. В каждом эксперименте использовали группу по 10- 12 мышей. В качестве референс-соединения использовали хлоргидрат гексадецилового эфира ГАМК.Полученные результаты представлены в табл.1.5 12Антигипоксические свойства соединений общей формулы (1) исследовали на модели нормобарической гипоксии 76661 исходным содержанием кислорода8 об.3. В качестве референс-соединенияиспольэовали пирацетам.5 Полученные результаты представлены в табл.2. определяли время развития ги - поксических судорог и длитель - ность жизни в гермокамерах с Таблица 2 Показатель ноотропного скринингаСоединение тро Гексадеципсульфат гексадецнлового зфирв Пира це глутаминоаспарагино- ГАНК глицина Ы.-аланина а -аланинавой кисло вой кислоты Длительность ямани мыве 1 в гермокаиере 2091,2 6,043 2 12525,02,8300 бываиия кры секции каме ч после выУРПИ Время пв темнойчерез 2работки 00 61 8 2899 8191 49 5 69,8 64 6 78 3 200 200 300 1 О 200 200 200В числителе - длительность;кивни в мин в знаменателе - пороговая доза в мг/кг;В 95 ИСЛИтаде врвмя Пребывания яивотнык в темной секции, в ХО В ЭиаМЕнатЕлЕ - ДОза в мг/КГ, Вреня ПРебываниявивотньпс контрольной группы в темной секции принято за 1002,эовали по 10 животных. В качест референссоединения использовалирацетам (табл.2). Острая токсичность соединени щей формулы (1) была изучена на шах при внутрибрюшинном введени Величины ЛД вычисляли по Литч 50 ду и Уилкоксону (табл.1), В опытах на крысах исследовали влияние предлагаемых соединений на процессы памяти с применением модели однократного обучения условно-рефлекторному пассивному избеганию (УРПИ).Использовали двухсекционную камеру с освещенным и затемненным отсеками. В затемненном отсеке животному наносили электроболевое раздражение через пол. Тотчас же после обучения животное подвергали электро- судорожному шоку, вызывающему ретроградную амнезию, и затем вводили. Ю изучаемые соединения или изотоноческий раствор НаС 1. Проверку сохранения рефлекса осуществляли череэ 1 сут, В каждом эксперименте испольб ильКак видно иэ табл.1, все изученные соединения обладают выраженной нейротропной активностью. Кроме того, у всех изученных соединений обнаруже. ны антигипоксические и антиамнестические свойства, что свидетельствует о наличии у них ноотропной активности. Составитель О. Галкиндактор М. Недолуженко Техред А.Кравчук Корректор М. Самборская каз 6637/20ВН Тираж 379ИИПИ Государственногопо делам изобретений5, Москва, Ж, Рауш Подписное омитета СССР открытий ая наб 9 з д. 4/