Способ получения метил-11 -аза 10 -деоксо10 дигидроэритромицина

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 09) ИП А 6 4 С 07 Н ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ ЗОБРЕТЕНИЯ ц ОП ЕНТО( 11 Рч 334,лик. 1982,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-МЕТИЛ-АЗА-ДЕОКСО-ДИГИДРОЭРИТРОМИЦИНА А(72) Джин Майкл Брайт(56) Патент США В 432кл. А 61 К 31/71, опу тью, которое может быть использовано в медицине, Для выявления антибактериальной активности получено новое соединение (1) восстановлением соответствующих И-оксидов (11). Процесс ведут в низшем спирте при комнатной температуре под давлением 3,3 ат в присутствии катализатора Рд/С или никеля Реннея в количестве 0,0 17- 1,5 г металла на 1 г соединения (11), Соединение формулы (1) проявляет активность п ч.чо против БСарЬУ 1 ососсцз ацгецз, защитная доза при оральном введении 65;3 + 7 мг/кг, при подкожном 6 8 1 мг/кг. ЛД внутривенно Уо 825 мг/кг, внтриЬрюшинно - 1200 мг/кг,перорально - более 10000 мг/кг. 2я являе ского с я полудинения ее высо ю, чем щего болтивност ируется следую 5 0 до тех пор,достигнет 8 ный слой ра 1-азан А,ди ида Б идро- этано 52 кг/см атализабезводным вают до о3 ч.алением ечение ночовывается влеки видеЕго енти Изобрете.ние относится к химии,более конкретно к способу получениянового соединения М-метил-аэа 10-деоксодигидроэритромицина А,вляющего антибактериальную ак елью изобретенч е нового химичформулы (1), обладкой биологическойизвестное.Изобретение иллю щими примерами.П р и м е р 1, К-Метил-аза-деоксо-дигидроэритромицин А,Раствор неочищенного дезозаминил- М-оксида Й-метил-азадеоксо-дигидроэритромицина А и И-метил - 11-аза-деоксо 10-дигидроэритромицина А бис-Ы-оксида (4,36 г) в 150 мл абсолютного спирта гидрируют 1 в аппарате Парра (3,52 кг/см) 8,0 г 10% палладия на угле-катализаторе, при комнатной температуре) в течение 1,25 ч. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат упаривают до получения сухой бесцветной пены (4,3 г). Неочищенный продукт растворяют в 100 мл хлористого метилена и затем перемешивают со 100 мл воды пока знач ие рН смеси ,8, Органический и водзделяют. Водный слой затем дважды экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Три органических экстракта соединяют, высушивают надсульфатом натрия и упарибразования бесцветной пены Весь образец растворяют в лого этанола, затем добавляют воду до легкого помутнения растора. После выдержкиз раствора выкристал 1,6 г названного продукта с т.пл,136 С (с разл.). Перекристаллизация тем же самым методом повышает т.пл, до 142 С (с разл.), Ниже приведены результаты исследований полученного вещества методом ядерного магнитного резонанса: Н (СЛС 1 ) дельта 2,3 1 (бн, 8 (СН ) И -/, 2,34 (ЗН, 8 агликон СН -Ы-/, С ,/СБС 1 , (СН ) внутренний стандарт (р.р.ш. 178,3 (лактон, С=О), 102,9 и 94,8 (С-З, С), 4 1,6 (агликон СНэ-И-), 40,3/ (СН ) -М-/; МБ; ш/е 590, 432,158.Й р и м е р 2. Х-Метил-аза-деоксо-дигидроэритромицин А.Чистый. М-метил-аэа-деоксо О дигидроэритромицин А бис-М-оксид (20г) гидрируют по примеру 1. Тон кослойная хроматография с использованием смеси хлористого метилена: метанола: концентрированного гидроида аммония (в соотношении 9: 1;О,и распыленного ванилина как индикатора на силикагелевых пластинках показала единственный однородный пр1дукт, Его Н , и ТСХ-КЕ значения идентичны соответствующим значениям для продукта, полученного в примереВыход 60%,П р и м е р 3 . Ы-Метил-аза-деоксо-дигидроэритромицин А.Раствор чистого дезозаминил-М- оксида М-метил.-аза-деоксо- дигидроэритромицина А и Х-метил- аэаО-деоксоО-дигидроэритромицин А бис-И-оксида (10,0 г), в 150 мл абсолютного этанола гидрируют в аппарате Парра (3,52 кг/см) 15 г никеля Ренея в качестве катализаторав(вода - влажный осадок), комнатная температура) в течение 1,5 ч. Получают 8,5 г указанного продукта со значениями ТСХ-К, идентичными зна чениям для продукта по примеру 1. П р и м р 4. Х-Метил-деоксогидроэритромициРаствор дезозаминил-И-оксметил-аза-деоксодигэритромицина А (15 мг) в 5 млла гидрируют под давлением 3,с использованием в качестве ктора 5 мг 5% Рс 1-С, в течениеФильтрацией катализатора и удрастворителя при пониженном дполучают укаэанное вещества вбесцветной пены (выход 98%),Н , и ТСХ-Кзначения былиз 1274626ны значениям для продукта иэ прнмера 1. проявляетльном при оссцз ацтец алог,эритро"О едении пракивностн дп организ ффОНОСН; что соеой токсичности солей етил-аэа-деокмицина А и 11-аза- эритромицина А для ы в табл, 2. Данны лактоби со дигид деоксомышей пр отличдинение фо ющийсятулы (11)С - Ю по ос натов Я- роэритро 0-дигидр едставле"где 3 ат при температуре в присутствии катали никеля Ренея при со,5 г металла на 1 г я Ф а изобрет Сп де му 11-азацина А б получения И-мето-дигидроэритр1) елес последующим водукта известным Т РД , мг/кг Соединени введении подкож ьно 8 + 5,3 + Соединение формулы (активность п чиччо применении против БСарйу 1 оБлижайший структурный ааза-деоксодигидрА (Ш), при оральном втически не проявляет акчиччо против указанных мимов (см. табл, 1). Таким образом И-метил-аза- деоксо-дигидроэритромицин А менее токсичен, чем 11-азаО-деоксо- дигидроэритромицин А. Такая пониженная токсичность наряду с большей ак тивностью Я-метильного соединения (1) по сравнению с десметильным соединением (111) свидетельствует о преимуществе предлагаемого соединения в качестве аитибактериального аген та,11-Аза-деоксо-дигидроэритромицин А (111) Метил-азаО-деокси 0-дигидроэритромицин А гидрируют водор под давлением 3 окружащей среды затора Рд/С или отношенйи 0,017 соединения (11) кием целевого пр .методамиХон1274626 Таблица 2 ЛЛ ,мг/кг, (свободное основание) Форма введения Соединение 280(141, 7)(ТТТ) Внутривенно Внутрибрюшинно 10000(5060) Перорально Внутривенно Корректор И,Муска Заказ 6493/60 Тираж 343 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, ЖРаушская наб., д, 4/5