Способ получения 4 -эпи-9-дезоксо-9 а-метил-9а-аза-9а гомоэритромицина а

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН 8012729 50 4 С 07 Н 17/08 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Джен Майкл Брайт (ПБ)(57) Изобретение касается антибиотиков, в частности 4"-эпи-дезоксо 9 а-метила-аэаа-гомоэритромицинаА (1), который как абладаюший антибактериальной активностью может бытьиспользован в медицине. Для выявлениялучшей активности получено новое производное азогомоэритромицина (1). Получение ведут метилированием 4"-эпи 9-дезоксоа-азаа-гомоэритромицина А формальдегидом в среде СНС 1 вприсутствии восстановителя: НСООН,Н и катализатора - 103-ном Рд/С всреде этанола при комнатной температуре. Целевой продукт (1) кристаллизуют и хроматографируют с элюентом -СНС 1-СНОН, - конц, НН ОН(60:10:1),1=0,6, Антимикробная активность вотношении стафилококков 0,39-12,5 мг/л:При дозе введения (1) 25 мг/кг вдень за 36 дней не быпо изменений вклетках почек, печени селезенки,желчного пузыря, лимфатических узлов,желудка и кишечника. 1 табл,127 Изобретение относится к способу синтеза нового вещества 4"-эпи-дезоксоа-метила-азаа-гомоэритромицина А, обладающего противобактериальной активностью и имеющего фор- мулу лет, кладиноза СНэО-),ЯМР-спектрС(СОС 1 , СЭС 1 э внешний стандарт), ч/млн: 178,89 (лактонС=О); 102,63 и 95, 15 (С-З, С);40,38 СН ) -И).Масс-спектр: основные пики прим/е 59 С (М -метилагликондезосаминовыйион через расщепление кладинозы приС); 416 (В - метилагликоновыйион (минус оба сахара через отщепление при С, С; 158 (основнойпик дезосаминовый производный фрагмент).П р и м е р 2. Продукт, указанныйн примереи.не подвергнутый хроматографированию, в количестве 0,242 ги 0,4 г катализатора - 103-ного палладия на угле, смешивают в 15 мл953-ного этанола и полученную смесьподвергают гидрогенизации при данлез нии Н 3,515 кг/см в течение 1 ч.Катализатор отделяют фильтрацией ифильтрат выпаривают до получения продукта в виде белой пены в количестве160 мг, в результате кристаллизациииз смеси простой эфир - пентан получено 124 мг продукта, после рекристаллизации из смеси этанол - водаполучено 95 мг продукта, обладающегофизическими свойствами, идентичнымисвойствам целевого продукта, полученного н примере 1.Антибактериальная активность целевого соединения продемонстрированаданными измерениям его минимальнойингибирующей концентрации по отношению к множеству микроорганизмов нЬуЛьоне сердечно-мозговой инфузии(вливания). В общем случае 12 растворов с двукратным разбавлением соединения, подвергаемого испытаниям,используют с начальной концентрациейиспытуемого лекарства в диапазоне50 - 200 мкг/мл. Восприимчивость(МЗС) исследуемых организмов определяют как самую низкую концентрациюсоединения, которая обеспечинает полное ингибиронание роста организма,при этом оценка проводится невооруженным глазом. сн,СНа С ИО нООН СН Н его эпимера.П р и м е р 1. 4"-эпи-дезоксо 9 а-метила-азаа-гомоэритромицин А.4"-эпи-дезоксоа-азаа-гомоэритромицин А в количестве 0,706 г .(0,96 ммоль), растворяют в 20 мл СНС 1 . Далее добавляют формальдегид (372, 0,078 мл). и затем муравьиную 1кислоту (0,03 моль) и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем дефлегмируют в течение 7 ч, Эту реакционную смесь охлаждают и добавляют к 30 мл воды рН доводят до 9 с помощью 6 н. раствора ХаОН. Органический слой отделяют, сушат сульфатом 40 натрия и подвергают отпарке с получением целевого продукта в виде белой пены в количестве 0,7 г. В результате кристаллизации из горячей смеси этанол - вода получают 302 мг продукта, 45от,пл. 153 С, после рекристаллизации из горячей смеси этанол - вода полуо чают 246 мл продукта, т.пл, 155 С.Данные хроматографирования в тонких слоях К 0,55 (в качестве элюента 50 используют смесь, состоящую из СН,С 1,2 СНОН и концентрированной МН ОН в соотйошении 60:10:1), К 0,6 (в качестве элюента используют смесь, состоящую из СНС 1 и диэтиламина в соотно шенин 9: 1).ЯИР-спектр Н(С :2,29 (9 Н, уширенный синглет, М-СН э и ты сравне ) 4"-эпи 9 а-гомоэр ном А (А лекарств ы в табли Результа (в пробирке тила-азас эритромициконтрольным представлен ия активности -дезоксоа-метромицина А (В) являвшимся иным препаратом, е. 0 С 1 ),агликон Целью изобретения является синте ного производного азагомоэритроми на, обладающего более сильным про вобактериальным дейстнием, чем у 2996 3 дезосамин (СН ) 11-); 3,31 (ЗН, синг1272996 Репликативные значения минимальной ингибирующей концентрации Организм День 1 День 2 в 0,39 0,05 0,20 0,05 005 ЯСарЬ. ацг 0,10 0,39 0,20 0,10 052 3,12 12,5 6,25 3,12 400 0,05 0,20 0,10 0,05 ЯгарЬ.ер. 0,78 0,78 1,56 0,78 006 Яагер. наес. 0,025 Яагер. руоп. 203 0,025 6,2512 72996 ЬПродопненне табпнон Организм икативные значения минимальной ингиющй концентрации ДеньДень 2 В 0,39 07 0,7 3,1 078 1,56,39 0,39 а н и е. (а) - более чек 5 р и г /день в течениеживает изменений велезенки, желчногоых лимфатических уишечника. зе 25 мг/ не обнару х почек,брыжееч елудка и ри6 ет узыров,о б ения р мул туре. оставитель ЮеБелоусов ехред И.Попович Редактор И.Николай орректор Л.Патай/59 Тираж 343 ВНИИЫ Государственного комитетапо делам изобретений и открыт 035, Москва, Ж, Раушская наб,каз 635 Подписное д. 4/5 изводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,Дополнительно целевое соединениеподвергают испытанию в жинок организме с помощью известной методики поиспытанию защищающей способности .длямышей либо с помощью микробиологического определения уровней сыворотки унескольких млекопитающихся (например, 25мышей, крыс, собак).При использовании крыс в качествеподопытных млекопитающихся установлено, что целевое соединение обладаетисключительно высокой способностьюк абсорбции после орального ввода,что обеспечивает исключительно высокие уровни сыворотки, сохраняющиесядлительное время,Соединение 4"-эпи-дезоксоаметила-азаа-гомоэритромицин Аменее токсично, чем его эпимер, и Способ получения 4"-эпи-дезоксоа-метила-азаа-гомоэритромицинао т л и ч а ю щ и й с я тем, что метилируют 4"-эпи-дезоксо-.9 а-аза 9 а-гомоэритромицин А формальдегидом в хлороформе в присутствии восстанавливающего реагента, выбранного из муравьиной кислоты или водорода, и катализатора - 107-ного палладия на угле в этаноле при комнатной темпе