Способ получения -метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидро эритромицина

АТЕНТУ способу по-10-деоксо), который ения И-метил ости 11-а гидроэритромиобладью, Дл противо- ыявле- получеа бной активнос биологической тивносЯ" 4армацойтска КемийКозметичка ИндустН) рехель и Слободан 88.8)У 10932531980. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(57) Изобретение относится к классузамещенных эритромицинов А, в част) 4 С 07 Н 17/08//А 61 К 31/71 но новое соединениереакциеи11-аза-деоксо-дигидроэрйтромицина А с формальдегидом и муравьиной кислотой при соотношении1:(1,02-2,2):(1,01-2,4) соответственно. Процесс ведут в среде хлорированного углеводорода преимущественноСНС 1 или СС 1 при кипении реакционной смеси. Вещество 1 кристаллическое, т.пл, 113-115 С, минимальные ингибирующие концентрации в пределахО, 1-0,01. Токсичность 1.Д в пределах825 (внутривенно) - 100090 (перорально). 1 з. и 5 табл.ме (20 мл) добавляют при перемешивании 0,238 мл (0,003 моль) формальдегида (приблизительно 35 вес.%/веси О, 128 мл (0,00332 моль) муравьиной 5 кислоты (приблизительно 98-100%),Реакционную смесь перемешивают и кипятят в сосуде с обратным холодильником в .течение 2 ч, затем ее охлаждают до температуры окружающей среды и продукт выделяют аналогичнопримеру 1. Выход:0,84 г (83,0%),П р и м е р 3. К раствору 10,8 г-дигидроэритромицина А в четыреххлористом углероде (240 мл) добавляют при перемешивании 2,57 мл(приблизительно 98-100%),Реакционную смесь перемешивают в течение 8 чпри кипении в сосуде с обратным холодильником, затем ее охлаждают дотемпературы окружающей среды, четыреххлористый углерод испаряют припониженном давлении и оставшийсяосадок суспендируют в воде (150 мл)и выделяют с помощью рН-градиентнойэкстракции, как описано в примере 1.Выход 8,3 г (75,4%).Данные по биологической активности представлены в табл.1. 1. Способ получения И-метил-аза-деоксо-дигидроэритромицина А, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что 11-аза-деоксо-дигидроэритромицин А подвергают взаимодействию с формальдегидом и муравьинойкислотой при соотношении 1:(1,02-2,2)::(1,01-2,4) соответственно в среде 45хлорированного углеводорода при температуре кипения реакционной смеси.2. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве хлорированного углеводорода используютхлороформ или четыреххлористый угле- род Изобретение относится к способуполучения нового производного эритромицина А, а именно И-метил-аза-деоксо-дигидроэритромицина А,обладающего противомикробным действием.Цель изобретения - получение нового производного эритромицина А, обладающего улучшенными свойствами посравнению с ближайшим структурныманалогом.Способ осуществляют следующим образом.П р и м е р 1. К раствору 0,54 г(0,722 ммоль) 11-аза-деоксо-дигидроэритромицина А в 20 мл хлороформа добавляют при перемешивании0,0589 мл (0,741 ммоль) формальдегида (приблизительно 35 вес.%/вес)и 0,0283 г (0,735 ммоль) муравьинойкислоты (приблизительно 98100 вес,%/вес), Реакционную смесьперемешивают в течение 8 ч при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры, после чего добавляют 15 мл воды (рН 5). Реакционную смесь подкисляют 2 н. соляной кислотой, доводят рН до 5,0, после чего отделяютхлороформовый слой. К водной частидобавляют 15 мл хлороформа, подщелачивают реакционную суспензию20%-ным вес/вес раствором МаОН,доводя рН до 7,5, разделяют слои и ф о р м у л а и з о б р е т е н и язатем водный слой 3 раза экстрагиру ют по 15 мп хлороформа.Объединенные хлороформовые экстракты, имеющие рН 7,5, высушивают надкарбонатом калия и выпаривают припониженном давлении, получая 0,45 г1287755 Тя блица 1 МИК, мкг/мл Штамм Бггергососсця 1 еса 1 яАТСС 8043 0,01 0,05 БгарЬу 1 ососсця ерш.деппЫдяАТСС 12228 0,5 0,5 БсарЬу 1 ососсця ацгецяАТСС 6538-Р 0,5 0,5 М сгососсця Г 1 ачцяАТСС 10240 0,01 0,05 Багсдпа 1 пгеаАТСС 9341 0,05 0,05 Вас 11 ця сегеця чагвусооеяТАСС 11778 0,5 0,5Васд 11 ця яцЬг 1 я ТАСС 6633 0,1 0,5 П р и м е ч а н и е : А - 11-аза-деоксо -10-дигидроэритромицин А известное соединение 1 - Х-метил-аза-деоксо-дигидроэритроиицин А (предлагаемое соединение), МИК - минимальные ингибирующие концентрации,Т а б л и ц а 2 Противомикробная активность вне организма на грамотрицательных клинических культурах Количество МИК (ккг/мл Испытуемый Веорганизм щеиспытанных 0,5 Т 1,0 2,0 4,0 8,0 16,0 32,0 64,0 ство Епгегососсця 5 4 12 63 А 20 6 11 1 1 15 13 10 6А 10 7 12 1 1 11 10 4 6 ЯСарЬацгеця 10 41 БгарЬ а 1 Ьця 42 А 24 9 4 21 30 12бПрополжение табл,2 128775) Испытуемый Веорганизм щеМИК (ккг/мл О,1,0 40 80 160 2,0 32,0 64,0 128,0 ство 20 ных 182 22 4 1 штаммов 182 П р и м е ч а н и е: 8. - резистентный,И - число испытанных штаммов Таблица 3 МИК (мкг/мл) Испытуемый орВе 290 4%0 890 16,0 32,0 щество ганизм 0,5 1,0 64 0 128 0 К И Е,со 11 А 1 2 39 50 2 1 2 3 100 4 42 45 5 К 1 еЪя 1 е 11 а Аргецт1 3 1 1 9 К 1 еЬяе 11 а Ааегояепея 2 10 Ргосеця А ппгаЬ 1 дя 1 2 1 2310 Ргецс 1 ошопаяАаегц 8 3 5 81.гербососсцярйецпюпдае Бггергососсцяпаешо 1 уг 1.сця Количество чувствительА 12 4 1 11 5 А 201 13 7 А 86 26 26 4 8 1 80 47,14 12 3 Противомикробная активность вне организма награмотрицательных клинических культурах Количест воиспытанныхштаммов Количествоиспытанныхштаммов 10 16 2 4 10 3,5 1,О 2,0 4,0 8,0 0 128 0 32 Епге гоЪ его ЕпгегоЪасгег А 1 греГ 1 арпао 1 утп е 1 а А НаещорЬ1 пя пГ 1 ц А 1 листво чувствительныхштаммовЯ яепягг.17 9 1 8 4 П р и м е ч а н и е: Метод: двукратное последовательное разбавленв агаре МН,блиц ьнос Чувствит анаэробных бактер мкг/мл спытмый е- еоличество спытанных ргаизм 0,5 1,0 2,0 4,0 7,0 16 г,0 128 ВасСегоЫеяЙга 8 г 11 е 4 Васгего джеяпесгорй,5 2,0 4,0 ще 1 аппоеепсиа 1 1 А 2 1 8 тельных шт 30 А 1 ов 6 2 Т ица Острая токчфильда-Уилкок чность на на белых мь(метод Л ещество Способ введе- ЛДвоЛД ЛД1 б 81ния 280(141, 7 А 20 35 нутривенн Пероральн нутриве 20 1200(513,2) 010 1 0000(510 Пероральн Испытуемый организм Васгегдеа е 1 опе 11 а А Р 1 еисопоаос РерГоаггерг.ососсцз А олиествоувстнутрибинно Внутрибрюшино 10000(5060 825 (421,6) Количество испытанных