Способ получения сложных эфиров

-оксо,2-бсида исполь мента целевыхпроизводногозолин,1-динение общей зоизотиают соедирмулы О 260 НЫХ ОУсн сфу 5 О Огде, име анное значен е У - С -С этоксигр качестве спольэуют етокси-алкокси- и уппа, нием пр нэоизоти ческого изв го1-диокителя .и й с я рмамидатрияалия,с использов З-оксо,2-б сида, орган и основания, тем, что, с целевого про логик процес олин- аство л ающ калия, ил причем ос честве не кода ехноелью увеличенияукта, упрощенияа и расширения ортиоцес ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИ(72) Пол Дуглас Уикс (138)(54)(57)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛЭФИРОВ общей формулыОН ЯО 11 2623 РЕТЕНИЯ двергают его взаимодействию с соенением общей формулыО хлора или брома,органического растворителядиметилсульфоксид или диме,в качестве основания -гидили С-С-алкоксид натрияили гексаметилдисилазиндиизопропиламин калия,вание используют в колиенее двух эквивалентоведут при 25-55 С.119Иэобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованому способу получения сложных эфиров общей формулы ОН СОУ - С 1 ли 2-метоксгде У-С,-С-алкокси- и иэтоксигруппакоторые находят применение для синтеза соединений, обладающих противовоспалительной активностью.Цель изобретения - увеличениевыхода целевого продукта, упрощениетехнологии процесса и расширениеассортимента целевых продуктов.П р и м е р 1, 2-Метоксиэтил"4 гидрокси-метилН,2-бензотиазинЗ-карбоксилат,1-диоксид (1; У =+5 С 2-хлорацетилхлорид (11,2 г,0,10 моль) в 15 мл метиленхлоридадобавляют по каплям в течение 1 ч кхолодному раствору пиридина (8,0 г,О,1 моль) и 2-метоксиэтанола (7,6 г,0,10 моль) в 35 мл метиленхлорида.Реакционную смесь перемешивают дополонительно в течение 1 ч при 0 С, нагревают до комнатной температуры иэкстрагируют двумя порциями по 50 млводы. Два водных экстракта объединяют и промывают 50 мп хлороформа,Первоначальный органический слой ипромывочный хлороформ объединяют ипромывают 50 мл 57-ного сульфатамеди, Промывочный 57-ный сульфат меди промывают 25 мл хлороформа ивновь объединяют с органической фазой. Наконец органическую Фазу промывают 50 мл соляного раствора, обрабатывают активированным углем ибезводным сульфатом магйия, отфильтровывают, концентрируют до маслообразного состояния и дистиллируют сполучением 2-метоксиэтил-хлорацетата (4,1 г, т.кип, 80-82 фс),Б, 2-Метоксиэтил-гидроксиметилН,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1-диоксид.К раствору 5,0 г О,О 5 моль) Иметилсахарина и 2,3 г(0,015 моль)2-метоксиэтилхлорацетата в 15 млодиметилсульфоксида при 40 С добав 5 1,0 г 91%-ного гидрида натрия добавляют в течение 1 ч к растворуЗ,О г (0,015 моль) Б-метилсахарина2,6 г (0,017 моль) 2-метоксиэтилхлорацетата в 15 мл диметилформамидаопри 35 С. Экзотермическую реакциюо(55 С) проводят при перемешиваниив течение 2 ч после завершения добавления,а затем резко охлаждают в 57,-норастворе соляной кислоты и продукт 35экстрагируют метиленхлоридом, Остаи тающиися после удаления растя,растворяют в 10 мл теплого формамида и добавляют к 2%-ной соляной кислоты, Охлажсуспензию перемешивают в те мин и фильтруют, Сушка отванного вещества приводит к ию 1,12 г (247.) продукта, иден продукту, полученному в притокос ворител диметил 100 мл денную чение 3 фильтра получен тичног мере 1 П р и м е р 3. 864 мг 99%-ного гидрида натрия добавляют в течение 1 ч к 3,0 г (0,015 моль) И-метилса харина и 6,0 (0,03 моль) метоксиэтилбромацетата в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 40-50 С в течение 3 ч и отстаиваоют при комнатной температуре в тече 50 5 ние двух суток, Затем реакционнуюсмесь резко охлаждают в 150 мл 5%-но соляной кислоте и продукт фильтруют и сушат. Получают 1,9 г продукта,26232ляют 810 мг (0,033 моль) гидриданатрия в течение 2 чПолученнуюреакционную смесь перемешивают в теочение 2 ч при 40-50 С и затем резкоохлаждают в 57-ной холодной солянойкислоте, Полученную суспензию эксграгируют метиленхлоридом (2 х 100 мл)и органические слои отделяют, объединяют и промывают водой (50 мл) и 10 соляным раствором (50 мл). Органи"ческий слой сушат над сульфатом магния и концентрируют до маслообразного состояния (4,1 г). Продукт очищают путем растворения остатка в 15 5 мл ацетона и медленным добавлением ацетона к, 125 мл 0,25 н. солянойкислоты, Суспензию перемешивают втечение нескольких часов и затемфильтруют и сушат, Получают 2,6 г119 П р и м е р 4. Метил-гидрокси 2-метилН,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1-диоксид (1; У = -ОСН),К раствору 2,9 г (0,015 моль) Бметилсахарина и 2,63 г (0,03 моль)метилхлорацетата в 10 мл диметилфор"мамида при 40 С добавляют в течениео2 ч 864 г (0,036 моль) 997.-ного гидрида натрия. Перемешивание продолжают в течение 2 ч, поддерживая темпеоратуру реакции 40-50 С. Реакционнуюсмесь резко охлаждают в 150 мл 57.-нойсоляной кислоты и осажденный продуктфильтруют и сушат с получением 3,41 г.(0,09 моль) метилхлорацетата в 10 млдиметилсульфоксида при 40 С. Перемеошивание продолжают при 40-50 С дополнительно в течение 2 ч, и реакционную смесь вливают в 150 мл 53-ного раствора соляной кислоты. Осадокфильтруют и сушат с получением 3,07 г(763) целевого продукта.П р и м е р 6. Метил-гидрокси 2-метилН,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1-диоксид (1; У = ОСН.К 27 мл диметилсульфоксида, содержащего 5,18 г (26,3 моль) И-метилсахарина и 4,б мл (52,5 моль) метилхлорацетата, при 25 С добавляюто14,1 г (126 моль) трет-бутилата калия в 44 мл такого же растворителясо скоростью 0,1 мл/мин, После того,как было добавлено 42,2 мл трет-бути-.лата калия, добавление было остановлено. В течение добавления температу.Ору реакции поддерживают при 30-32 СПосле завершения добавления реак 0ционную смесь перемешивают при 30 Св течение 10 минРеакционную смесьвливают в 262 мл 5 Х-ной соляной кислоты при 25 С, и осажденный продуктотфильтровывают, промывают водой исушат с получением 6,53 г вещества.П р и м е р 7Метил-гидрокси 2-метйлН,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1-диоксид (1; У = ОСН,К раствору 9,85 г (50 ммоль) Мметилсахарина и 10,8 мл метилхлора 2623 4цетата (123,8 ммоль) в 50 мп диметилсульфоксида добавляют со скоростью0,15 мл в минуту 9,2 г (170 моль) метилата натрия в 30 мл метанола. Пос ле завершения добавления добавляютдополнительно 2,7 г (50 ммоль) метилата натрия в 11 мл метанола с тойже скоростью, Общее время добавления составило 6 ч.10 Далее реакционную смесь добавляют к 800 мп 0,25 н. соляной кислотыи осажденный продукт Фильтруют, промывают водой и сушат с получением3,8 г вещества.П р и м е р 8. Метил-гидрокси 2-метилН,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1-диоксид (1; У = ОСНз)Аналогично примерам 8 и 9 к раст"вору 2,86 г (50 ммоль) Б-метилсахари на и 10,8 мл (100 моль) метилхлорацетата в 17 мп диметилсульфоксидадобавляют 11,56 г ( 170 ммоль) этилатанатрия в 63 млиметилсульфокс 1 дав течение 2,5 ч.25 Реакционную смесь добавляют к800 мл 0,25 н. соляной кислоты иосажденный продукт фильтруют, про"мывают водой и сушат с получением3,0 г вещества.30 П р и м е р 9, Метил-гидроксй 2-метилН,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1-диоксид (1; У = ОСБ). К 870 мг (4,4 моль)Б-метилсахарина 35 и 0,95 мл ( 1 0,89 ммоль) метилхлорацетата в 3 мл диметйлсульфоксида в ат" мосфере азота добавляют со скоростью 0,084 мл/мин 3,99 г (20 моль) гексаметилдисиланина калия в 9,98 мл ди метилсульфоксида. Затем реакционную смесь вливаютв 130 мл нормальной соляной кислотыи осажденный продукт фильтруют, про 45 мывают водой и сушат с получением1,05 г вещества, Продукт идентиченпродукту, выделенному в примере 5,П р и м е р 10. Метил-гидрокси"2-метилН,2-бензотиазин-З-карбок"50 силат,1-диоксид (1; У = ОСф К раствору 4,74 г (23,5 моль) Бметилсахарина и 5,18 мл (58,19 ммоль) метилхлорацетата в 20 мл диметилсуль Фоксида добавляют со скоростью0,3 мл/мин 13,9 г (100 ммоль) диизопропиламина калия в 40 мл диметилсульфоксида и 18 мл нонана.11 Ч 2621 Составитель С.КедикРедактор М, Петрова Техред М.Гергель Корректор С.Шекмар Заказ 7180/61 . Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал П 1 П "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 После заверэээения добаээээеээия реакционнув смесь анализируют жидкостной хроматогра 4 щей, С использованием станлартного ярачиа мети.ц-гидрокси 2-метиээ1,2-беээзотиазнээ-карбокеилнт - 1,1-диоксщ, выход прдуктя Ь 77,