Способ получения нафтилиденовых и хинолиновых соединений

(19) (31)24 А ОБР ПАТЕН Р-галактуронов новая, Р-глюко ая, Ь-аспарагновая или Ьислота приогда Е - Р гаислота, Х неатома азота,я тем, чтолы таминовая к х хсн Приоритет по11.06.81 все указкроме Елота;2412,8 при Е -признакамнные признак Р-глюконовая ки и-м где Х - атоюконовая кисл па СН; ота или а. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ОПИСАНИЕ(72) Томас Фредерик Мич (ПБ)(54)(57):СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАФТИЛИДЕНОВЫХ И ХИНОЛИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ общейформулы Я)Ф С 07 Р 401/10, 471/04условии, что к лактуроновая к может означать т л и ч а ю щ и й с оединение общей форму где Х имеет указанное значение,подвергают взаимодействию с указанной кислотой Е.(Оъ 1 Оэ 1 Оъ 1 Оъ 1 эб Оъ 1 1 эб 1 ъб Оъ 8 0,1 0 2 Оэ О 2 Оэ 1 О 2 1 6 О 2 О 8 1 6 О 8 Глюконат Соль галактуроновойкислоты 0,1 Оъ 0,1 0,1 0,1 0,8 0,1 1,6 1,6 0,8 о) В расчете на содержание соединения А Таблица 6Сопоставление антибактериального действияцсоединения В и его солей М 1 С, мкг/мл Оэ 2 Оъ 2 Оэ 1 Оэ 1 Оэ 8 Зэ 1 Оъ 2 1 эб Зъ 1 Зъ 1 Соль аспарагиновойкислоты 02 01 О 01 04 31 01 31 3 63 Соль глутаминовойкислоты 0,2 0,1 0,2 . 0,1 0,2 1,6 0,1 3,1 3,1 6,3 Оъ 4 Оэ 1 Оэ 2 Оэ 2 Оъ 8 1 ъб Оъ 4 Зъ 1 Зэ 1 Зъ 1 Глюконат а) В расчете на содержание соединения В. Т а б л и ц а 7 Сопоставление антибактериального действия соединения А с его глюконатной солью при подкожном вводе препарата (Бс) в ходе стандартного испытания данных соединений на их защитное действие, проводимого на мьппахс сильным бактериальным заражением4) а Б С)РР п (мг/кг)+957аемых пределов а 1 МСНЕзсЬег.сна с оее А+ 0,3 люконат 0,5 + О,Едини оза л тва, даваемого во время заражени1192624 20 Таблица 8 19 Сопоставление антибактериального действия соединения А с егоглюконатной солью при вводе препарата через рот (РО) в ходестандартного испытания данных соединений на их защитное действие,3са /проводимого на мьппах с сильным бактериальным заражением ничная доза (РО) Р 0 (мг/кг)+957. допускаемых пределов Соеди чоде 1 зде 11 а рпецшоп 1.ае МС 3,3 + 0,9 Э юкона арства, даваемого Единичная доза аражении. блица 9 динени о солями иствия актериаль препарат опоставлени т в ходе стандартного ийствиепроводимого нааражением ытания ьппах с одкожном в ных соедине и на их защиным бактериал л диничная доза (ЯС)Р 0 (мг/к допускаемых предег оп оединени 1 арЬу 1 осо цгеиз БСсЬег 1 чо,1 + Единичная доза лекарства, вводимого во в аражения. Таблица Сопоставлени тибактериальногоата через рот (РОтвие, проводимогозаражением ств вводе препа ащитиое дей в ход а мыш оза (РО) РП(мг/кг) + 95опустимых пределов ичная рйу 1 оссоспз ауге со 11. чояе 1 4 + У,О 3,1 + О,оль аспарагинов 3 + 3,0 лоты 9+ 1,0 го де(М)ое деным соединения В с его солями стандартного испытания на с сильным бактериальным1192624 21 г + 953. сйегсИа со 11 12,0+3 9 + 1 Глюконат 2,9 + О,иничная до Редактор М. Банд орректор С. Шекм аказ 7180/61 Тираж 383 Подпис ВНИИПИ Государственного комитетпо делам изобретений и открыт 13035, Москва, Ж, Раушская на Филиал ППП "Патент" ктная,Ужгоро Соль глутаминовойкислоты карства, даваемого при зараже оставитель Г, Коехред М.Пароцай 22,Продолжение табл.10 оеСССРйд. 4(1 орзини 0 30 твво 50 55 Изобретение относится к способуполучения новых солей нафтилиденовыхи хинолиновых соединений общей формугде Х - атом азота или группа СН;Е - галактуроновая, аспарагиновая, глюконовая или глутаминовая кислота при условии,что когда Е - Р-галактуроновая кислота, Х не может означать атома азота.Цель изобретения - получение новых нафтипиденовых и хинолиновых соединений, обладающих лучшими характеристиками, необходимыми для парэн"терального ввода в организм, чем известные структурные аналоги подобного действия.Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.П р и м е р 1. Ь-Аспарагат 1-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты,Смесь 199 мг (1,5 ммаль) Ь-аспарагиновой кислоты, 480 мг (1,5 ммоль)1-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты и 10 мл водыонагревают до 60 С. Полученный раствор высушивают при температуре ниже0 С, в результате чего получаюто730 мг твердого вещества. 600 мг это"го вещества кристаллизуют иэ раствора 2 мл воды и 4 мл абсолютного этилового спирта. Кристаллы фильтруют,промывают абсолютным этиловым спиртом и высушивают, в результате чегополучают 310 мг целевого продукта:т.пл, (с разложением) 214-215 С.(ое)- 4,3 (с 2, Н О),Анализ показывает, что продуктсодержит 0,8 моль воды на моль соединения. П р и м е р 2, Ь-Глутамат 1- -этил-б-фтор,4-дигидро-оксо- -1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты.Смесь 220 мг (1,5 ммоль) Ь-глутаминовой кислоты, 480 мг (1,5 ммоль) 1-атил-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пинеразинил)-1,8-пафтиридин-З- -карбоновой кислоты и 10 мл воды нагревают до 60 С, Полученный. растворо охлаждают при температуре ниже 0 С, в результате чего получают 690 мг твердого вещества. 620 мг этого твер" дого вещества кристаллизуют из раствора 2 мл воды и 6 мл абсолютного этилового спирта, Кристаллы фильтруют, промывают абсолютным этиловым спиртом и высушивают, в результате чего получают 484 мг целевого продукта с т,пл, (разложения) 196-200 С,(сС) - О,9 (с 2, Н О).Анализ показывает наличие 0,6 моль воды на моль соединения.П р и м е р 3, Ь- Аспарагат 1- -этил-фт ,4-дигидро-оксо-. -(1-пипера л)-3-хинолинкарбоновой кислоты.Смесь 1,28 г (4 ммоль 1-этил- -фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты, 532 мг (4 ммоль) Ь-аспарагиновой кислоты и 30 мп воды перемешиваютопри 40-50 С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 2,5 ч, Раствор осветляют фильтрацией и фильтрат высушивают при температуре о0 в результате чего получаю 1,7 г ердого вещества, Это твердоевещест кристаллизуют из 6 мп водыи 20 мл абсолютного этилового спирта.Кристаллы фильтруют, промывают абсолютным этиловым спиртом и простымэфиром и высушивают, в результатечего получают 1,11 г целевого продукта с т,пл, (с одновременным разложением208 С,(К) в - 5, 1 (с 2, Н О),Анализ показывает содержание0,8 моль воды на моль соединения,П р и м е р 4, Ь-Глутамат 1-этил"-б-фтор,4-дигиро-оксо-(1-пиперрзинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты Смесь 1,28 г ( 4 ммоль) 1-этил-ь-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил) -3-хинолинкарбоновой кислоты, 538 мг (4 ммоль) Ь-глутаминовой кислоты и 50 мл воды нагревают над паровой баней, Полученный раствор осветляют путем фильтрации, и фильтрат лиофилизуют, в результате чего получают 1,31 г твердого вещества, Этот продукт кристаллизуют из 6 мл воды и 45 мп абсолютного этилового спирта, Кристаллы фильтруют промывают абсолютным этиловым спиртоми эфиром и высушивают, в результатечего получают 1,39 г целевого лродук.та с т,пл, ( с одновременным разложением) 184-185 С.(ас) + 1,3 (с 2, Н О).Анализ показывает содержание0,1 моль этанола и 0,25 моль водына моль соединения.П р и м е р 5. В-Галактуронат1-этил-б-фтор,4-дигидра-.4-оксо-(1-пиперазинил)"3-хинолинкарбоновойкислоты,Смесь 1,28 г (4 ммоль) 1-этил-Фтор,4-дигидро-оксо-( пипера"зинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты,/817 мг (4 ммоль) гидрата В-галактуроновой кислоты и 30 мл водыперемешивают в течение 1,5 чпри кОмнатной температуре. Растворосветляют путем фильтрации, и фильтрат высушивают при температуре нижеО С, в результате чего получают1,98 г твердого продукта. Этот продукт кристаллизуют из раствора 7,5 млводы и 14 мл абсолютного этанола.Кристаллы фильтруют, промывают абсолютным этиловым спиртом и простымэфиром и высушивают, в результатечего получают 1,36 г целевого продукта с т.пл, (с одновременным разложением.142 С.о(К)+ 8,4 (с 2, Н О).Анализ показывает содержание0,2 моль этилового спирта и 0,15 мольводы на моль соединенияП р и м е р 6. Р-Глюконат 1-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-(1 пиперазинил)-1,8-нафтиридин-,3-.-карбоновой кислоты,Суспенэию 2,78 г (8 ммоль) полуторагидрата -этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-карбоновой кислоты,1,21 мл (2,8 ммоль) 2,34 нормальногопромышленного раствора 0-глюконовойкислоты и 60 мл воды перемешивают прикомнатной температуре. По истечении12 ч добавляют дополнительно 2,7 мл(6,3 ммоль) промышленного раствораП-глюконовой кислоты в воде, и втечение пяти минут образуется желтыйраствор. Этот раствор осветляют путем фильтрации и фильтрат высушиФовают при температуре ниже 0 С, Твердый продукт кристаллизуют из раствора примерно 10 мл воды и 40 мпабсолютного этилового спирта. Крис 92624 4таллы перемешивают в течение 4 ч прикомнатной температуре, фильтруют,промывают абсолютным этиловым спиртом и простым эфиром и высушивают,в результате чего получают 3,97 гцелевого продукта с т.пл. (с разложением 1 164-165 С.(М), + 4,9 (с 2, Но),Анализ показывает содержаниеО примерно 1 моль воды на моль соединения,П р и м е р 7. Э-Глюконат-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой5 кислотыА. Суспензию 2,7 г (8 ммоль) моногидрата 1-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты 1,43 г2 О (8 ммоль) 3 -лактона П-глюконовойкислоты и 60 мл воды перемешивают прикомнатной температуре в течение19,5 ч, Раствор осветляют путем филютрации, и Фильтрат высушивают приотемпературе ниже 0 С, Твердый продукткристаллизуют из раствора примерно10 мл воды и 50 мл абсолютного этипового спирта. Кристаллы Фильтруют,промывают абсолютным этиловым спиртом и простым эфиром и высушивают,в результате чего получают 3,56 г це=левого продукта с т,пл. 171-172 Со(Ы)+ 5,1 (с 2, Н О).Анализ показывает содержание350,1 моль воды на моль соединенияи слабую гигроскопичность продукта.В. Суспензию 0,98 г (2,9 ммоль)моногидрата 1-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил)-3-хи 4 О нолинкарбоновой кислоты, 2,48 мл(2,9 ммоль) 1,17-нормальной Э-глюконовой кислоты в воде, полученнойпутем разбавления промышленного раствора, и 20 мл воды перемешивают прикомнатной температуре в течение2 ч, Полученный желтый раствор осветляют путем фильтрации, и фильтратвысушивают при температуре ниже 0 С.Твердый продукт перекристаллизовывается из раствора примерно 4 млводы и 17 мл абсолютного этиловогоспирта. Кристаллы фильтруют, промывают абсолютным этиловым спиртоми простым эфиром и высушивают, в55 результате чего получают 1,35 г целевого продукта в виде кристаллов;т. пл, с одновременным разложением,11926Х) ", + 5,7 (с 2, Н О).Анализ показывает содержание примерно 0,2 моль на моль соединения.0-глюконатные соли, полученныеиз промышленного раствора глюконовой 5кислоты примеры 6 В и 7 В , имеютболее низкие температуры разложения,чем соответствующие соли, полученныеиз 3 -лактона 0-глюконовой кислоты.Глюконатные соли, полученные изпромышленного раствора Э-глюконовойкислоты, имеют также более сильноеокрашивание (получаются более темные растворы), чем соответствующиесоли, полученные из 3 -лактона Р-глю" 15коновой кислоты В связи с этимполучение глюконатной соли с использованием 8 -лактона Э-глюконовой кислоты является предпочтительным способом осуществления изобретения.В табл, 1 представлены данные растворимости и величины рН, которыедемонстрируют, что большинство фарма.цевтически пригодных солей, полученных из соединений А и В 1-этил-фтор,4-дигидро-оксо-1,1-пипера.зинил 7 -3-хинолинкарбоновая кислота 1и 1-этил-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазонил)-1,8-нафтипиридинкарбоновая кислота соответственносне могут использоваться для приготов"ления ценных парэнтерально вводимыхв организм дозированных форм, содержащих эти соединения,1Данные, приведенные в табл, 1,получены при осуществлении процедурывыбора растворимости,В мерные колбы вводят отвешенноеколичество соединения А и соединенияВ, рассчитанное по выбранным концен 40трациям. Равномолярные количестваприсоединенной кислоты, аминокислоты или основания вводят в мерныеколбы либо в виде раствора, либо всухом виде, Вводят деионизйрованнуюводу до такого объема, чтобы достига.лись предварительно заданные концентрации, Все колбы подвергаются акустическому воздействию в течение15 мин, выдерживаются при комнатнойтемпературе в течение 30 мин, затемсодержимое колбы фильтруют черезворонку из сплавленного матированного стекла. После установления величины рН фильтрата соответствующие разбавленные растворы вводят в 0,1 н.НС 1 для ультрафиолетового спектроотеметрического определения концен" 24 Ьрации, Десятикратно разбавленныерастворы исходных фипьтратов вводятв стандартные растворы (17). Этиразбавленные растворы анализируют,определяя выпадение осадка,Результаты влияния 10-кратногоразбавления растворимых форм соединений А и В стандартными растворами(17) приведены в табл. 3 и 4.При выборе растворимости первый.эксперимент проводят для приготовления растворов, которые должны иметьконечную концентрацию соединения Аили соединения В примерно 25 мг/мп,Те кислоты и основания, которые иепридают достаточную растворимостьматериалу для достижения заданнойконцентрации, рассматриваются какнепригодные для данной цели. Кислоты и основания, которые могут найтиполезное применение, это такие кислоты и основания, которые способныобразовывать растворы, содержащиепо меньшей мере 150 мг/мп соединенияА или соединения В. Эти более концентрированные растворы, которыекроме того имеют величину рН в пределах примерно 4-8, рассматриваютсякак растворы, успешно прошедшие про"цедуры выбора.Не прогнозируемые ранее свойствасолей, полученных из соединений А иВ, ясны из результатов, представленных в табл. 1.Эти свойства рассматриваются с точки зрения требований, необходимых для получения парэнтерально вводимых в организм дозированных форм препарата. Так, например, хлоргидрат соединения А обладает удовлетворякщей требованиям растворимостью, но не удовлетворяющей требованиям величиной рН, в то время как хлоргидрат соединения В не удовлетворяет требованиям ни в отношении растворимости, ни в отношении величины рН, Иетансульфонаты и изотионаты как соеди нения А, так и соединения В проявляют хорошую растворимость, но не удовлетворяют в отношении рН, так же как и.обе соли, полученные из Ь-цистеиновой кислоты, Соли ацетата как соединения А, так и соединения В могут быть применены согласно данному изобретению, но они недостаточно хорошо лиофилизируются в связи с чем использование их ограничено. Из данных табл. 1 ясно, что сопи лакТаблица 1 Выборочные данные по растворимости 3,14 1,5 3,32 1,3 монная 77,7 3,02 3,5 Винная 3,46 19,8 2,14 2,8 Щавелевая 1,76 2,79 45, 1 7,75 2,60 Малеиновая 46,5 4,65 3,6 Лактобионовая 75 128 ЯнтарнаяФ Глюконов ая с 1 4,25 4,45 182 4,3 168 4,6 1,83 201 Соляная 1,52 УксуснаяГалактуроновая 235 5,3 195 4,97 166 5,44 155 4,78 21 1,67 Четансульфоновая 1,33 7 1тата могут найти применение, но всовременных производственных условияхнет возможности воспроизводимо получать лактановую кислоту высокогокачества, в связи с чем применениеее невозможно, Использование холиновых и натриевых солей исключено ввиду не отвечающей требованиям величины рН их растворов,Таким образом установлено, чтоподходящими для данной цели солямиявляются соли галактуроновой, аспарагиновой, глутаминовой и глюконбвойкислотДанные табл. 2 подтверждают результаты, представленные в табл, 1,В табл, 2 приводятся данные по .использованию выбранных лиофилизироваыных и кристаллических солей .Нижеследующие табл, 3 и 4 касаются солей в,стандартных растворах,предназначенных для внутривенноговливания,Соединения, соответствующие данному изобретению, используются длялечения заболеваний, вызванных следующими видами организмов: Стафило-.кокки (ЯСарЬу 1 ососспз) Стрептококки (81 гер 1 ососсцз) На 3 шорЫ 1 из,92624 8Бедззега, С 1 озггЫцш, ЕпгегоЪасгег, ЕзсЬегесМа, К 1 еЪзде 11 а,Ргогецз, РгочЫепс 1 а, Рзепдошопаз,Беггаг,да.Хотя соли, охватываемые изобре тением, могут вводиться в организмбольного через рот, желательно ихвводить парэнтерально дозой, изменяемой в зависимости от требований и10 переносимости пациента, Из различных способов парэнтерального вводапрепарата самым предпочтительнымявляется внутривенный способ. Общепринятый предел дозы препарата, вво 15 димого в организм человека весом70 кг, составляет примерно от .70 мгдо 21 г в день (от 1 мг до 300 мгна кг веса пациента в день), предпочтительно от 210 мг до 6,3 г вдень (от 3 мг до 90 мг на кг веса,пациента в день), при желании этадоза препарата может быть разделенана порции.В табл. 5-10 иллюстрируется анти-,25 бактериальное действие соединений,.соответствующих изобретению как вусловиях "МдТгоф, так и в условиях"Чиччо" при проведении стандартных%- Й Выпускаемый промышленностью раствор глюконовой кислоты, используемый для получения соли,Т а б л и ц а 2 Рестворииость лиофилизировеиеьщ и ристелличесхих твердых веществ Присоединяемая Конц кислота соеди,80 5,2 4,4 еГлюконов ая 25 6 5,2 4 6 183 2 зотионовая О 8 Солян 2 3 ениями пользуется 8 -лактон глюконовой кислоты.,Ь-Глутаминовая 254 1 Метансуновая Концентрации не являютсяисключением хлоргидрата.Для приготовления солей и 5 24 83 25 обходимыми максимальными 2Продолаение табл. 2цВя оеч Ц й х ф о х а И Ощ о ф н о ф О щ к 1 фа кя ао Рщ о я и оф2 о-в оеч ф А о И о х а о ц ф ОД К и2 ф д х х м л ч ф О .ф Ф ВФ ю еч и а лоЭЬа а м сФл л Р о а л е 1 Фм ч ф о О еч В В еч л л ео еч щМсч м Р Р щ щ е 1 Ф В ечо леВь , иь 11 Ч 262 ч М Рщщ В ит м л д Вщ Ф е еч еч О ф л Вща еч еч н н Э Э ф х хч м%ЧЧо е ро, фо оь е сч Ж Э ЮФ э ъ ч ч ю Ф е л ч Ф 1Ф ЮФ а й ф Ю а е щ лчсч еъ Ф аааа о оео оЮ Ф Ф ФАф аа Ра е о 3 г И01РЪ ф ч чЭЮуч . сч ф еЬ, а е е фю е ххе еее Р 3;Я о Щ о Х