Способ получения пентафторфениловых эфиров аминокислот

И С А Н"И ЕОБРЕТЕНИЯОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскиСоииалистичоск Республик 61) Дополнительное к авт. свид-ву -(22) Заявлено 29,08;78 (21) 2658930/23 исоединением заявюи-Гасударственный комите СССР по делам изобретений и открытий(45 72) Автор изобретен дведк Заявитель ститут белка АН СС(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯНТАФТОРФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИ КИСЛОТ растворителя 12. Однако реакция образования пентафторфениловых эфиров аминокислот или пептидов по этому способу является равновесной, что требует применения избытка этерифицирующего реагента.Пентафторфенол и ангидрид трифторуксусной кислоты являются гигроекопичными соединениями, что затрудняет работу с ними,Процесс регенерации "трифторуксусной кислоты при получении пентафторфениловыхэфиров аминокислот трифторацетилангидридным способом в ангидрид трифторуксусной кислоты также трудоемок,Целью предлагаемого изобретения является устранение недостатков, упрощениепроцесса получения ктентафторфениловыхэфиров ам,инокислот.Поставленная цель достигается тем, чтсв качестве пентафторфенилпроизводногоиспользуют дипента фторфенилкар бонат.Процесс образования пентаф ворфениловых эфиров К-блокированных аминокислотв этом случае является неравновесным, так" "как в результате реакциями:выделяется углекислый таз.Согласно изобретению, олисывается способ получения пенпафторфениловых эфирог,аминокислот, заключающийся в том, что1 ч-блокированную аминокислоту нодвергают взаимодействию с дипентафторфенилИзобретение относится,к усовершенствованному способу получения пентафторфениловых эфиров аминокислот, используемых для синтеза пептидов.Известен дициклогеюсилкарбодиииидный способ получения пентафторфениловых эфиров аминокислот, заключающийся в том, что 1 ч-блокированную аминокислоту" подвергают взаимодействию с отентафторфено. лом в присутствии дициклогексилкарбоди О имида в органическоМ растворителе "при0 - 25 С (Ц.Однако этот слособ получения пентафторфениловых эфиров аминокислот имеет . ряд недостатков, основным из которыхяв ляется трудность работы с дициклогексилкарбодиимидом, обладающим сильным ал лерпичеоким действием. Кроме того, процесс регенерации дициклогексилкарбодиими. да,из образующейся в качестве побочного 20 продукта при синтезе пентафторфениловых эфиров аминокислот карбодиимидным епо собом дициклогексилмочевины трудоемоКНаиболее близким по технической сущ. ности к описываемому являетсяспособ получения пентафторфениловых эфиров ами-нокислот или пептидов путем взаимодействия К-блокированных аминокислот "со сме ." сью ангидрида трифторуксусной кислотынпентафторфенола в среде органического. зО 51)М КлС 07 С 103/521 в.г724501 карбонилизолейцина при 0 С,в течение1 ч. Перекурггсталлизовьгвают из гексана.Выход 93,4% (3,71 г); Ку 0,95 (хлороформ - метанол 9: 1); т, пл. 45 - 49 С.Пр и м ер 4. Пентафторфениловыйэфир1 д 1-трет-бутилоксикарбонилпролина, Полу"чают аналогично методлке примера 2 из10 миоль (2,15 г) К-трет-бутилоисикарбонилеролина Перекристаллизовываютизпетролейного эфира. Выход 84% (3,2 г);К 0,84 (хлороформ - метанол 9: 1);т. пл. 48 - 50 С.П р и м е р 5. Пентафторфениловый эфир1 д 1-грег-бутилоксикарбонилфенилаланина,К 10 имоль (2,65 г) 1 д 1-третбутилоксикарбонилфенилаланина и 10,5 ммоль(1,45 мл) тряэтиламина в 20 мл этилацетат 1 а добавляют 10,5 ммоль (4,0 г) дипвдтаЬторфвнилкарбоната птрк комнатной температуре. Перемешивают в течение 30 мин,после чего реакционную смесь промывают10%-ным раствором бисульфата калия, сушат над безводным сульфатомнатрия испаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси эфир - петролейный эфир.Получают 3,77 г хромаюграфичвски одно.родного пентафторфенилсвого эфира Йтрет-бутилоксикарбонилфенилаланина. Выход 87,3%; Кг 0,92 (хлороформ - метанол9: 1); т. пл. 1,13 - 114 С,Способ получения пентафторфениловых эфиров аМонохислот путем взаимодействия М-блокирЬванных 1 минокислот и пентафгорфеничьного соединения в среде органического раствортятеля, о т л и ч а ю щ и й. с я тем, что;-с целью уггрощения процесса, в качестве пентафторфенильного соединес оп РепайиогрЬепу 1 ез 1 еги Ье 1 Рер 1 Ызупйезец. - 1.1 еЬ 1 дз Апп, СЬеп 19, 1421 -Синтез активирова нных эфиров К-ациламинокислот спомощью ангидрида трифпоруксусной кислоты, - Органичвская химггя, том. Х 11, вып. 9, 1900 в д 19, 1976 (прототвп). Составитель А Анисимов Редактор Л. Герасимова Техред В. Серикова Корректор И. ОсиповскаяЗаказ 109/179 Изд.193 Тираж 497 ПодписноеНПО Поиск Государстрвенного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред, Патент- .аГ 3 4карбонантомз двинермтнз"омт (растворителе; предпочтительно этилацетате, хлороформе, диоГксане,"хлористом метилене, диметилформамиде при 0 - 25 С. В качестве второго продукта реакции образуется центафторфено.5лят треткяното амина, который яаляетоя,нс.ХОДйЫМ йРОкДУКтОМ"ДЛЯ ПОЛУЧтЕЗНИЯ 1 ГИПЕНтзафторфенилкарбоната и может быть отделенот пентафторфенилсйвых эфироз аминокис." "лот различными опособами, Пентафторфениловые эфиры амггноыислот получают с" вьгсоким выходом 80 - 94%.Исходный дипентафторфенилкарбонатзгйулфч.ают с количвственным выходом взаимодействием пвнтафторфенслятов третичных аминов с,фосгеном.П р и м е р 1. Дипентафторфенилкарбонат.ГК раствору 0,1 моль (18,4 г),пентафторфенола, 0,1 моль (14 мл) триэтиламина в 20150 лил эфира (охлажденному до- 20 С)добавляют опри первмвшггвании растворОГО 5 моль (4,9 г) фосгена в 50 мл эфира.Перемешивают 30 мин, повышая температуру до комнатной, Фильтруют, фильтрат 25-упаривают в вакууме, остаток первкристал лггзовывают из гвксана Выход двпентафторфенилкарбоната количественный. Белый кристаллический поропгох, не гигрооко - личен; т. пл. 49 - 50 С.Вычислено С 39,61% для С 1 зР 1 оОзНайдено С 3929%. , . Формула изобретения1=3200, 1810, 1520, 1225, 980 см-.П р и м е р 2. Пентафторфениловыйэфир 1 д 1-трет-бутилоксикарбонилаланина,К 10 имоль (1,89 г) 1 д 1-трет-бдутилоксикарбонилгланина и 10,5 ммоль (1,15 мл)Ч-метилморфолина в 20 мл этилацетата добавляют,при комнатной температур.10,5 ллоль (4,0 г) двпентафторфенилкарбо.ната. Перемешивают в течение 30 лин,от-;. - . -ния используют дипентафторфеиилкарбофильтровывают,пентафторфенолят Й-метилморфолина. Фильтрат пропускают черезслой силикагеля толщиной 2 - 3 сл и кристаллизуют из смеси эфир - петролейный 45эфир. Получают 3,77 г хроматотрафическиоднородното пентафторфениловопо эфираХ-трет-будтилоксикарбонилаланина. Выход 1429, 1973.85%; Кг 0,95 (хлороформ - ,метанол 9: 1); 2. Пономарева-Степная М, А. и др.т. пл, 85 - 86 С,50П р и м е р 3. Пентафторфениловый эфир