Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность

2 х 1)У С 07 С 241/04 1 К 31/1 ОМИТЕТОтнРЫТИЯМ ГОСУДАРСТВЕННЫПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН К АЗТОРСК ВИДЕТЕЛЬС ИЛГЛИКОЛЕВЫХ КИСОТИВОСУДОРОЖН У 10(57) Гндразиды диарилот общей формулы 1 4юп. Ф 21ударственный фарматут и Пермский университет колевых кис- . йНМН й, (й.С.АндрейчиВО,Козьминых,ОИН Н 0 кти яющим противосудорожн что позвопяет исполь вать их ть цине.естны фенил этилгликол в медиЧз диметил- формулы гидр азидывых кислотй или дн Н - ИНС К-СН- СНф 2 5 ф(56) Авторское сР 523085, ип. СТ,Сотсыв, Л.в.181, 1917.Машковский И.Дсредства. ч.1, с Изобретение относится к органической химии, а именно к гидразидам диарилгликопевых кислот, общей фор 1 де К = о-СНБО-, п-СН 50-, ипроянпяющие противосудорожнуюностьпроявляющие противосудорожную активность Однако известные мета-. и пар иодфенилгидразиды диметил- и диэтил гликолевых кислот являются довольно токсичные соединения. Так, острая токсичность гидразида ди-(о-метокси фенил) гликопевой кислоты ЛД = 730 (712-747) мг/кг, а гидразидов ди-(п-метоксифенил) - и ди-(п-зтилфенил)гликопевой.кислоты - более 3000 ы /кг (введение соединений в д зах более 3000 мг/кг внутрибрюшинно белым мышам нецелесообразно из-з механических повреждений брюшины), то время как средние летальные дозы известных соединений-аналогов находятся в пределах 500 мг/кг1089925 с-соннннОН О-, и-СНЕ3 восудорожную ф: о-СН,О,которые проявляют протиактивность.Гидразиды диарилгликолевых кислотполучают следующим образам. Из диэтилоксалата и гидразингндрата в спир 4товой среде при охлаждении получаютгидразид этилового эфира щавелевойкислоты, который при конденсации спропилфенилкетоном дает этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а) . Реакцией бромистого арилмагния и соединения (а) получены диарилгликолоилгидразоны пропилфенилкетона (в),гидролизом которых в водном растворесерной кислоты с непрерывной отгон-кой пропилфенилкетоиа с водяным па 5ром получены данные соединения, гидразиды диарилгдиколевых кислот (с).Соединения общей формулы 1 представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые вспирте, ацетоне, ДМФА, труднорастворимые в хлороформе, толуоле, не растворимые в воде, гексане. Кроме того, условная фармакологическая широта (ЛД /ЕДо) для иодфенилгидразидов диалкилгликолевыхкислот не превышает 5 уол. ед.Ближайшим аналогом по структурек данным соединениям является гидразид бензоловой кислоты формулыос-соннннонполученный при взаимодействии метилового эфира бензиловой кислоты сгидразингидратом в этаноле.Биологическая активность иликакое-либо иное назначение данногосоединения не известны. Известентакже гексамидин (эталон сравненияпо действию), применяющийся в качестве противосудорожного препарата,Цель изобретения - расширениеарсенала средств воздействия наживой организм,Указанная цель достйгается синтезом гидразидов диарилгликолевых клот формулы 1 П р и м е р 1, Этоксалилгидразонпропилфенилкетона (а).К раствору 122 мл (0,9 г-м) ди-этилового эфира щавелевой кислоты в70 мл этанола при -15 С и непрерывном перемешивании прикалывают раствор 70 мл (0,6 г-м) гидразингидрата в 70 мл спирта После отфильтро 10 вывания дигидразида щавелевой кислоты к маточнику добавляют ,80 мл(0,52 г-м) пропилфенилкетона. Отгоняют этанол и воду до температурыкипения. 90 , а затем остатки в вакуо15 уме водоструйного насоса до 110 С.Остаток кристаллизуется при охлаждении. Получено 111 г (80%) кристаллического продукта с т.пл. 94-96 С(из бензола).20 Найдено, %: В 10,.59; С 64,12;Н 6,88.С 14 Н 8 .ОВычислено, %1 Я 10,68; С 64,16;Н 6,92.15 П р и м е р 2. Ди-(о-метоксифеи нил) гликолоилгидразон пропилфенил-,кетона (4).К раствору реактива Гриньяра,полученному из 12 г (0,5 г-моль)30 магния и 93,5 г (0,5 г-моль) о-броманизола в эфире, при охлаждениии перемешивании прибавляют 26,2 г(О, 1 г-м) соединения (а) . Реакционную массу нагревают на водяной бане1 ч.и разлагают насыщенным растворомхлорида аммония Осадок на границеводного и эфирного слоев отделяют,Кристаллизуют из этилацетача Получают 25,6 г.(54%) кристаллическогопродукта с т.пл. - 141-143 С.Найдено, %: М 6,573 С 72,12;Н 6,40.С Н,Р,О.Вычислено, %ф И 6,48 р С 72,20 рН 6,53.По аналогичной методике получаютди(п-метоксифеннл) гликолоилгидразонипропилфенилкетона (в)., выход 57% .оЭ1т.пл. 174-176 С (нз этилацетата).Найдено, %ф И 6,58; С 72,33;Н 6,42.С 6 Н 2 б 0204,.Вычислено, %: Н 6,48 С 72,20;Н 6,53.5По аналогичной методике получают ди-(и-этилфенил)гликолоилгидразон)пропилфенилкетона (в), выход 42%,.т,пл, 222-223 фС (с разложением) (изэтилацетата).)В ИК-спектре гидразидов диарил гликолевых кислот (с ) присутствуют несколько полос выше 3100 см , обусловпенные валентными колебаниями ОН-групп, полоса при 1650-1670 см обусловленнаяколебаниями амидных карбунилов. 10П р и м е р 3. Гидразид ди(о-ме-".токсифенил)гликопевой кислоты (Сц).4,0 г (0,01 г-м) соединения (в)прибавляют к 600 мп 10 -ного раствора, серной кислоты и нагревают с непрерывным перемешиванием и отгонкойводы. Для почти полного растворениятребуется 6-8 ч. Количество водыне допжно быть меньше 400 мп, для .чего ее время от времени прибавляют.Раствор охлаждают, фильтруют от непрореагировавшего М) и при охлаждении нейтрализуют 1,0%-ным растворомгидроксида натрия. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают изводного этанопа. Получают 1,8 г. (60 )кристаллического продукта. с т.пл.153-155 ОС.Найдено,: Н 9,19; С 68,53;Н 6,02.Вычислено, % Ж 9,27; С 63,57;:.Н 6,00.По аналогичной методике получаютгидразид ди(п"метоксифенил)гликопеИвой кислотьг (с), выход 62т.пл.169-171 (из этанопэ) .Найдено,; Ю 9,41; С 63,45;Н 6,12.С,6 Нщ 20,Вьгислено, %й М 9,27; С 63,57;Н 6,00.По аналогичной методике получают гидразид ди(п-этилфенил).гликопевой кислоты (с), выход 62 Т.пп.157-158 О (из этилацетата).Найдено, %: И 9,12; С 72,36 рН 7,35,С 1 В Нгг 11 гОгВычислено, %ф И 9,39; С 72,46Н 7,43.89925 6Данные соединения испытаны на.противосудорожную активность на белыхмьппах при внутрибрюшинном введении5по тесту максимального электрошока,Изучена острая токсичность соединений на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Экспериментальныеданные были обработаны статистическипо методу Литчфильда и Уилкоксонапри р = 0,05.Попученные данные сравнивают стаковыми дпя гексамидина. Как видноиз таблицы, все три представленные 15 соединения уступают гексамидину посиле противосудорожного действия, нопревосходят его по .времени наступления этого действия. Так соединениес в. дозе ЭДо проявляют пик действия20 или наибольшую активность через 60 мин,соединение сф через 15 мин, соединение с и через 120 мин, а пик действия гексамидина поступают через240 мин. Скорость наступления дей ствия зависит от скорости всасыва: ния препаратов, следоватепьно данные.,соединения всасываются значительнобыстрее гексамидина. Ценность лекар.ственного препарата определяется не30 только .активностью, но и его безвредностью. Представленные препараты мож;но считать практически. нетоксичнымисоединениями, согласно классификациитоксичности химических веществ длялабораторных животных В,Саноцкого, 351970. Соединение с и сне вызыва( пют гибели мышей в дозах до 3000 мг/кг,а соединение с в два раза менее/1токсично, чем гексамндин. Введение 4 С препарата более 3000 мг/кг внутрибрюшинного не целесообразно из-замеханических повреждений брюшины.Таким образом, данные соединенияявляются биологически активными и45 могут найти применение в медицине,поскольку превосходят известный наиболее широко применяемый противосудорожный препарат гексамидин по скорости наступления действия и.явля- ,50;.ется менее токсичными.1089925 Противосудорояная активность и токсичность соединениЯ Ъ Тест максимальногоэлеЫтроиока, ЭЛэр,мг/кг Пик дей"ствиямнн Остраятоксичность Ллземг/кг Формула аци онал ьиоеазвание(М е Сгн 5 240 9079-108 Гексаиидии 340288-401 Корректор М. Самборская Техред Л.Олийнык Редактор М.Ленина Заказ 2563 Тираж 2 Б 7 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раущская наб д, 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,30