2, 9-дифенил-6, 12-бис-(метоксикарбонил)-1, 8-диоксадиспиро(4, 1, 4, 1)додека-2, 9-диен-4, 11-дион, проявляющий противовоспалительную активность

(51)5 С ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТН АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Пермский государственный фармацевтический институт(54) 2,9-ДИФЕНИЛ,12-БИС-(МЕТОКСИКАРБОНИЛ)-1,8-ДИОКСАДИСПИРО/4,1,4,1/ДОДЕКА,9-ДИЕН,11-ДИОН, ПРОЯВЛЯЮщий пРОтиВОВОспАлительную АктиВнОсть(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частностик 2,9-дифенил,12-бис-(метоксикарбонил,8-диоксадиспиро 4,1,4,11 додека,9-диен"4,11-диону (СД), который проявляетпротивовоспалительное действие и может быть использован в медицине, Для выявления физиологичес- кой активности среди соединений указанного класса аып получен новый СД. Его синтез ведут облучением светом лампы накаливания (200 Вт) 2-метоксикараонилметилен-фенил,3-дигидро" фуран-она (порошок). Расстояние до слоя вещества 1.0 см, время облучения до обесцвечивания слоя 60 ч. Затем продукт перекристаллизовывают нз зтанола. Выход 873, Т.пл.217-218 С. Соединение проявляет противовоспалительную активность при меньшей в 1,4 раза эквитоксической дозе и меньшей в 2,2 раза токсичности, чем амицопирин.1 табл.Изобретение относится к новомухимическому соединению, а именно к2,9-дифенил,12-бис -(метоксикарбо"цил)-1,8-диоксадиспиро Г 4,1,4,1 додека,9-диен,11-диону, проявляющемупротивоноспалительцую активность,укаэанное свойство дает возможность использовать его в медицине.Целью изобретения является обнаружение нового свойства в ряду произ"водных диспироГ 4,1,4,1 -додекана -противовоспалительной активности.П р и м е р. Синтез 2,9-Дифенил 6,12-бис-(метоксикарбонил)-1,8-диоксадиспиро4,1,41 додека,9-диец 4,11-диона (Т),Помещают 1, 15 г (О, 005 г/моль)измельченного в порошок 2-метоксикарбонилметилен-фенил,3-дигидрофуран-она тонким слоем на стеклянную20пластину размером 20 х 20 см и облучаютсветом лампы накаливания мощностью200 Вт (расстояние до слоя вещества10 см) в течение 60 ч до обесцвечи 25вания слоя, затем продукт перекристаллизовывают из 96%-ного этанола иполучают 1,0 г (87%) кристаллического соединения 1, Т.пл.217-.218 С,Найдено,%. "С 67,65; Н 4,47,С Е 10Вычислено,%; С 67,82; Н 4,38.Соединение 1 представляет собойбесцветное кристаллическое вещество,растворимое в спирте, хлороформе,ацетоне, бензоле, диметилсульфоксиде и не растворимое в воде и гексане,.В ИК-спектре соединения 1, снятомв пасте вазелинового масла, присутствуют полоса 1744 см , обусловленная валентными колебаниями двух карбонильных групп двух метаксикарбонильных фрагментов, полоса 1716 смобусловленная валентными колебаниямидвух карбонилов в положениях 4 и 11бис-спирооксофурана, а также полоса45610 см , соответствующая колебани"ям двух бензольных ядер и сопряженных с ними двойных связей циклов 3". Фуранона.1 50В спектре ПИР полученного соеДи"нения, снятом в растворе дейтерохлороформа, присутствуют синглет шестипротонов двух эквивалентных метиль"ных групп двух метоксикарбонильныхФрагментов при 3,63 м,д., синглетдвух протонов двух эквивалентныхгрупп СН в положениях. 6 и 12 бис-спи рооксофурана при 4,03 м,д, синглет двух протонов двух эквивалентныхгрупп СН в положениях 3 и 10 бисспиросоединеция при 5,86 м.д., а также мультиплет десяти протонов двух,бецзольных колец с центром около7,45 м.д.Исследование противовоспалительной активности и острой токсичностисоединения 1 проводилось на кафедреФармакологии Пермского государственного фармацевтического института.Острую токсичность ЛД (мг/кг)соединения 1 определяли при внутрибрю 1 цинном введении белым мышам в виде взвеси в 2% крахмальной слизи.Рассчитывали также величину относительной токсичности (ОТ, уел.ед,),показыва 1 ощу 1 о во сколько раз эталонсравнения амидопирин токсичнее соединения 1(ОТ-ЛД 1 заявляемого соединения ЛДамидопирина),Противовоспалительную активность(ПВА) соединения 1 изучали на моделиострого воспалительного отека, вызванного субплантарцым введением0,1 мл 1%-ного водного раствора карагенина в заднюю лапу бель:х крыс массой 180-200 г. О противовоспалительном действии судили по степени торможения эксудации (в % к контролю) привнутрибрюшинном введений соединенияв виде взвеси в 2% крахмальной слизи в дозах 50 и 150 мг/кг.Сравнивали Острую токсичнс .,ть ЛБопротивовоспалительную активность ивеличину отношения рабочей дозы исследуемого соединения к его ЛД для50заявляемого соединения 1 и широкоприменяемрго в медицине препаратаамидопирина, взятого в качестве эталона сравнения, что связано с отсутствием аналога по структуре, обладающего таким видом биологического действия. Гезультать: испытаний представлены в таблице.Острая токсичность ЛДО соедицеН 11 я 1 составляет 540(394,9-745,2) мг/кг следовательно, оно в 2,2 раза менее токсично, чем амидопирин, Как видно, из таблиць, соединение 1 проявляет выраженное противовоспалительное действие в дозе 150 мг/кг, что составляет 0,28 ЛД, , тормозя эксудацию на 54,7% по сравнению с контролем, в то время как амидопирин активен в дозе 00 мг/кг, что составляет 0,40 ЛД,. Значит предлагаемое соединение прояв1319522 СООСН ООСБ 3 роявляющий протиктивносгь. спалительн П ОТ Ц %омг/кг оз Исследуемое соединение оза, г/кг.ед,Торможениеэксудации,Х к контралю едний прист объема лапы крысыЕ к исходному б 50 0,09 2,2(208,3297,5) опири Составитель В.ТихТехред Л.Олийнык в Корректор С.Черни Редактор А.Бе Тираж 25 аказ 256 Подписноеа СССРтийнаб , д.4/ ВНИИПИ 1 осударстнпо делам изобре 13035, Москва, Ж ного комите ний и открь 5, Раушская оизвадственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 ляет протиноноспалителъную актинность в 1,4 раза (0,40;0,28) меньшей эквитоксической дозе, чем амидопирин.Таким, образом, 2,9-дифенил,12- бис-(метоксикарбонил)-1,8-диоксадиспиро 4, 1,4, 1 додека,9-диен, 11 - дион формулы 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность в меньшей эквитоксической дозе, чем амидопирин, а также является менее токсичным,Соединение 1 может найти примене.ние в медицине в качестве противовоспалительного лекарственного средства. Формула изобретения2,9-Дифенил-б,12-бис-(метоксикарбонил)-1,8-диоксадиспироГ 4,1,4,1 до" дек 3-2,9-диен,11-дионформулы